抗精神病薬の登場により.統合失調症の治療は大きく前進しましたが.30～60％の患者さんは依然として十分な薬物治療ができないか.部分的にしか反応しません[1]。 初回エピソードの統合失調症患者であっても.約14％が望ましい結果を得ることが困難であるというデータがあります[1]。 調査によると.標準的な抗精神病薬で十分な期間と量を投与しても大きな効果が得られず.重症化した難治性統合失調症患者の60％にも及ぶことが分かっています [2] 。 現在.統合失調症治療の分野では.難治性患者に対する治療が最も注目されている研究テーマの一つです。 難治性とは.その名の通り.一般的な方法で治療しても思うように結果が出ないことを指します。 臨床精神薬理学の分野では.抗精神病薬治療は個別化の原則に従って行われるため.難治性治療はまだかなり曖昧な概念である。 すべての患者さんに適した普遍的なアプローチはあるのでしょうか？ どのような効果を得ることが望ましいのでしょうか？ 人によって解釈は様々です。 難治性統合失調症（治療抵抗性統合失調症）は中国でもよく知られていますが [2, 3].残念ながら.広く受け入れられ.運用されている定義はまだありません。 この現象は単純に悪いこととは言えないが.臨床研究の観点からは多くの弊害がある。 中でも.研究者により難治性治療に対する理解が異なるため.研究データ間の比較可能性が低いことが大きな問題です。 したがって.研究結果の伝達を容易にするためには.難治性治療の適切な運用上の定義が重要である。 Morrison（1996）によれば.難治性治療とは.正しい診断を受けた患者が.異なる種類の抗精神病薬を異なる投与経路で適切な用量と期間で治療しても.満足のいく結果が得られないことを指す[2]。 米国食品医薬品局（FDA）は.標準的な抗精神病薬で十分な治療を受けても大きな効果が得られない重症統合失調症患者を難治性患者として定義しています[2]。 しかし.どの程度の量.どの程度の期間の治療が適切とされ.どのような効能が満足できるものなのか.これらの記述からは見いだすことができないのである。 最近では.難治性精神分裂病の定義について.運用上.比較的優れたものがあるようだ。Juarez-Reyesら（1997）がフロースルー研究で定義した難治性患者は.少なくとも1日600mg以上のクロルプロマジンと同等の抗精神病薬を少なくとも4週間投与して失敗した患者；TD患者 [2] kaneら（1988.1992． 1995）は，過去5年間に適切な用量と期間の3種類の抗精神病薬（3種類のうち少なくとも2種類は化学的に異なるもの）による治療で反応が不十分な患者，抗精神病薬の副作用に耐えられない患者，十分な維持療法や予防療法を行っても再発または悪化する患者を難治例と定義した［1, 4, 5］。 難治性治療を定義するためには.少なくとも次の4つの疑問点を解決する必要があることは明らかです：（1）治療コースが適切とみなされるまでに.実際にどのくらいの期間薬物療法を維持する必要があるか？ (2)どのような量を使用するか.すなわち.何をもって適切な量とするか。 (3)過去に使用したことのある薬品の数は？ (4)どのような基準で効果を判断しているか.つまり何をもって満足と判断しているか。 まず.薬物療法はどれくらいの期間継続すれば.適切な治療といえるのでしょうか。 臨床的な観点からは.特定の抗精神病薬を6週間程度観察することで.その効果について一般的な印象を得ることができます。 しかし.治療に対する反応の最高レベル.最終レベルを観察するのであれば.6週間では不十分であると思われます。 薬物療法により精神病の症状が完全に消失するまでの期間の中央値は11週間.平均値は35週間であることが確認されています[1]。 明らかに.最初の6週間の治療で薬物療法に十分な反応が得られないからといって.治療を継続しても期待する効果が得られないということではありません。 したがって.薬剤の効果がないと判断するためには.一般的に治療期間が12治療週を下回ってはならない（Liu Tiebang et al., 1994）[6]。 次に.薬剤の適量とはどの程度なのか。 確かなものはないのです。 現在.精神科診療において.クロルプロマジン.クロザピン.ハロペリドールなどの抗精神病薬の1日平均投与量は徐々に減少しています。 一般に.これまでの薬物療法で何らかの改善が見られた場合には.投与量を増やすことでより良い効果が期待できますが.過去に薬物療法で反応が悪かったり.反応がなかったりした場合には.投与量を増やすことによるメリットはないと考えられています。 定型抗精神病薬の高用量投与は従来の投与量より優れていないことを示す研究 [1] もあるが.それにもかかわらず.臨床精神科医の中には.従来の投与量では効果がない場合.さらに増量することを好む者もいる。 抗精神病薬の適正は.「有効血中濃度であるか」「通常の有効治療量であるか」という2つの指標を組み合わせれば.通常より多い用量で治療したかどうかを過度に重視せずに判断できると考える傾向にあります。 第三に.何種類の抗精神病薬に治療反応を示さなければ.難治性と見なされないのでしょうか？ また.コンセンサスも得られていない。 理論的には.定型抗精神病薬の種類によって薬効特性に違いがあり.ある薬剤で効果が得られないからといって.他の薬剤に切り替えても治療効果が得られないということはなく.ほとんどの臨床家が同様の実務経験を持っています。 しかし.ある定型抗精神病薬に対する反応が.他の定型薬に対する反応を広く予測することが分かっており.ある定型抗精神病薬に反応しない患者は.他の定型薬に対しても治療反応を示さないことが多いのです。 その結果.他の治療薬への切り替えの有効性を疑問視する学者もいます[2]。 しかし.代表的な薬物に対して治療効果が得られないことを難治性とみなすかどうかについてはコンセンサスがなく.ほとんどの学者がこの見解に反対しています。臨床の現場では.1つの薬剤を12週間観察し.複数の薬剤を連続して観察して最終的に難治性の判断をするよりも.化学構造の異なる2つの薬剤を系統的に観察し.効果がなければ難治性の症例として扱う方が良いと考えています。 これは.この治療法がより積極的で.考えられる効果をより早く得ることができると思われるからです。 最後に.治療効果を評価する基準も.難治性か否かを判断する重要なパラメータとなります。 現在では.治療前と治療後に精神症状尺度を用いて.一定期間の治療後に精神症状尺度のスコアに統計的に有意な改善が見られるかどうか.あるいは減少率を指標とするなどの精神病理学的指標が一般的である。 削減率は.治療前と治療後の尺度得点の差を治療前の尺度得点で割り.商に100％を乗じて算出します。 Kaneら(1988)[4]の研究では.有効性の定義は.治療後にBPRSスコアが20％以上減少すること.臨床的全般印象（CGI）スケールが軽度以下であること.またはBPRSスコアが ≤35点以下。 最近では.有効性を評価する指標として.治療前後の尺度得点の差を除数とし.その差の標準偏差で割った有効性の大きさを用いる著者（Bondolfi et al, 1998）[8] もいます。 一般に.有効性指数が0.2未満であれば効果がない.0.2～0.5はやや有効.0.5～0.8は中程度.0.8以上は強く有効と見なすとされています[8]。 精神症状の改善を有効性の指標としたこれらの研究では.治療開始時の症状の重さが改善の判断に大きく影響し.BPRSスコアが70から56に低下（20％低下）したことと.BPRSスコアが40から32に低下（同じく20％低下）したことが同等かどうかは観察者によって解釈が異なることが明らかであった。 特に.有効性を評価する際には.精神症状や陰性症状の改善に注意する必要があります。 精神症状尺度得点の改善が小さくても.主観的健康.自己ケア能力.心理社会的機能.治療参加への努力に意味のある改善が見られる場合.治療者はその潜在的な臨床的重要性を無視してはならない [5] 。 したがって.精神病理学的症状の改善の度合いだけに基づいて転帰を検討することは.必然的に偏りを持つことになる。 包括的なアウトカム評価には.精神病理.社会的機能.QOL.服薬アドヒアランス.患者の主観的経験.リスク/ベネフィット比に関する情報を含めるべきだと考えています。 治療に関しては.クロザピンが難治性統合失調症に有効な現在の抗精神病薬であることが一般的に認められています[1]。 前治療が無効であった患者の30％～60％において.本剤により有意な臨床的改善が得られることを示唆するデータがある[4.5.9.10]。 Clozapineは.錐体外路系の副作用が出にくいという明確な利点がありますが.顆粒球減少症を引き起こすリスクがあります。 米国のデータでは.本剤投与1年後の顆粒球減少症の累積発生率は約0.8％であり.このリスクが本剤の普及を妨げている[5]。 現在までのところ.難治性統合失調症に対するリスペリドンの有効性は.クロザピンほど明確には確立されていません。 しかし.難治性の症例には.本剤を適用する前に.安全性が高く副作用の少ないリスペリドンを投与することが望ましい場合がある。リスペリドンが有効でない場合には.本剤に切り替えることになる。 しかし.比較検討の結果.リスペリドンの効果がない人にクロザピンをリスペリドンに変更した場合.効率率は最大で40％であるのに対し.リスペリドンの効果がない人にクロザピンをリスペリドンに変更した場合.効率率は15％にとどまることがわかりました。 一般に.リスペリドンの有効性を評価する最も適切な時期は.本剤投与後6～8週間であるとされています。 少数の難治性症例では.リスペリドン投与後数ヶ月で効果が発現する場合があり.そのため.効果を観察する時間を延長する必要があります。 難治性統合失調症の治療は.現在そして将来にわたって.精神薬理学者や臨床精神科医にとって大きな課題であると予想されます。研究者によって理解が異なるため.学術的な交流を促進するためには.運用性の高い診断基準を開発することが必要である。 このような基準を作成するためには.少なくとも.どの程度の期間治療を継続しなければならないか（何をもって適切とするか）.どの程度の用量を使用するか（何をもって適切とするか）.どの程度の薬剤を使用したか.どのような基準で効果を判定するか（何をもって満足とするか）などの問題について合意が必要である。