中高年になると.全身の臓器の機能や免疫力が徐々に低下し.不健康な状態になる人もいます。 生活習慣.職業.大気汚染.喫煙.油煙.遺伝.劣性感染などの要因により.肺がんの発生率は依然として高く.人の健康を脅かす主要な死因の一つになっています。
科学技術の発展.国民の健康重視.医療制度の継続的改善により.定期的な健康診断が日常化し.毎年多くの小さな肺結節が発見され.早期診断.早期治療のための貴重な時間を与えてくれるようになりました。 関連文献と私の臨床経験をもとに.肺の小結節の診断と治療について大まかに述べ.参考としたいと思います。
北京大学人民病院胸部外科の王軍教授が孤立性肺結節390例の手術結果を分析したところ.直径5mm以下は37％.5～10mmは45％.10～20mmは65％.20～30mmは80％が悪性で.5mm以下は良性.20mm以上はほとんどが悪性であることがわかりました。
病変の大きさと名称：直径4mm未満をコーン状結節.5～9mmを微小結節.10～20mmを小肺結節と呼びます。
健康診断で肺に結節が見つかった場合は.以下の検査を行い.診断を明確にする必要があります。
I. 胸部CT
CTスキャンは.結節と結節の縁にある小さな血管構造を示し.薄い層を切り.増強を行い.データを測定して.主に結節の形状.密度.縁.結節と結節の関係から.小さな肺結節の良性.悪性を評価することができます。 結節の性質は.その形状.密度.縁.および石灰化病巣と周囲との関係によって決定されます。
小型気管支肺胞癌の主なCT所見は.CT上病変部位の肺の密度がぼやけて増加するground glass nodule（GGN）で.病変内には血管や気管支の影が残っている肺実質のground glass shadow（GGO）ですが.炎症.異型腺腫性過形成.小型気管支肺胞癌（BAC）や混合小型肺腺癌など様々な要因で生じると考えられています。 固形結節のある症例は混合性地中ガラス（GGN）.結節成分が50％以上の症例は病理学的にin situで5年生存率100％の気管支肺胞癌（BAC）の可能性があります。
非定型腺腫性過形成（AAH）は.BAC腺癌の前駆病変で.病変は通常5mm程度で.10mmを超えることは稀である。 は浸潤性腺癌になる。 したがって.経過観察中のground glass病変に上記のような変化があれば.確定診断のために積極的に調査する必要があります。 経過観察中に病変が縮小・消退した場合は炎症性病変であり.通常1～3ヶ月後にCTを再撮影します。
高分解能の薄層強化CTスキャンでは.肺小結節は病理学的なタイプによって表示が異なる。高分化型腺癌は縁がぼやけたground glass様の密度で現れ.中分化型腺癌は縁がはっきりした均一な密度の軟組織結節.低分化型腺癌や扁平癌.小細胞腫は縁が深く裂けた均一で密度の高い結節となる。 縦隔鏡で肺と縦隔の両方に10mm以上のリンパ節が見つかった場合.肺がんの可能性を否定できない。
PET-CT
病変が8mm～10mm（）の疑い例にはPET-CTが推奨される。 臨床的な基準としては.病変部で最も放射性濃度の高いSUVの最大値を用いる。 肺の小さな結節では.一般にSUV2.5が良性と悪性の鑑別の閾値として用いられ.SUV2.5以上では悪性である可能性が高いとされる。 しかし.気管支肺胞癌.カルチノイド腫瘍.高地に粘液成分を持つ腫瘍.高分化型腫瘍.小さな病変は偽陰性（＝SUV＜2.5）となり.結核.トレポネーマ.炎症性偽腫瘍.サルコイドーシスなどの活発な炎症や感染は偽陽性になりやすいと言われています。 そのため.SUVは参考指標とし.胸部CTなどの総合的な解析と組み合わせる必要がある。 悪性の疑いが強い結節に対しては.確定診断のためにCTガイド下肺吸引細胞診が推奨される。
CTガイド下肺穿刺
一般に.肺の末梢結節に適応される。 悪性腫瘍の診断の場合：穿刺の成功率は.20mm未満の病変で約90％.20mm以上の病変で約95％。 穿刺により病変から得られた組織を細胞塗抹とパラフィン病理で調べ.病変に異種細胞やがん細胞が認められれば肺がんと確定診断される。 ただし.病変が小さすぎる場合や.壊死した組織や正常な肺組織に穿刺した場合は.偽陰性が出ることがあります。 穿刺は気胸や出血などの合併症を起こすことがあり.アスピリンなどの抗凝固剤は手術の1週間ほど前から中止する必要があります。
ファイバースコープ気管支鏡
気管支鏡検査は.肺がんの診断や術前検査に欠かせない検査ですが.小さな肺結節でも悪性の疑いが高ければこの検査を行い.通常.気管支鏡検査では細気管支以下にアクセスすることが可能です。
線維柱帯切除術における肺癌の提示は.大きく2つに分けられる。直接提示：外植性腫瘍.浸潤性腫瘍.ポリープ様変化。 間接的な症状：うっ血.水腫.狭窄など。 顕微鏡で腫瘍が確認されれば病理検査を行い.所見がなく間接的な症状のみであれば.洗浄を行い.洗浄液中の剥離細胞に異常がないかを調べることで発見することが可能です。
V. 超音波経気管支微細針吸引法（EBUS-TBNA）または肺生検法（TBUS-TBLB）。
EBUSは主に縦隔リンパ節の探査や気管支壁直下のリンパ節のガイドニードル吸引・生検に用いられる。 通常.直径10mm以上.円形.境界が明瞭.中心エコーが均一.低エコーであるリンパ節は悪性転移性リンパ節とされ.直径10mm以下.境界が淡い.中心エコーが不均一.低エコーはほとんどが良性変化であるとされる。
傍気管支領域に位置する肺結節もEBUS-TBLB吸引で生検することができる。
一般的に使用される腫瘍マーカー検査
マーカー検査は.小さな肺結節の診断や.肺がん治療の効果を動的に観察するための参考として利用されています。
1.非小細胞癌（NSCLC）.早期では.CEA（Carcinoembryonic antigen）は低く.それは腫瘍の大きさと密接な関係があり.腫瘍が大きいほど.CEAは高く.腺癌は他の病理タイプより高い。 正常値：喫煙で0～5ng/ml.非喫煙で0～2.5ng/ml。
2.小細胞がん（SCLC）ではNSE（Neuron-Specific Enolase）が上昇する。 SCLCの最高感度はNSEで.腫瘍のステージと正の相関がある。 正常値 0～16ng/ml
3.扁平上皮癌抗原（SCC-Ag）：NSCLCの一部の病理型では血清中濃度が上昇することがある.正常値：0-1.5ng/ml。
4.サイトケラチン19フラグメント：CK19は特異性が高く.正常値0～3.3ng/mlで腎不全の肺癌で最もよく使用される。 また.肝硬変や慢性閉塞性肺疾患の患者さんでも上昇することがあります。
EGFRはチロシン膜貫通型タンパク質受容体で.肺がんにおける変異率は約20％.エクソン19欠失とエクソン21変異が主であり.チロシンキナーゼ阻害剤で治療した群では.EGFR変異を持つものは転帰が高くなり チロシンキナーゼ阻害剤を投与した群では.変異のない群に比べ.病勢コントロール率が高かった。
6.K-ras遺伝子：RAS遺伝子は.ヒトの腫瘍によく見られるがん遺伝子です。 K-rasタンパク質はEGFR伝達経路の下流の重要な制御因子であり.K-ras遺伝子の変異はNSCLC標的治療薬ゲフィチニブおよびニロチニブに対する抵抗性と関連しており.K-ras遺伝子における変異の検出はEGFR標的治療薬に対する抵抗性の重要な指標となり得ます。
VII.小型肺結節の胸腔鏡下病理診断
小さな肺結節の胸腔鏡病理検査は.CT.喀痰検査.PET-CT.フィブリノスコピー.経皮的肺穿刺の後.診断がはっきりしない場合に行うことができます。 ダブルルーメン気管挿管による全身麻酔後.患側を上にした90°伏臥位で.胸部CTによる局在診断に基づき病変部位を決定する術中探査.楕円鉗子または葉鉗子で病変を挟み.Endo-GIA直線切断縫合で腫瘤端から50pxの高さで病変と周辺肺組織の切除を行って低侵襲胸腔鏡術を施行した。 1）切除した肺組織に病変が含まれていること.2）切除した肺組織の端と腫瘍から一定の距離の部分に腫瘍がないこと。 切除された病変部は直ちに病理検査に回される。 凍結切片が悪性または疑わしいと報告された場合.さらに肺葉切除とリンパ節郭清が行われます。 フリーズレポートが良性の場合は.病変部のみを切除します。 小さな結節の生検に加えて.肺内リンパ節と肺外リンパ節も探索し.検査に回す必要があります。 凍結報告書とパラフィン報告書が一致しない場合（5％の誤差があることが多い）.凍結報告書が良性でもパラフィン報告書が悪性であれば.約2週間以内に再手術.すなわち葉切除とリンパ節郭清が必要となります。 1回目の切除が十分に広範で.断端陰性.リンパ節腫大や転移がなく.2回目の手術に患者が耐えられない.あるいは受け入れられない場合は.3～4カ月ごとに胸部CTを行い.再発・転移があれば放射線治療や標的治療.ラジオ波焼灼療法などを行い.経過を観察することが望ましい。
治療法
肺癌と確定診断された小さな肺結節.あるいは肺癌の疑いが強いものは.積極的に治療する必要があります。 治癒を目指すには.早期発見・早期治療が必要です。 肺がんの治療は.局所治療と全身治療に分けられる。 局所治療には.手術と放射線治療があります。 全身治療には.化学療法.標的治療などがあります。
I. 外科的治療
肺癌の手術は.組織的リンパ節郭清を伴う肺葉切除術が標準であるが.より健全な肺組織を残すために.特に右下肺の背側部分と左上葉の舌側部分に対する分葉切除術.また高齢で肺機能が肺葉切除に耐えられない患者には楔状切除が提唱されることもある。
肺がん手術のクリニカルパスに沿って.術前の調査・準備を行い.末梢型の小結節性肺がんに対しては.低侵襲の胸腔鏡下手術でリンパ節郭清を伴う肺葉切除術を行っています。 胸腔鏡は6倍に拡大されるため.直視よりも手術視野が鮮明で.低侵襲な術式により.外傷が少なく.痛みが少なく.回復が早いのが特徴です。
外科的切除の範囲は.腫瘍の最大限の除去と健康な肺組織の最大限の保存という2つの最大原則に従う。
肺癌手術は.その徹底の程度と性質により.完全切除.不完全切除.不定形切除.解胸術の4種類に分けられる。 小さな肺結節の手術では.完全切除を目指し.気管支.動脈.静脈.気管支周囲組織.腫瘍付近の組織などすべての切縁から腫瘍の残留物がなく.肺に3群.縦隔に3群などリンパ節も系統的にクリアにし.最も高いリンパ節は必ず切除することが要求される であり.顕微鏡的には陰性である。 リンパ節転移や血行性転移など.小さな病変に大きな転移がある場合は.完全切除は不可能です。 手術の適応はアナプラシアの原則に従う：すなわち.切開部の保護.腫瘍の圧迫の回避.肺動脈より先に肺静脈を治療することである。
結論として.術者は手術前に詳細な病歴と検査データを取り.古い慢性枝.肺気腫.糖尿病.冠状動脈性心臓病などの併存疾患の有無.アスピリンなどの抗凝固剤の有無を把握して.適切な手術計画を立て.手術原則を厳守し.手術後の観察.積極治療を強化して.患者が一日も早く回復できるようにする必要があります。
II.化学療法
IA期の肺がんを完全に切除した場合を除き.その他の病期の肺がんでは術後に4～6サイクルの補助化学療法が推奨され.病態に応じて異なる化学療法レジメンが選択されます。
化学療法剤は多岐にわたり.細胞周期特異的なものと非細胞周期特異的なものに分けられる。 前者は主に増殖中の細胞のS期とM期の細胞を殺傷する。 S相の薬剤には.ペメトレキセド.イリノテカン.5-Fu.ゲムシタビン.ツプタカンなどがあります。 M相のものには.パクリタキセル.ドセタキセル.ビンクリスチンなどがある。 非細胞周期依存性薬剤：イソシクロホスファミド（IFO）.アルキル化剤.白金化合物.エピ・アマイシンなど.非増殖期のG0期細胞を含むすべてのステージの細胞を殺す。
非小細胞がんでは.シスプラチン（DDP）.ビンクリスチン（NVB）.ゲムシタビン.パクリタキセル.ドセタキセルなどが一般的で.肺腺がん等の非扁平上皮がんでは.ペメトレキセドがより有効であることが示されています。
小細胞癌の場合.ペメトレキセド（VP-16）.テニポシド（VM26）.イソシクロホスファミド（IFO）.イリノテカン（CPT-11）.ツプラタン（ホルマリン）.シスプラチン（DDP）等です。
化学療法は医師の指導のもとに行わなければなりません。 化学療法には一定の副作用がありますが.通常は薬剤を中止すれば軽減されます。 化学療法を行う前に血液検査.肝機能.腎機能.腫瘍マーカーを実施する必要があります。
標的治療
術後病理検査で腺癌と診断された患者さんにはEGFRの検査を行い.変異があれば標的薬で治療します。主な標的薬は.ERSA（Gefitinib）.Troche（Nilotinib）.Kemenaなどです。 これらは.上皮成長因子受容体の細胞内領域にあるチロシナーゼ阻害剤（EGFR-TKis）で.EGFRチロシナーゼのリン酸化を阻害することにより.腫瘍細胞のシグナルを遮断し.腫瘍細胞の増殖.転移.血管の拡張を阻害する。 腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。
通常.エリスロポエチンとして250mg/日.トローチとして150mg/日を経口投与する。
標的薬と化学療法剤の併用は.一般的に推奨されていません。 エルロチニブなどがG1期での細胞停止を誘導するのに対し.多くの化学療法剤は細胞周期のM期とS期に作用するため.2種類の薬剤を併用すると拮抗作用が生じる可能性があるのです。 しかし.化学療法の後に標的薬を順次適用することも可能であり.化学療法に耐えられないEGFR変異を有する腺癌患者には.標的治療をファーストラインとして適用することも可能である。
肺にできた小さな孤立性結節の診断は難しい。 健康診断で肺に小さな結節を見つけたら.経験豊富な専門医に診てもらい.詳しく検査・分析し.悪性の可能性が高い場合は.胸腔鏡検査や低侵襲手術を選択して.病理型別や病期分類に応じた適切な経過観察治療と定期的な見直しを行う必要があります。