アデホビルカプセルの使用方法 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
アデホビルカプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬品名] 薬品名
一般名：アデホビルカプセル
商品名：Mingzheng®（ミンジェン
英語名：Adefovir Dipivoxil Capsules
羽生ピンイン：Adefuweizhi Jiaonang
原材料名]・・・。
本製品の主成分はアデホビルです。
化学名：［2-（6-アミノ-9H-プリン-9-イル）エトキシ］メチル］ホスホン酸ビス（ピバロイルオキシメチル）エステル
化学構造式。

分子式：C20H32N5O8P
分子量：501.47
賦形剤。
プレゼラチン化でん粉.架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム.乳糖.タルク.ステアリン酸マグネシウム.ヒドロキシプロピルメチルセルロース中空カプセル
物件紹介
本製品の内容物は白色またはオフホワイトの粉末である。
効能・効果
本剤は.血清アミノトランスフェラーゼ（ALTまたはAST）の持続的な上昇を伴う活動性のB型肝炎ウイルス複製が確認された成人B型慢性肝炎患者.または肝機能が代償された活動性の肝組織病変の治療に適応されます。
仕様
10mg
用法・用量］
本剤の投与は.B型慢性肝炎の治療に経験豊富な医師の指導のもとに行うこと。大人（18歳以上65歳未満）
腎機能が正常な患者には.1日1回10mgを食前または食後に経口投与することが推奨される。
この適応は.48 週間の臨床試験の結果に基づいています。最適な治療期間は決定されていません。推奨量を超えないようにしてください。治療効果と長期臨床予後（肝細胞癌や肝硬変の悪化等）との関係は確立されていない。
B型肝炎の生化学的マーカー.ウイルス学的マーカー.血清マーカーについて.少なくとも6ヶ月ごとに定期的に患者を観察する必要があります。
少なくとも6ヶ月に一度は
次のような場合には.本剤の投与中止を検討することがあります。
ラミブジン治療の経験上.HBeAg陽性の患者は.本剤でHBeAgセロコンバージョンが起こり.検査で有効性を確認しながら6カ月間治療を継続した後.治療の中止を検討することができます。
HBeAg陰性患者に対しては.少なくともHBsAgセロコンバージョンまたは有効性の喪失が達成されるまで.長期間の治療が推奨されます。中止のメリットとデメリットを天秤にかける必要があります。経験豊富な医師による厳重な監視が必要である。

肝疾患の悪化や治療中に肝硬変の悪化が見られる患者には.投与中止は推奨されません。腎障害のある患者さん
アデフォビルは腎臓から排泄されるため.腎不全のある患者には投与間隔の調節が必要です。クレアチニンクリアランス
クレアチニンクリアランスが50mL/min以上の患者さんでは.投与間隔の調整は必要ありません。クレアチニンクリアランスが50mL/minの患者における投与間隔の詳細な調整レジメンを表1に示す。投与回数は表の推奨回数を超えないこと（「使用上の注意」-「腎機能」の項参照）。薬物動態試験には腎機能低下患者も含まれていますが.これらの投与間隔調整に関するガイドラインは.臨床現場での安全性と有効性が評価されたものではありません。したがって.これらの患者の臨床転帰を注意深く観察する必要があります。クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の患者を対象とした試験は実施されていない。そのため.投与方法は決まっていません。
表1：腎機能不全患者に対する推奨投与レジメン
クレアチニンクリアランス（mL/min） 30-4910-29 血液透析を受けている患者* 推奨用量
および投与間隔 10mg
48時間おきに1回投与 10mg
72時間ごとに透析後1回投与 10mg
7日ごと ※推奨される投与方法は.高流量透析を週3回実施した試験結果に基づくものです。
肝障害のある患者
肝障害のある患者には投与法の調整は必要ない（【薬物動態】-肝障害のある患者の項参照）。
副次的な反応]。
国内臨床試験
ADF30001試験は.HBeAg陽性のB型代償性慢性肝炎の中国人患者480人を対象に.アデホビル10mgの有効性と安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照52週間試験です。 52週間の試験期間中に試験集団において1例以上の有害事象が報告され.治験責任医師が薬剤関連と評価したものは.疲労.消化器反応（腹部不快感.上腹部痛.下痢.吐き気.胃部不快感）.鼻咽頭炎.めまい.発疹.脱毛.肝痛.自然流産.不眠症.臨床検査異常（ALT.CPK.ALP上昇.好中球数上昇.血中濃度上昇）です。白血球減少症）であり.単一の有害事象の発生率は2％以下であった。最も多かったのは「疲労感」でした。重篤な有害事象は自然流産1件のみであった。
試験プロトコールに従ってアデフォビルの投与を中止した患者において.肝炎悪化の有害事象が報告されており.これはその後の国際共同臨床試験で認められた結果と一致しています。
国際共同治験
成人代償性肝疾患患者
437試験および438試験では.それぞれアデホビル10mg（n=294）またはプラセボが投与されました。
(n=228)に48週間投与しました。 438名の追跡調査では.アデホビルの投与が継続されました。
48 週間後の副作用の種類と程度は最初の 48 週間と同様であり.最初の 48 週間に比べて発生率がわずかに増加した。
副作用の発現率は.アデホビル10mg投与群とプラセボ投与群で同程度であった。治療群の患者さんで発生率が3％以上の治療関連臨床有害事象をすべて表2に示し.プラセボ群と比較しました。

表2
437試験および438試験でアデホビルを投与された全患者のうち
治療関連有害事象（グレード1～4）の発生率3％以上（0～48週）アデホビル10mgプラセボ（n=294）（n=228）悪心 13% 14% 頭痛 9% 10% 腹痛 9% 11% 吐き気 5% 8% 胃部膨満 4% 4% 下痢 3% 4% 消化器系異常 3% 2
これらの試験でアデホビル10mg投与群に認められた臨床検査値異常の発生率は.プラセボ投与群と同程度であった。しかし.肝トランスアミナーゼの上昇は.プラセボ投与群でより高い確率で発生しました。
全グレード3および1％以上の発生率。
グレード4の臨床検査値異常を表3にまとめた。
表3
437試験及び438試験でアデホビル10mgを投与された全患者におけるグレード3及び4の全ての臨床検査値の1％以上の発生率
グレード3及びグレード4の臨床検査値異常率（0～48週）アデホビル 10mg
プラセボ (n=294) (n=228) ALT (>5 times upper limit of normal) 20% 41% 血尿 (≥3+) 11% 10% AST (>5 times upper limit of normal) 8% 23% クレアチンキナーゼ (>4 times upper limit of normal) 7% 7% アミラーゼ (>2 times upper limit of normal) 4% 4% 糖尿 (3%≥3+) 1% 3%.
437試験および438試験では.患者にアデホビル10mgとプラセボをそれぞれ48週間投与しました。腎機能が良好な患者では.48週時点でベースライン値から0.3 mg/dL以上の血清クレアチニンの増加が投与群.対照群でそれぞれ4％.2％に認められた。48週時点でベースラインから0.5 mg/dL以上増加した患者はいなかった。96週時点では.Kaplan-Meier estimator解析によりベースラインから0.5 mg/dL以上増加した患者はアデフォビルでそれぞれ10％と2％に認められた。は.ベースラインから0.3 mg/dL以上.0.5 mg/dL以上の血清クレアチニンの増加を示した（48週目以降プラセボ対照はなし）。 492例中.ベースラインからの血清クレアチニン値の増加（0.3mg/dL以上）が29例に認められ.そのうち20例は投与継続により血清クレアチニン値の減少（ベースラインからの増加0.2mg/dL以下）を示し.投与中止により横ばいが8例.減少1例であった。
血清クレアチニン値の増加は.2つの長期的なオープン臨床試験で観察されている。
HBeAg陰性患者125名（最長226週間投与）のうち.4名がベースラインから0.5mg/dL以上の血清クレアチニン上昇を確認し.1名が血清クレアチニン濃度上昇により試験から離脱しました。血清リン値が <2.0 mg/dL であることが確認された患者はいなかった。
HBeAg陽性の65例（最長234週間投与）のうち.6例でベースラインから0.5mg/dL以上の血清クレアチニン上昇が確認され.うち2例は血清クレアチニン濃度の上昇により試験から離脱した。2例で血清リン濃度 <2.0mg/dL が確認されたが.結果的に試験から離脱しなかった。
アデホビル10mg投与中止後.肝炎の増悪が臨床的および臨床検査的に認められた。投与中止後6ヶ月間患者を追跡調査した結果.投与中止後のALT上昇の発生率は.アデホビル10mg投与群がプラセボ群より高かった。投与中止後のALTの上昇は通常.自己限定的であり.臨床的または臨床検査で確認された肝疾患の悪化との関連性を示す証拠はなかった。
特別なリスクのある患者さん
オープンスタディにおいて.ラミブジン耐性の臨床的証拠を有する肝移植前（n=226）と肝移植後（n=241）のB型慢性肝炎患者に対し.アデフォビルを最長203週間投与し.期間中央値はそれぞれ51週間と99週間でした。これらの患者さんのほとんどは.治療期間中にある程度の腎不全を基礎疾患として持っていたり.腎不全の他の危険因子をもっていました。 Kaplan-Meier estimator解析では.投与48週目に血清クレアチニンがベースラインからそれぞれ26％及び16％以上0.3mg/dL増加し.投与48週目及び96週目に血清リンの減少がそれぞれ4％と6％に認められ.Kaplan-Meier estimator解析では.投与96週目に血清リンの減少が認められた。しかし.これらの患者には腎不全の複数の危険因子が共存しているため.血清クレアチニンおよび血清リンの変化に対するアデホビルの効果の程度を評価することは困難である。
シクロスポリンとタクロリムスの併用.基礎的な腎不全.高血圧.糖尿病.移植中などの腎機能異常の危険因子を有する肝移植前後の患者において.血清クレアチニンの変化が観察された。アデフォビルは.移植前後の肝移植患者の4％（19/467例）において.腎事象により投与が中止された。
アデホビルを投与された移植前後の肝移植患者における一般的な有害事象（発生率 >1% of）は以下の通りです。
全身：倦怠感
神経系：頭痛
消化器系：吐き気.腹痛.嘔吐.下痢代謝・栄養系：低リン酸血症
皮膚及び皮下組織：そう痒症.発疹
泌尿器系：クレアチニン上昇（極めて高頻度：発現率 >10%）.腎機能異常.腎不全市販後データ
臨床試験で報告された副作用のほか.アデホビルの販売後.以下のような副作用の可能性が報告されています。これらの有害事象は.自発的かつ不特定多数の人から報告されたものであるため.その頻度は評価されていません。
代謝・栄養異常：低リン酸血症
筋肉と結合組織の異常：骨軟化症（骨の痛みと時折骨折で示される）とミオパシー（共に近位尿細管病変に関連する）。
消化器系の異常：膵臓炎
腎臓および尿路の異常。
腎不全.近位尿細管病変.ファンコニー症候群
禁忌事項]。
本製品は.アデフォビル.アデフォビル.またはアデフォビルカプセル製剤の賦形剤に対する既知の過敏症を有する患者には禁忌とされています。
[注意事項】をご覧ください。］
注意事項
1.治療中止後の肝炎の悪化。 B型肝炎の治療（アデホビルによる治療を含む）を中断した患者において.肝炎の急性増悪が報告されています。したがって.アデフォビルの投与を中止した患者は.臨床症状や検査パラメータを含め.数ヶ月間.肝機能を注意深く観察する必要があります。 B型肝炎の治療は.必要に応じて再開してください。
2.腎毒性腎毒性はアデフォビル治療の用量制限毒性であり.特にHIV感染者において顕著である。
(1日60および120 mg).またB型慢性肝炎患者における高用量(1日30 mg)では.腎毒性は血清クレアチニンの遅延性進行性増加および血清リンの減少によって特徴づけられる。アデホビルの長期投与（1日10 mg）により.遅発性腎毒性が発現する可能性がある。しかし.腎障害の危険因子を自ら持っている患者.基礎的な腎不全を持つ患者.腎機能に影響を与える薬剤（シクロスポリン.タクロリムス.アミノグリコシド系薬剤.バンコマイシン.非ステロイド性抗炎症剤など）を使用している患者では特に腎障害を引き起こす可能性が高いとされています。
アデフォビルの投与を受けているすべての患者.特に既存の腎不全やその他の危険因子を持つ患者において.腎機能および血中リンをモニターする必要があります。腎不全を発症した患者では.基礎的または治療的に用量の調整が必要となる場合がある（［用法］を参照）。治療中に腎毒性を発現した患者のアデフォビルを中止する前に.アデフォビル治療のリスクとベネフィットを慎重に評価する必要があります。
3.HIV耐性。すべての患者は.アデフォビルの治療を開始する前に.HIV抗体をモニターする必要があります。 HIVに重複感染しているB型慢性肝炎患者（HIV感染が未診断または未治療の場合）において.アデホビルなどの抗HIV活性を有する抗B型肝炎治療を使用すると.HIVが耐性を獲得する可能性があります。アデフォビルは.患者におけるHIV RNAを阻害することは示されていない。しかし.HIVに重複感染しているB型慢性肝炎患者の治療におけるアデフォビルの使用に関する情報は限られています。
4.乳酸アシドーシス/脂肪沈着を伴う重度の肝腫大。ヌクレオシド類似化合物単独あるいは抗レトロウイルス療法との併用により.乳酸アシドーシスおよび肝脂肪症を伴う重篤な肝腫大が報告されており.死亡例もあります。
その多くは女性であった。肥満と慢性的なヌクレオシドへの曝露が危険因子である可能性があります。ヌクレオシド類似化合物は.既知の危険因子を持つ肝疾患患者では特に注意して使用する必要がある。しかし.既知の危険因子を持たない患者での症例が報告されている。患者が乳酸アシドーシスまたは重大な肝毒性（重大なトランスアミナーゼ上昇がなくても.肝腫大および脂肪症を含む場合がある）を発症した場合.アデフォビルの治療を差し控える必要があります。
注意事項
使用する量は.推奨量を超えないようにしてください。治療期間
最適な治療方針は確立されていません。腎機能
アデホビル10mgの長期投与は.腎機能が良好な患者への投与後の腎障害の全体的なリスクは低い。腎障害のそれ自体の危険因子.基礎的な腎不全を有する患者.または腎機能に影響を及ぼす薬剤（シクロスポリン.タクロリムス.アミノグリコシド.バンコマイシンおよび非ステロイド性抗炎症薬など）を使用中の患者では腎障害を引き起こす場合がある。すべての患者さんは.アデホビルの服用前にクレアチニンクリアランスを検査することが推奨されています。
アデフォビル投与中は.すべての患者さんで腎機能および血中リンをモニターすることが重要です。投薬開始後1年間は4週間ごとのモニタリングが推奨され.その後は3ヶ月ごとに行うことも可能です。腎不全発症の危険因子を持つ患者や腎不全の既往歴のある患者には.より頻度の高いモニタリングが推奨される。
アデホビルは腎臓から排泄されるため.クレアチニンクリアランスが50mL/min以下の患者には投与方法を調節すること（［用法・用量］の項参照）。血液透析以外の透析方法（例：外来式腹膜透析）で治療を受けている末期腎不全（ESRD）患者については.調査を行っていません。
臨床試験において.B型慢性肝炎に対する推奨用量10mgの3～12倍の用量のアデホビルで治療した患者において.血清クレアチニンの増加及び／又は血清リンの減少が認められています。
また.肝移植後の患者さんでは.血清クレアチニンの変化も認められています。これらの変化は一般に軽度または中等度であり.腎機能変化の複数の危険因子を持つ患者に見られます（［有害反応］を参照）。
アデホビルは.腎毒性のある薬剤や同じ腎輸送タンパク質（ヒト有機アニオン輸送タンパク質1［hOAT1］）を介して分泌される薬剤を併用している患者において臨床的に評価されていない。
アデフォビル10mgと腎尿細管で活発に分泌される薬剤との併用は.同じ排泄経路での競合により.アデフォビル又は併用薬剤の血清濃度が上昇することがあるので注意が必要である（［薬物相互作用］の項参照）。
肝機能
B型肝炎の治療（アデホビルによる治療を含む）を中断した患者において.肝炎の急性増悪が報告されています。したがって.アデホビルの投与を中止した患者さんでは.少なくとも数ヶ月間は定期的に肝機能を観察することが重要です。 B型肝炎の治療は.必要に応じて再開してください。
海外の臨床試験において.アデホビル投与中止後.約25％の患者に肝炎の増悪が認められた。
(ALT≧正常値上限の10倍）。これらの事象の多くは.治療中止後12週間以内に発生しています。肝炎の増悪を起こしたこれらの患者は.通常.HBeAgのセロコンバージョンがなく.ALTの上昇とウイルス複製の再出現を示した。 HBeAg陽性および陰性で肝機能が代償された患者を対象とした研究では.肝炎の増悪は通常.肝硬変の発症を伴わないことが確認されています。ただし.進行した肝疾患や肝硬変の患者さんでは.肝硬変のリスクが高くなる可能性があります。ほとんどの事象は自己限定的であるか.または治療再開後に寛解すると思われますが.孤立した死亡を含む重度の肝炎増悪の事例が報告されています。従って.投与中止後も患者の状態を十分に観察することが重要である。
乳酸アシドーシス（低酸素血症を伴わない）は.通常.肝脂肪症および重度の肝腫大を伴い.孤立した致死例を含むことが.ヌクレオシド類似体による治療を受けた患者において報告されています。トランスアミナーゼ値の急激な上昇.進行性の肝腫大.原因不明の代謝性乳酸アシドーシスが認められた場合は.ヌクレオシド類似化合物による治療を中止すること。肝腫大やその他の肝疾患の既知の危険因子を持つ患者（特に肥満の女性）におけるヌクレオシド類似化合物の使用には注意が必要である。このような患者さんには.厳重なフォローが必要です。
HIVとの同時感染
慢性B型肝炎の併発患者（HIV感染が診断されていない.または治療されていない）では.アデホビルなどの抗HIV活性を有する抗B型肝炎治療薬（10mgが推奨用量.それ以上の用量は抗HIV活性を有する可能性があります。
) が.HIVに耐性を持たせる可能性がある。 HIVに感染している患者は.アデホビル10mgによるHBV感染症の治療を開始する前に.有効な抗ウイルス療法によりHIV RNA量がコントロールされていること（< 400 copies/mL）。アデフォビル10mgは.患者におけるHIV RNAを抑制することは示されていませんが.HIVに重複感染しているB型慢性肝炎患者の治療におけるアデフォビルの使用については.限られた情報しか得られていません。
その他
18歳未満の小児および青年.65歳以上の高齢者における本剤の安全性および有効性は不明です。
アデフォビルの投与は.B型肝炎ウイルスの他者への感染のリスクを低減するものではないので.適切な保護措置が必要であることを患者に説明すること。
ピバル酸は.体内でアデホビルに代謝され.遊離カルノシンとともに腎臓から排泄される産物です。したがって.アデフォビルは.既知の先天性カルニチン欠乏症の患者において慎重に使用する必要があります。カルニチンとの結合の臨床的意義は不明である。アデフォビルとバルプロ酸などのカルノシン濃度を低下させる薬剤やピバル酸を放出する薬剤との併用効果は検討されていない。本剤 10mg 1日1回投与で.慢性腎不全の治療に使用する。
HBV感染症の臨床試験において.血清カルニチン濃度の変化は.治療群とプラセボ群で同様であった。したがって.アデホビル10mg1日1回投与中は.レボカルニチンの定期的な補給や血清カルニチン値のモニタリングは必要ありません。
アデフォビルは.トゥルバダ（エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩配合錠）およびアトリプラ（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩配合錠）を含むテノホビルジソプロキシルフマル酸塩またはそれを含む製品と組み合わせて使用しないで下さい。
運転や機械操作の能力への影響
アデフォビルの運転および機械操作の能力への影響は調査されていません。アデフォビルの薬理学的特性から.これらの活動に対する悪影響は推測されない。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
受胎能力

動物実験では.アデフォビルは雄雌の生殖能力に影響を与えないことが示されている（【薬理学と毒性】-前臨床安全性データの項参照）。
妊娠
妊娠分類C
妊婦へのアデホビルの使用に関する情報は十分ではありません。
アデホビルを静脈内投与した動物実験では.生殖毒性が認められている（【薬理・毒性】-【前臨床安全性データ】参照）。アデフォビルの経口投与による動物実験では.催奇形性または胚毒性作用は認められていません。
アデフォビルは.できれば妊婦には使用しない方がよく.どうしても使用する場合は.メリットとデメリットを天秤にかけて判断する必要があります。アデフォビルは.潜在的な利益が胎児へのリスクよりも確実に大きい場合にのみ.妊娠中の使用を考慮する必要があります。
HBVの母子感染に対するアデホビルの効果については.情報がありません。したがって.新生児のHBV感染予防のための乳幼児への予防接種の標準的な推奨レジメンに従うべきである。
発育中のヒト胚に対する潜在的なリスクは不明であるため.アデフォビルによる治療を受ける妊娠可能な年齢の女性には.有効な避妊が推奨されます。
母乳育児
アデフォビルがヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。したがって.アデフォビルを服用している母親は.乳児に母乳を与えないように助言する必要があります。
小児用】について］
18歳未満の患者に対する本剤の有効性及び安全性は不明である（参照）。
注意事項]をご覧ください。
-その他）。アデフォビルは.小児および青年には使用しないでください。
老人用
65歳以上の高齢者における本剤の有効性及び安全性は不明である（[ ]参照）。
(【使用上の注意】-その他参照)。
高齢者では.心機能や腎機能の低下.併発症や他剤との併用頻度が高いため.本剤の投与には注意が必要である。
他の薬剤との併用が多くなっています。
薬物相互作用】について］
アデフォビルは.生体内で速やかにアデフォビルに変換される。生体内で観察される濃度より有意に高い濃度で
(4000倍以上）.アデフォビルは以下の一般的なヒトCYP450酵素のいずれをも阻害しない。
CYP1A2.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP3A4があり.アデフォビルはこれらの酵素に対して活性な基質ではありません。しかし.アデフォビルがCYP450酵素を誘導することができるかどうかは不明である。 in vitro実験の結果及びアデホビルの腎排泄経路から.アデホビルがCYP450を介した他の薬剤との相互作用の阻害剤又は基質として作用することは考えにくい。
アデフォビルは.糸球体濾過と能動尿細管分泌により.腎臓から排泄される（「[ ]」を参照）。
薬物動態] 薬物動態
-Elimination）。イブプロフェン.ラミブジン.アセトアミノフェン.メペリジン／スルファメトキサゾール.テノホビルDFを除き.アデホビルの作用は評価されていない。
イブプロフェン.ラミブジン.アセトアミノフェン.メペリジン／スルファメトキサゾール及びテノホビルDFを除き.アデホビル10mgと腎臓を介して分泌される薬剤又は腎機能に影響を与えることが知られている薬剤との薬物相互作用は評価されていない。
アデホビル10mgと他の尿細管を通じて分泌される薬剤又は尿細管分泌を変化させる薬剤との併用により.アデホビル又は併用薬剤の血清中濃度が上昇することがある（【注意事項】-腎機能参照）。アデホビル10mgと腎尿細管を通じて活発に分泌される薬剤は同じ排泄経路で競合し.アデホビル又は併用薬剤の血清濃度の上昇を引き起こすことがあるので慎重に使用されたい。血清中濃度アデフォビルと腎排泄性薬剤や腎機能に影響を与えることが知られている他の薬剤を併用する場合は.有害事象について患者を注意深く観察する必要があります。
アデフォビルは.ラミブジン.メトトレキサート／スルファメトキサゾール.アセトアミノフェンおよびイブプロフェンの薬物動態を変化させない。アデホビル10mgとラミブジン100mgを併用した場合.両者の薬物動態に変化はなかった。
アデフォビル10mgとイブプロフェン（800mg.1日3回）を併用投与したところ.アデフォビルは
Cmax（33％）.AUC（23％）.尿中回収率が増加した。この増加は.腎クリアランスの減少よりも.むしろ経口バイオアベイラビリティの増加によるものと思われた。
[薬物の過剰摂取】です。］
兆候と症状
HIV陽性患者において.本剤の高用量（1日1回250mg及び500mg.慢性HBV感染症の治療における推奨用量の25～50倍）を14日間連日投与したところ.軽度から中等度の胃腸反応が認められた。
治療法
過量投与が発生した場合は.毒性発現の有無を確認し.必要であれば標準的な支持療法を行うこと。
アデフォビルは血液透析によって除去することができ.アデフォビルの重量補正血液透析クリアランスの中央値は104mL/分です。腹膜透析によってアデフォビルを除去するための研究は行われていません。
[臨床試験】を実施しました。］
HBeAg陽性のB型慢性肝炎
437試験は.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者を対象としたアデフォビルの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で.アデフォビル10mg.30mgおよびプラセボの3群で有効性と安全性が検討されました。患者の年齢中央値は33歳で.74％が男性.59％がアジア人.36％が白人.24％がインターフェロン治療の既往があった。ベースライン時
患者は.中央値でKnodell組織活性度指数（HAI）スコア10.Multiplex Chain Reactionで測定した血清HBV DNA量8.36 log10であった。
copies/mL.ALT値の中央値は正常上限の2.3倍であった。
HBeAg陰性（抗HBe陽性／HBV DNA陽性） B型慢性肝炎
438試験は.HBeAg陰性.抗HBe陽性患者を対象としたアデフォビルの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で.アデフォビル10mgの有効性と安全性が評価されました。患者の年齢の中央値は46歳で.83％が男性.66％が白人.30％がアジア人.41％がインターフェロン治療の既往があった。ベースライン時.患者さんのKnodell組織活性度指数は
(HAI）スコアの中央値は10点.Multiplex酵素連鎖反応法で測定した血清HBV DNA量の中央値は7.08 log10でした。
copies/mL.ALTの中央値は正常上限の2.3倍でした。
両試験の主要評価項目は48週時点の組織学的改善で.結果は表4および表5に示したとおりです。
表4
48週時点の組織学的奏効* 437試験 438試験 Adefovir
10mg プラセボ Adefovir
10mgプラセボ (n=168) (n=161) (n=121) (n=57) 改善** 53%25%64%35% 改善なし 37%67%29%63% データ欠損/評価不能 10%7%7%2%* Intent to treat集団（試験薬1回以上の投与で.生検データが評価可能な患者群）。
**組織学的改善とは.Knodell壊死-炎症スコアが2点以上減少し.Knodell線維化スコアが悪化していないことをいう。

表5
48週時点のIshak線維症スコアの変化量

コントロール生検情報が十分な症例数試験437 試験438 Adefovir
10mg プラセボ Adefovir
10mg プラセボ (n=150) (n=146) (n=112) (n=55) Ishak線維症スコア改善* 34% 19% 34% 14% 変化なし 55% 60% 62% 50% 悪化 11% 21% 4% 36%* Ishak線維症スコア1点以上変化あり。

48週時点で.アデホビル投与群はプラセボ投与群と比較して.血清HBV DNAの平均変化量（log10 copies/mL）.ALT正常化およびHBeAg血清転換という指標で改善が認められました（表6）。

表6
48週時点の血清HBV DNAの変化.ALT正常化.HBeAgセロコンバージョン Study 437 Study 438 Adefovir
10mg プラセボ Adefovir
10mgプラセボ (n=167) (n=171) (n=123) (n=61) 血清中HBV DNA量
ベースラインからの変化量の平均値±標準偏差
(log10 copies/mL) -3.57±1.64-0.98±1.32-3.65±1.14-1.32±1.25 ALT 正常化 48% 16% 72% 29% HBeAg セロコンバージョン 12% 6%-*-** HBeAg 陰性患者ではセロコンバージョンが起きない。

437試験および438試験では.HBeAg陽性の患者は72週までアデホビルの投与を継続した。
HBeAg陰性患者に対してアデフォビルを最長144週間投与した結果.患者の平均血清HBV DNAは継続的に低下しました。 HBV DNAが陰性でALTが正常化した患者の割合の増加が.両試験で認められた。 437試験では.アデホビルを最長72週間投与した患者において.HBeAg転換率及びHBeAg血清転換率も増加した（表7及び表8）。

表7
24週.48週.72週におけるHBV DNAの退縮.ALT正常化.HBeAgセロコンバージョン率-437試験
(10mg投与群の全例.n=309)* 24週 48週 72週 PCR法による血清HBV DNA 陰性
(<400 copies/mL)14%26%46%ALT正常化41%67%75%HBeAg血清変換13%23%44%HBeAg血清変換 8%14%23%*Kaplan-Meier 推算法

表8
96週と144週における血清HBV DNAとALTの変化.およびHBV DNA陰性とALT正常化した患者の割合-438試験
(10mg投与群の患者） 96週目の血清HBV DNA変化量中央値（n=79） 144週目（n=67）
(log10コピー/ml） -3.47
(n=70)-3.63
(n=67) PCR法によるHBV DNA陰性
(< 1000 コピー/ml) 71% （※1）。
(50/70) 79%
(53/67) ALTの変化量の中央値
(IU/L)-59
(n=71)-54
(n=67) ALT正常化の割合 73% (47/64)69% (43/62)

肝移植前後の患者さん
435試験は.ラミブジン耐性の臨床的証拠を有するB型慢性肝炎患者324名（うち128名が肝移植前.196名が肝移植後）を対象とした非対照試験である。多重酵素連鎖反応法で測定したベースラインの血清HBV DNAレベルの中央値は.肝移植前と後でそれぞれ7.4と8.2 log10であった。
ベースラインのALT値の中央値は.それぞれ正常上限の1.8倍と2.1倍であった。その結果を表9に示す。ラミブジン耐性患者におけるアデホビルによる血清HBV DNAの減少の大きさは.ベースライン時の患者のHBV DNAポリムターゼの変動にかかわらず.同程度であった。
これらの結果の臨床的意義や組織学的改善との関係は不明である。

表9
移植前後の患者の 48 週間の有効性有効性パラメーター肝移植前肝移植後 (n=128) (n=196) ベースラインからの血清 HBV DNA の変化量
平均値±標準偏差（log10
コピー/ml)
-3.8±1.4
-4.1±1.6Child-Pugh-Turcotte スコア
以下の指標において.安定または改善 92% * 96% 正常値への変換：** ALT 76% 49% アルブミン 81% 76% ビリルビン 50% 75% プロトロンビン時間 83% 20% * 24週プロファイル
** ベースラインで分母が異常値であった患者。

ラミブジンに対する臨床的抵抗性の証拠がある患者
ラミブジン抵抗性のB型慢性肝炎患者59例を対象とした二重盲検比較試験において.48週間のラミブジン単独療法.アデホビル単独療法.アデホビルとラミブジンの併用療法により.血清HBV DNA量（平均±標準偏差）はベースラインから0.31 ± 0.93, 4.00 ± 1.41 および 3.46 ± 0.93 減少し.HBV DNA量（標準偏差）も0.01 ± 1.41 となった。 1.10 log10コピー/ml。アデフォビル単剤投与.アデフォビルとラミブジンの併用投与でも同様の結果が得られました。これらのHBV DNAの変化の臨床的意義は明らかにされていない。
HBeAg陽性又は陰性のラミブジン抵抗性B型慢性肝炎患者40名にラミブジン100mgと本剤10mgを52週間投与したところ.血清HBV DNAの中央値が4.6 log10減少し.HBV DNAの減少が認められました。
copies/mlとした。また.治療1年後には肝機能も改善されました。
薬剤耐性。
臨床試験データ。
アデホビル耐性HBV単剤療法が臨床試験で浮上した。
HBeAg陽性またはC領域以前の変異体271名に48週間の投与を行ったプラセボ対照の第3相臨床試験において
アデフォビル10mg投与によるB型慢性肝炎患者のHBV分離株の遺伝子型と表現型を調べた。ベースライン時および48週目に遺伝子解析を実施した患者からは.アデホビル耐性に関連するHBV DNAポリムターゼ変異株は検出されなかった。
HBAeAg陰性患者における96週.144週.192週.240週でのadefovir耐性関連変異の累積確率は.それぞれ3％.11％.18％.29％であった。
HBAeAg陽性患者における135週.189週および235週投与後のアデフォビル耐性関連変異の発生率（中央値）は次のとおりです。
発生率はそれぞれ3％.17％.20％であった。
ラミブジン抵抗性患者の治療におけるアデフォビルとラミブジンの併用。
ラミブジン耐性の臨床的証拠を有する移植前後の肝臓患者を対象としたオープン試験では.48週時点でアデホビル耐性関連変異は観察されなかった。
最大3年間の曝露後.アデフォビルとラミブジンで治療された患者のうち.アデフォビルに耐性を示した者はいなかった。
アデホビルとラミブジンで治療された患者には使用されなかった。しかし.ラミブジンを中止した4名の患者がアデホビル単剤治療中にrtN236T変異を発症し.全員が血清HBVのリバウンドを起こした。
薬理学・毒性学
薬力学的プロファイル
作用機序
Adefovirは.アデノシン一リン酸の非環状リン酸化ヌクレオシドアナログです。細胞内キナーゼの作用によりリン酸化され.活性代謝物であるアデホビル二リン酸になる。アデホビル二リン酸は.天然の基質であるデオキシアデノシン三リン酸と競合すること.およびウイルスDNAに組み込まれた際にDNA鎖の伸長と終結を引き起こすことの2つの方法でHBV DNAポリムターゼ（逆転写酵素）を阻害します。アデホビル二リン酸は.HBVのDNAポリムターゼに対する阻害定数（Ki）は0.1μMですが.ヒトのDNAポリムターゼaおよびγに対しては効果が低く.Ki値はそれぞれ1.18μMと0.97μMでした。
抗ウイルス作用
アデフォビルは，ヒト肝細胞腫瘍細胞株へのHBVのトランスフェクションにより，0.2～2.5 μMの濃度でin vitroにおけるウイルスDNA複製の50％を阻害した（IC50）。アデフォビルとラミブジンの併用により，さらなる抗HBV活性がin vitroで確認された。
薬剤耐性
アデフォビルで治療されたが血清HBV DNAが検出された患者における長期（96～144週間）の耐性遺伝子型解析により.アデフォビル耐性と関連するrtN236TおよびrtA181Vの変異が同定された。 In vitroの研究では.rtN236T変異体はアデホビルに対するHBV感受性を4～14倍低下させ.この変異体を発症した患者さんでは
rtA181V変異体は，in vitroでアデホビルに対する感受性が2.5〜3倍低下し，この変異体を発症した3人の患者のうち2人で血清HBV DNAレベルがリバウンドしていた．
交差抵抗
HBV DNAポリムターゼ遺伝子にラミブジン耐性関連変異（rtL_180M.rtM204I.rtM204V.rtL180M+rtM204V.rtV173L）を有する組み換えHBV変異体はin vitroでアデフォビルに感受性がある。アデフォビルは.ラミブジン抵抗性の変異型HBV患者においても抗HBV効果を示し.血清HBV DNAの中央値は4.3 log10 copies/mlに減少した。 DNAマルチメラーゼ変異（rtT128NとrtR153QまたはrtW153Q，B型肝炎免疫グロブリン耐性と関連）を有するHBV変異体は，in vitroでアデフォビルに感受性を示した． adefovir耐性に関連するrtN236T変異体を発現するHBV株は.in vitroではラミブジンに対する感受性が2～3倍低下したが.in vivoではラミブジンに対する感受性が維持された。予備的なin vitroおよび患者データから.アデフォビル耐性関連疾患を発現するrtA181V変異型HBV株は.in vitroでラミブジンに対する感受性が3倍低いことが示唆された。
アデフォビル耐性は.ウイルス量のリバウンドを引き起こし.B型肝炎を悪化させ.肝機能を低下させ.肝不全に至り.致命的となる可能性があります。
ラミブジン耐性（rtL180M.rtA181T.rtM2041/V）が確認された患者において
またはラミブジンに曝露したことのある患者では.耐性のリスクを低減するために.アデフォビルは単独ではなくラミブジンと併用して投与する必要があります。
アデフォビル単剤療法を受けている患者については.耐性化のリスクを低減するため.血清HBV DNA値が常に1000copies/mLを超えている場合は.治療レジメンの変更を検討する必要があります。
毒性試験
慢性毒性：動物実験（マウス.ラット及びサル）において.尿素窒素及び血清クレアチニンの上昇並びに組織学的変化を特徴とする尿細管性腎症がアデホビルの主な用量制限毒性反応であった。動物実験では.ヒトの推奨治療量（10 mg/日）の少なくとも3倍から10倍の曝露量で腎毒性が観察された。
遺伝毒性：アデフォビルは.in vitroマウスリンパ球細胞アッセイ（代謝活性化の有無にかかわらず）において変異原性を示したが.in vivoマウス小核アッセイでは2,000 mg/日までの用量で染色体破壊作用はなかった。
Adefovirはin vitroのヒト末梢血リンパ球に代謝活性化を伴わずに染色体異常を誘発した。 Salmonella typhimuriumおよびEscherichia coli株を用いたAmes細菌復帰突然変異試験において，アデホビルは変異原性を示さなかった（代謝活性化の有無にかかわらず）。
生殖毒性：アデフォビルを雌雄ラットに経口投与した場合.受胎能及び生殖能に影響はなかった。アデホビルを経口投与したラットおよびウサギにおいて.胚毒性および胚の奇形は認められなかった。
アデフォビルを静脈内投与した妊娠ラットにおいて.顕著な母体毒性を示す用量（ヒトの推奨治療量における曝露量の38倍に相当する20mg/kg/日）で.胚毒性及び胎児奇形（全身浮腫.眼球陥没.臍ヘルニア.尾曲がり）の増加が観察された。ヒト曝露量の12倍に相当する2.5 mg/kg/dayの静脈内投与では.有害事象は観察されなかった。
発がん性：マウス及びラットを用いた長期がん原性試験において.アデホビルのヒト治療量（10mg/日）の10倍及び4倍に相当する10mg/kg/日及び5mg/kg/日の経口投与により.発がん性の作用は認められませんでした。
薬物動態
吸収量
アデホビル.アデホビル・ジピバロイルメチルエステルは.有効成分アデホビルの前駆体医薬品である。アデフォビルの10 mg経口投与時のバイオアベイラビリティは59 %であった。 B型慢性肝炎患者における10 mg単回経口投与後の血中濃度（Cmax）ピークまでの時間中央値は1.75時間（範囲：0.58-4.0時間）であった。
Cmaxの中央値は16.70（9.66-30.56）ng/mLの幾何平均値.AUC0-∞の中央値は204.40（109.75-356.05）ngh/mLだった（対応する平均値は表10-3参照）。本剤 10 mg を中国人に経口投与したときの薬物動態パラメータを表 10-1 に示す。
経口吸収に対する食物の影響
アデホビル10mgを食事と一緒に摂取しても.アデホビルの全身曝露量には影響がない。流通
前臨床試験において.アデフォビルは経口投与後.ほとんどの組織に分布し.分布の最高濃度は腎臓.肝臓.腸の組織を含むことが示されています。 in vitro試験におけるアデホビルの濃度は.0.1～0.5%であった。
25 μg/mL の場合
ヒト血漿またはヒト血清タンパク質との結合率は≦4 %であった。静脈内投与 1.0 または
1.0または3.0 mg/kg/dayを静脈内投与したときの定常状態の分配容積は，それぞれ392±75および352±9 mL/kgであった。

メタボリズム
アデフォビルは経口投与後.速やかにアデフォビルに変換される。アデフォビルは次のヒト CYP450 アイソザイムを阻害しません: CYP1A2.CYP2D6.CYP2C9.CYP2C19.CYP3A4 in vivo より大いに高い集中で（> 4,000 倍）.アデフォビルはこれらの酵素のための基質ではないです。 in vitro実験の結果とアデホビルの既知の排泄経路から.アデホビルがCYP450を介した相互作用により他の薬剤と相互作用する可能性は低いと考えられます。
消去
アデフォビルは.糸球体濾過および活性尿細管分泌により.腎臓から排泄されます。アデホビル10mgを複数回投与した場合.24時間後の尿中に投与量の45％が回収されることがある。血漿中アデフォビル濃度は二指数関数的に減少し，終末半減期は中央値で7.22時間（4.72～10.70時間）であった．
本剤の薬物動態パラメータは.健康な中国人被験者.健康な米国人被験者および米国HBV患者という3つの集団で類似していた。 (表 10-1, 10-2, 10-3 参照）。
表 10-1. 中国健康人における本品の薬物動態パラメータ（幾何平均値）
ファーマコキネティック
パラメータ AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h）t1/2z
(h)CLレナル
(L/h)単回投与
(489試験) 18920.80.637.0612.1 定常状態
(学習489) 22020.40.638.7914.5
表 10-2 米国健常人における本剤の薬物動態パラメータ（幾何平均値）
ファーマコキネティック
パラメータ AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h）t1/2z
(h)CLレナル
(L/h)単回投与
(研究476) 19220.4 0.76 6.42 -定常状態
(475試験) 207*21.7 1.02 7.03 10.6

表10-3 米国HBV患者における本剤の薬物動態パラメータ（幾何平均値）
ファーマコキネティック
パラメータ AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h）t1/2z
(h)CLレナル
(L/h)単回投与
(研究472) 21017.51.757.229.78a 定常状態
(472試験) 204*18.31.007.149.24 注：AUC.Cmaxは幾何平均値.tmax.t1/2z(h).CL kidneyは幾何平均値。
は中央値
*: AUC0-tau
a : 推定体重60kgから換算例：163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg)となります。
163/1000(L/h/kg) × 60kg = 9.78(L/h)
リニア／ノンリニア。
アデホビルの薬物動態パラメータは投与量に比例し.10～60mgの範囲で複数回投与しても影響はない。
特別な人々
性別
アデホビルの薬物動態は.男性患者と女性患者で類似しています。
年長者
高齢者におけるアデホビルの薬物動態に関する情報は不足しています。
子どもたち
小児におけるアデホビルの薬物動態に関する情報は不足しています。
エスニシティ
利用可能なデータでは.アデホビルの薬物動態特性が民族間で異なることは示唆されていない。
腎障害のある患者さん
アデホビルのCmax.AUC0-∞およびt1/2は.中等度から重度の腎障害または透析を必要とする末期腎不全（ESRD）の患者において増加することが示されている。そのため.クレアチニンクリアランスが50mL/min以上の患者や.ESRDの既往があり透析が必要な患者では.アデホビル10mgを投与する際には投与間隔を調整する必要があることが示唆されている。
(［用法・用量］参照)。
腎機能障害の程度が異なる非慢性B型肝炎患者におけるアデホビルの薬物動態パラメータを表11に示す。本試験では.アデホビル10 mgを単回投与した。
表11
腎機能の異なる患者におけるAdefovirの薬物動態パラメータについて
(平均値±標準偏差)
腎機能指標正常軽度中等度重度ベースラインクレアチニンクリアランス
(mL/分)>80
(n=7)50 – 80
(n=8)30 – 49
(n=7)10 – 29
(n=10)Cmax(最大値)
(ng/mL) 17.8±3.2222.4±4.0428.5±8.5751.6±10.3 AUC 0-」。
(ngh/mL)201±40.8266±55.7455±1761240±629CL/F
(mL/min)469±99.0356±85.6237±11891.7±51.3CL Kidney
(mL/min)231±48.9148±39.383.9±27.537.0±18.4
4時間の血液透析でアデフォビル投与量の約35％が消失した。アデホビルを除去するための腹膜透析の有効性は評価されていない。

肝障害のある患者
中等度から重度の肝障害を有する患者における薬物動態プロファイルは.健常者と同様である。従って.肝障害のある患者には用量調節の必要はない。
ストレージ
25℃以下の密閉された乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
高密度ポリエチレンボトル：14カプセル/ボトル.1本/箱.各ボトルにシリカゲル乾燥剤1袋入り；30カプセル/ボトル.1本/箱.各ボトルにシリカゲル乾燥剤1袋入り。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
承認番号
国家薬物準備隊 H20060666
マーケティング許可者】【発効日
会社名：正大天慶薬業集団有限公司
登録住所：江蘇省連雲港市渝州南路369号
メーカー
会社名：正大天慶薬業集団有限公司
生産拠点住所：江蘇省連雲港市渝州南路369号
郵便番号：222062
電話番号：0518-85804002
ファックス番号：0518-85806524
ウェブサイト：http://www.cttq.com