2013年.中国ではオキサリプラチン（商品名ロキサジン）が.外科的切除や局所治療が困難な局所進行性・転移性の肝細胞がんに対して承認されました。 これは.肝細胞癌の治療法として世界で初めて承認されたオキサリプラチン全身化学療法レジメンです。
この画期的な発見の裏には.かつて肝臓がんが化学療法剤では克服できない領域であったことを知らない人が多いことがあります。
かつて化学療法で「手ごわい存在」だった肝細胞がん
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全身療法である化学療法は.多くのがんの治療において.かけがえのない位置を占めています。 特に.手術不能な進行性転移がん患者さんにとって.化学療法は症状を緩和し.生存期間を延長するための大きな手段となっています。
これに対し.肝臓がんは化学療法薬にとって「難物」であった。 新しく導入された5-フルオロウラシル.その後アドリアマイシン.シスプラチン.マイトマイシンを進行肝癌に使用する試みは1950年代にはすでに行われていたが.生存期間を延長することは証明されていない。
化学療法を前にして.なぜ肝臓がんは「油と塩」なのでしょうか？
- まず.肝がん患者の多くは肝炎や肝硬変を患っており.肝機能障害があると.化学療法剤の投与量も強すぎず.使用回数も多すぎず.どうしても治療効果に影響が出ます。
- 次に.肝臓がん細胞は多剤耐性であり.これらの薬剤に対してある程度の自然抵抗性を持っていることです。
- 最後に.これらの従来の化学療法剤は.それ自体がより毒性が強く.利益を相殺したり.あるいは覆い隠したりする可能性があることです。
長い間.肝臓がんに対する全身化学療法の研究は行き詰まっていた。
2007年に肝がんに対する初の分子標的薬であるソラフェニブが登場しましたが.適応が狭い（特定の遺伝子型に適合する必要がある）.高価.耐性の可能性があるというデメリットが残っています。 薬剤耐性を獲得した後も.人々は新しい化学療法剤を探して生きていく必要があります。
有効性が高く.毒性の低い化学療法剤であるオキサリプラチンが.その常識を覆したのは2010年になってからです。
オキサリプラチンはどのようにしてがん細胞を破壊するのですか？
プラチナム系は.化学療法剤による固形がんとの闘いで名を馳せた大群の薬剤です。
第一世代は「効果が高く.毒性が強い」シスプラチン.第二世代は「全体的に毒性が弱いが.シスプラチンよりも骨髄抑制の副作用が強い」カルボプラチンが代表的です。
第3世代の白金製剤であるオキサリプラチンは.前2世代に比べて消化管や血液への毒性が低く.肝・腎毒性もほとんどない。 また.一般的な神経毒性の副作用は可逆的であり.薬の使用を中止すると消失します。
がん細胞を殺すメカニズムも単純で.主にがん細胞のDNAの複製と転写を阻害して.がん細胞が無限に増殖するのを止めるのです。
オキサリプラチンは.一般的な化学療法薬としてすでによく知られています。 2000年以降.大腸がん.胃がん.卵巣がんの治療に使用され.多くの場合.5-フルオロウラシル／フォリン酸カルシウムとの併用で使用されています。
これは「万能」の化学療法剤であり.肝臓がん分野の専門家も簡単に見過ごすことはできないでしょう。
中国初の肝細胞がんに対するオキサリプラチンの「挑戦」が成功
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2007年.孫燕学術顧問と秦淑儀教授のチームは.国際多施設共同無作為化比較第III相臨床試験（コードネーム「EACH」）を開始し.2010年の米国臨床腫瘍学会年次総会で中間結果を発表しています。
本試験には.アジアの複数の国・地域から.手術不能または局所的に治療された局所進行性・転移性肝がんの患者さんが合計 371名参加し.中国からの患者さんが75％と大半を占めています。
今回の中間解析の結果.アドリアマイシン（別名ドキソルビシン）単剤療法と比較して.オキサリプラチンベースのFOLFOX4化学療法は.進行肝がん患者さんの全生存期間の中央値を4.9カ月から6.4カ月に延長し.死亡リスクを20％.再発・転移リスクを38％低減させることが示されました。
つまり.進行性肝癌患者の半数は.オキサリプラチンを含む化学療法レジメンによって生存期間が6ヶ月以上に延長されたのである。
進行した肝臓がん自体の予後は悪く.欧米では支持療法だけを行っても平均生存期間は6～9カ月.アジア諸国ではわずか 3～4カ月と言われています! アジアの患者さんにとって.これは非常に画期的なことです。
その後.この研究は 4年間のフォローアップを経て.2014年にすべてが終了しました。 この研究では.オキサリプラチンをベースとした化学療法レジメンが.中国の肝臓がん患者の全生存期間の中央値を4.3 カ月から5.9 カ月に延長することを発見したのです
オキサリプラチン化学療法群では.より顕著な血液毒性が見られたが.すべて管理可能なものであった。 この結果は有望です。
この試験でオキサリプラチンがユニークな成績を収めたことから.2013年に外科的切除や局所治療に適さない肝臓がんの治療薬としてオキサリプラチンが承認されました。
オキサリプラチンと肝動脈注入化学療法はうまく手を取り合って
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オキサリプラチンは肝癌の全身化学療法に使えるので.局所化学療法.つまり肝動脈注入化学療法に「トランスポーズ」できるのでしょうか。
これまでの研究によると.肝動脈注入化学療法は奏効率が高く.生存期間も長いのですが.結果は一定ではなく.生存期間は 6カ月から15.9カ月と.人によって差があります。
<そこで研究者たちは.FOLFOX4療法と肝動脈注入化学療法を併用することを検討し始めた。
2017年.コードネーム「FOXAI」と呼ばれる研究結果がGut誌に発表されましたが.この研究には55名の進行肝がん患者が含まれており.その93.9％がB型肝炎ウイルスによる肝硬変でした。
その結果.患者さんの無増悪生存期間中央値は6.1カ月.腫瘍の進行は7.1カ月であることが示されました。 6ヶ月生存率71.4％.1年生存率55.1％を達成しました。
つまり.上記の治療法を行った肝臓がん患者の半数は.半年以上効果的に病勢進行を抑制し. 1年以上生存することができたのです!
肝動脈注入化学療法におけるFOLFOX4の臨床試験での良好な成績から.この療法が進行性肝がん患者さんに大きな利益をもたらすことは.研究者の間で概ね一致しており.進行性肝がんに対する標準治療となることが期待されています。
概要
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有効性が高く.低毒性で安価な化学療法剤であるオキサリプラチンは.肝臓がんの治療に柔軟に用いられ.「肝臓がんに化学療法は使えない」という治療のボトルネックを解消し.肝臓がんの患者さんに希望を与えています。
オキサリプラチンをベースとしたFOLFOX4レジメンは.特に肝動脈注入化学療法との併用により.進行肝癌患者において良好な結果を示しています。
次のステップとしては.やはり医療者と患者さんが一緒になって.模索を続けていくことが必要です。 また.オキサリプラチンの性能が向上することで.肝臓がんの患者さんにより多くの利益をもたらすことが期待されます。