最近.弁置換術後の抗凝固療法について.特に食事や薬の抗凝固作用への影響について多くの患者さんから質問があります。 抗凝固療法については.インターネット上にたくさんの情報があり.中にはとても詳しいものもあるので.これ以上何も書くべきではありませんが.書かないからといって患者さんが理解しているとは限りませんし.聞かれないとも限りませんので.もう少し書いておこうと思いました。 このコーナーでは.患者さんの不安の度合いに応じて.いくつかの質問に逆順に答えていきたいと思います。 1.1つ目は.抗凝固療法に影響を与える要因が多すぎて.どうしたらいいのか？ 私からのアドバイスは.「変わらないこと」「すべての変化に対応すること」です。 不変というのは.ワルファリンの投与量を常にINRの値に応じて調節することです。 弁置換術後のINRは1.8～2.5を保ち.1.8以下は増量.2.5以上は減量することが.ワルファリンの一般的なルールであることは周知のとおりです。 したがって.いわゆる「抗凝固に影響を与える可能性のある食品・医薬品」を服用した場合にどうするかというと.INRを見直し.その結果に基づいてワルファリンの量を決定することになります。 2.抗凝固療法に影響を与える食品は何ですか？ ビタミンKを多く含む食品は.キャベツ.キャベツ.ケイパー（ひき肉）.ケール.ニンジン.卵黄.豚レバー.緑茶など.ワルファリンの抗凝固作用を抑えることができます。 緑葉野菜のビタミンK含有量は.次のような高いです：ほうれん草.ネギ.菜の花まで236〜436μg/100g.キャベツ中89μg/100g.セロリの茎.大根.カリフラワー.トマトは少なくともわずか5μg/100gながら少ない30〜40μg/100g（キュウリは皮膚の含有量が高く.剥いて食べる必要があります）.納豆は納豆が含まれています。 また.腸内でビタミンKを大量に産生する納豆菌は.ワルファリンの抗凝固作用を低下させる 。 また.ワルファリンの抗凝固作用を別の方法で低下させる食品も存在します。 アボカドは.ワルファリンの代謝を促進する肝臓関連薬物代謝酵素の活性を誘導し.ワルファリンの腸管での吸収を阻害して.ワルファリンの抗凝固作用を低下させます。 豆乳や海藻類は.ワルファリンの代謝を変化させ.吸収に影響を与えることで抗凝固作用を弱めています。 食品の中には.ワルファリンの抗凝固作用を増強するものがあります。 例えば.ニンニクやショウガとワルファリンの組み合わせは.ワルファリンの抗凝固作用を高めることができます。 また.グレープフルーツにはクマリンが含まれており.薬物代謝に関わる肝酵素の活性を阻害し.ワルファリンの代謝を抑えて抗凝固作用を増強させる。 マンゴーにはビタミンA.C.B1.B6が含まれており.ワーファリンと併用することで抗凝固作用が高まることも期待されています。 魚油は.血小板凝集を抑制し.凝固関連トロンボキサンおよびビタミンK依存性凝固因子のレベルを低下させることにより.ワルファリンの抗凝固作用を増強させます。 しかし.抗凝固作用に影響を与える食品は非常に多くありますが.ビタミンKを多く含む食品を時々大量に摂取してもワーファリンの抗凝固作用に大きな影響はなく.関連食品を1週間以上大量に継続摂取（例えば.ほうれん草を1日半ポンドで毎日1週間以上）して初めてワーファリンの抗凝固作用が大きく減少することが研究によって明らかにされています。 したがって.1.関連食品は食べてもよいが.毎日大量には食べない.2.関連食品を毎日食べざるを得ない場合は.INRをまめにチェックし.ワルファリンの量を適時調節する必要がある.という結論に達します。 3.抗凝固作用に影響を与える薬剤は何ですか？ 抗凝固に影響を与える薬剤はたくさんあるので.一般論として名前を挙げてみましょう。 まず.抗凝固作用を増強する薬剤として.アスピリン.アセトアミノフェン（パラセタモール）.アミオダロン.パウタゾン.メトトレキサート.クロベタゾール（アントミン）.テトラサイクリン.スルフォンアミド.プロベネシド.クロラムフェニコール.アロプリノール.モノアミノオキシダーゼ阻害剤.メトロニダゾール（メトトレキサート）.フルコナゾール.ミコナゾール.イトラコナゾール.オメプラゾール.インドメタシン.シメチジン. アジスロマイシン.エリスロマイシン等が挙げられるが.この中で.オルメスの「アジリティ」は.「メトトレキサート」.「メトトトレキサート」に続く.「メトトトレキサート」.「フコタゾール」「イミコナゾール」「イトプレキサート」のこと。 クラリスロマイシン（メトリブジン）.ドキシサイクリン.セファロスポリン.ナリジクス酸.シプロフロキサシン.ノルフロキサシン.オフロキサシン.イソニアジド.ロデート.ゲムフィベジル.クロベチン.プロパフェノン.流動パラフィン.キニジン.レボチロキシン.フェニレフリン.サリチル酸.クロルプロマジン.ジフェンヒドラミン.ストレプトキナーゼ.ウロキナーゼ.へパリン.など。 次に抗凝固作用を減弱させる薬剤として.アシドフィルス.カテプシン.アシュワガンダ.ネオマイシンIII.アンチピリン.カルバマゼピン.バルビタール.ペントバルビタール.フェノバルビタール.イソペントバルビタール.イソブタルビタール.リファンピシン.グルメント（睡眠エネルギー導出）.メプロバメート（アンヒドラスチン.睡眠パス）.堕胎剤.アルミニウムチオグリコレート.アザチオプリン.サイクロスポリン.トラゾドン.ビタミンK.経口避妊薬.オストロンなどである。 . 抗凝固作用を高める生薬としては.丹参.傳承.紅花.桃仁.益母草.ウコン.クルクマロンガ.リーチ.シナモン.ボスウェリア.延胡索.玉金.タイガーバーム.景三玲.鶏血蔓.赤芍.王布麗星などです。 抗凝固作用を低下させる漢方薬としては.高麗人参.アメリカ人参.地黄.ブプレウルム.血優炭.蓮根.小薊.黄柏.棕櫚.サイファー.苧環.白狐.蘇芳.山椒草があります。 これだけ紹介されても.一番気になるのは.「風邪薬を飲んでも大丈夫なのか？ 風邪薬には.ベナドリルやタイレノールなどパラセタモールとも呼ばれるアセトアミノフェンが含まれていることが多く.長期間大量に服用すると抗凝固に影響を与えることがあります。また.風邪自体もワルファリンの体内代謝を変化させて抗凝固に影響を与えることがあるので.風邪気味の時には風邪薬を少量ずつ服用しながら.薬の抗凝固に対する影響に注意しながらINRテストを適切に増量してください そのため.風邪薬の抗凝固作用に注意しながら.INR検査の回数を増やし.必要に応じてワルファリンの量を調節しながら.少量ずつ服用することが可能です。 また.「頓服」薬にはシンクレアやゼロックサンなどビタミンKを豊富に含むものがあり.抗凝固作用を弱めることがあるので.この点も注意が必要です。 4.INR検査で著しく高い数値が出た場合はどうすればよいのでしょうか？ 現在.弁置換術後の国内の患者さんに推奨されている抗凝固療法の基準は.INRを1.8から2.5の間に維持することです。 INRが2.5以上の場合.具体的な数値に応じた調整が可能です。 ワルファリンの中止やビタミンK1の投与.新鮮血漿や濃縮プロトロンビン製剤の輸血などで調整することができます。 INR値は通常.ワルファリンの服用を中止してから4～5日後に大幅に低下します。 一方.ビタミンK1を投与すると.24時間以内にINRの値が大きく低下することがあります。 一般に.出血のリスクはINR値が4以上の場合にのみ増加し.INR値が5以上の場合には有意に増加します。 INR値が過度に延長しても.出血の絶対的リスクは低いため.多くの医師は.INR値が5～10と高い患者については.出血のリスクが高い資質を持つ患者やすでに出血症状がある患者を除いて.ワルファリンの投与を中止して管理することが多いようです。 したがって.INR値が2.5以上3未満の患者さんについては.緊張感を持たないことが重要であり.一度薬剤を中止し.1日おきにINR値を再確認しながら.適切に薬剤量を調整すれば十分である。 しかし.INR値が高い患者さんにも真剣に対応する必要があり.以下は米国胸部疾患学会（ACCP）が発表した抗凝固療法ガイドラインからINR上昇時の管理原則を転載したものです。 (1) INRが治療域外であるが5未満であり.かつ患者が臨床的に重要な部位から出血しておらず.INR値の急速な回復を必要とする手術を受けていない場合.ワルファリンの減量又は中止が可能であること。 INRが望ましい範囲に近づいたら.再度低用量で投与する必要があります。 (2) INR値が5～9で出血がなく.出血の危険因子がない場合は.ワルファリンの投与を1～2日間中止し.INR値が治療域に入った時点で再び低用量で投与することができる。 出血のリスクが高い患者には.ビタミンK1（1～2.5mg）を経口投与し.ワルファリンの投与を中止する。 (3) 緊急手術や抜歯でINRの急速な回復が必要で.24時間以内にINRが下がると予想される場合は.経口ビタミンK1 2～5mgを投与し.24時間後もINRが高い場合は.さらにビタミンK1 1～2mgを与える。 (4) INR9以上だが臨床的重大出血を伴わない場合は.経口ビタミンK13～5を与えるべきである。 (5) 重篤な出血またはワルファリン過量投与（INR>20）のため.抗凝固療法の急速な回復が必要な場合は.ビタミンK1として10mgをゆっくり静脈内投与し.緊急性に応じて新鮮血漿またはプロトロンビン複合体を補液すること。 なお.必要に応じて12時間ごとにビタミンK1を追加投与することができる。 6）生命に危険を及ぼす出血又は重度のワルファリン過量投与時には.プロトロンビン複合体濃縮製剤による補充療法が必要であり.補充療法としてビタミンK1 10mgをゆっくりと静脈内投与し.INRに応じてこれを繰り返すことができる。 高用量のビタミンK1投与後にワルファリンを再投与する場合は.ビタミンK1の効果が消失し.患者がワルファリン感受性を取り戻すまで.ヘパリンを投与する必要があります。 5.抗凝固療法中に出血した場合は？ 出血の程度により.患者さんは小出血と大出血に分類されます。 口腔内（歯肉）出血.鼻出血.皮下打撲又は血腫.結膜下出血.顕微鏡的又は視覚的血尿.呼吸器出血.月経増加又は黒色便等の軽度の出血に対しては.短期間の減量又は1～2回の投与停止でほとんどの出血は抑制され徐々に吸収され.出血抑制後に治療量のINR値を回復させることができる。 この出血は治療の継続に影響を与えたり.深刻な事態につながることはありません。 また.両手足の下肢に紫色の斑点が出やすいという報告もあり.毛細血管の破裂が関係している可能性があります。 脳出血や重度の内臓出血などの大出血の場合.ワルファリンの抗凝固作用を停止させる薬を迅速に投与するため.病院での診察が必要となります。 INRが治療域外にあるときに発生した出血については.出血が止まるか.出血の原因が改善されれば.ワルファリンを再開することができます。 INRが治療範囲内に維持されている出血リスクのある患者に対しては.INRを1.5～2.0に低下させ.抗凝固作用が低下するが失われないようにする必要があります。 6.フラップ交換後に他の手術をしたい場合はどうすればよいですか？ まず.手続きの規模に応じて適切な対応を決定します。 抜歯や体表の表面的な手術であれば.ワルファリンの量を適切に減らしてINRを1.8程度に保ち.手術を行うことができます。 術後の注意としては.止血のために圧迫を適度に強めたり.必要に応じてトラネキサム酸やアミノ酢酸を塗って口をすすげば止血の効果が期待できます。 大きな手術や緊急手術では.可能であれば手術時にINRを1.0～1.5まで下げる必要があります。「真空状態」での抗凝固は認められていないため.低分子ヘパリンやヘパリンで治療を補完する必要があります。 通常.手術の4～5日前からワルファリンの投与を中止し.手術当日の早朝まで低用量のヘパリン（5000U皮下投与）または低分子ヘパリンを追加投与します。 次に.ワルファリン経口投与後.抗凝固作用が現れるまでに3～7日かかるため.少なくとも4～5日間は低用量ヘパリンまたは低分子ヘパリンを追加して手術後の夕方からワルファリン投与を再開し.INRをモニタリングして目標INR値に達した後にヘパリンまたは低分子ヘパリンを中止します。 7.最後に.ワルファリンの抗凝固作用のメカニズムについて説明する。 ワルファリンは.ビタミンKとビタミンKの2および3エポキシドとの変換サイクルを阻害することにより抗凝固作用を発揮するビクマリン誘導体である。 ビタミンKは凝固第II.VII.IX.X因子の補酵素であり.凝固第II.VII.IX.X因子などのビタミンK依存性タンパク質においてアミノ末端のグルタミン酸カルボキシル化のγ-カルボキシグルタミン酸への変換を誘導し.生物活性を得るためにはビタミンKのγ-カルボキシル化の関与が必要である。 ワルファリンは.ビタミンKの変換ループを阻害し.肝由来の部分脱炭酸蛋白の産生を誘導することにより.凝固活性を低下させる。 カルボキシル化はビタミンK依存性凝固因子のリン脂質表面への結合を促進し.血液凝固を促進する。 γ-カルボキシル化には還元型ビタミンK（ビタミンKH2）の関与が必要である。 ビクマリン類は.ビタミンKエポキシド還元酵素の活性を阻害することによりビタミンKH2の産生を抑制し.ビタミンK依存性凝固因子のγ-カルボキシル化を抑制する。 さらに.ビタミンK拮抗薬は.抗凝固性タンパク質CおよびSのカルボキシル化を阻害することができる。 ビクマリン類の抗凝固作用は.少量のビタミンK1（植物性メナキノン）により拮抗し.バイパス作用により軽減することができる。 大量のビタミンK1（通常5mg以上）は.肝臓に蓄積されたビタミンK1がバイパスを介してビタミンKエポキシド還元酵素によって還元されるため.1週間以上ワルファリンの作用に抵抗することができます。