承認日：2008年11月14日
改訂日：(1)2009年3月23日
(2) 2011年11月5日
(3) 2015年1月8日
(4) 2017年3月10日
(5) 2017年9月25日
(6) XX/XX/XXX
パクリタキセル注射液の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
警告
本剤の投与は.細胞毒性化学療法剤の使用を専門とする医療施設において.経験豊富な腫瘍専門医の監督のもとに行われる必要があります。
ポリオキシエチレンヒマシ油に対して過敏症のある患者.ベースラインの好中球数が1500/mm3未満の固形腫瘍の患者.ベースラインの好中球数が1000/mm3未満のAIDS関連カポジ肉腫の患者.妊娠・授乳中の女性には禁忌です。
薬品名] 薬品名
一般名：パクリタキセル注射液
旧社名：なし
販売名：Tysol®（タイソール
英語名：Paclitaxel Injection
羽生 拼音: Zishanchun Zhusheye
原材料名
本製品の主成分はパクリタキセルである
化学名：5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシ-paclitaxel-11-リシン-9-オン 4,10-diacetate 2-benzoate 13-ester with (2R,3S)-benzoyl-3-phenylisoserine.
化学構造式。
分子式：C47H51NO14
分子量：853.9
市販のタイゾール®は.30mg（5ml）/バイアルの多剤併用サイズです。 無菌注射液1mlあたり.パクリタキセル6mg.精製ポリオキシエチレンヒマシ油（CremophorEL）527mgおよび無水エタノール49.7%（vol/vol）を含有する。
パクリタキセルは.抗腫瘍活性を有する天然物である。 パクリタキセルは白色またはオフホワイトの結晶性の粉末で.親油性が高く.水に溶けない。
性状】無色からやや黄色がかった粘性のある透明な液体である。
効能・効果
進行性卵巣癌のファーストライン治療とフォローオン治療。
リンパ節転移陽性乳癌患者に対するアドリアマイシン含有標準レジメン併用化学療法後のアジュバント療法。
併用化学療法が無効であった.またはアジュバント化学療法後6ヶ月以内に再発した転移性乳がん患者。
非小細胞肺癌患者に対する第一選択治療法。
AIDS関連カポジ肉腫（カポジ肉腫）のセカンドライン治療薬。
仕様】5ml：30mg
用法・用量］
注意：点滴液の調製に使用する可塑化ポリ塩化ビニル（PVC）製の器具に濃縮原液を接触させることは推奨されません。 PVC製の点滴袋などから放出される可能性のあるDEHPプラスチック物質［フタル酸ジ（2-エチルヘキシル）］に対する患者さんの曝露を低減すること。 希釈した溶液は.ガラス瓶.ポリプロピレン製瓶または（ポリプロピレン.ポリオレフィン）ポリ袋に入れ.ポリエチレンを内張りした滴下用デリバリーデバイスを使用して保存する。
予防的に投与する。
重篤なアレルギー反応を予防するため.本剤の投与を受けるすべての患者に対し.事前に予防投与として.通常.本剤投与の約12時間前及び6時間前にデキサメタゾン20mgを経口投与するか.本剤投与の約30～60分前にデキサメタゾン20mgを静脈内投与し.パクリタキセル投与の30～60分前に鎮静剤としてジフェンヒドラミン50mg（又はその相当量）又は深在性の を筋肉内注射し.その30～60分前にシメチジン（300mg）またはラニチジン（50mg）を静脈内注射します。
用法・用量
卵巣がんの患者さんには.以下のような治療法が推奨されています。
未治療の卵巣癌の患者さんには.以下の治療法を選択し.3週間に1回投与することが推奨されています。 適切な治療法を選択する前に.そのさまざまな毒性を考慮する必要があります。
(1) 175mg/m2を3時間かけて点滴静注し.シスプラチン75mg/m2を投与する。
(2) シスプラチン75mg/m2を含む135mg/m2を24時間かけて点滴静注する。
すでに化学療法を受けている卵巣がんの患者さんには.いくつかの投与量とレジメンがありますが.最適な投与方法はわかっていません。 推奨レジメンは135mg/m2を静脈内投与.または175mg/m2を3週間ごとに3時間以上投与です。
乳癌の患者さんには.以下のレジメンが推奨されます。
リンパ節転移陽性乳癌に対する術後補助化学療法は.アドリアマイシン含有複合化学療法の後に.175mg/㎡を3週間ごとに3時間以上かけて4コース順次静脈内投与し.臨床試験ではアドリアマイシンとシクロホスファミド併用化学療法の4コースに使用された。
初回化学療法に失敗した転移性疾患の患者.または術後補助化学療法後6カ月以内に再発した患者に対する有効なレジメンは.175mg/m2を3週間ごとに3時間かけて点滴静注することである。
非小細胞肺癌の患者さんに推奨されるレジメンは
175mg/m2を3時間かけて点滴静注する。 3週間ごとに1回投与。
AIDS関連カポジ肉腫に対して推奨されるレジメンは
135mg/m2を3時間かけて静脈内投与（3週に1回）.または100mg/m2を3時間かけて静脈内投与（投与量45-50mg/m2/週）（2週に1回）。 臨床試験では，135 mg/m2を3週間に1回，点滴時間3時間以上で静脈内投与した場合，後者よりも毒性が強くなった。 また.後者のレジメン（100mg/m2を2週間ごとに静脈内投与.漸増時間は3時間以上）は.身体状態の悪いすべての患者に使用されました。
進行性のHIV患者は免疫抑制されていることから.これらの患者には修正レジメンが推奨される。
予防薬3剤中のデキサメタゾンの用量を10mg経口投与（20mgの代わりに）に減量したこと。
好中球数が1000個/mm3以上の場合のみ.本剤の初回投与または反復投与を行う。
重度の好中球減少症（好中球500/mm3未満が1週間以上続く）の患者には.その後の治療コースでパクリタキセルの投与量を20％減量してください。
臨床的な適応がある場合は.G-CSFを使用する。
固形癌（卵巣癌.乳癌.非小細胞肺癌）の場合.好中球が1,500/mm3以上.血小板が10万/mm3以上の場合にのみ再投与すること。 本製品は.ベースラインまたはフォローアップ時の好中球数が1000/mm3未満のAIDS関連カポジ肉腫の患者には使用しないでください。 本剤投与中に重度の好中球減少症（好中球500/mm3未満が1週間以上続く）または重度の末梢神経疾患を発症した患者は.その後の治療でパクリタキセルの投与量を20％減量する必要があります。 神経毒性および重篤な好中球減少症の発生率は.投与量の増加に伴い増加します。
肝機能が低下している患者では.毒性のリスク.特にグレードIII-IVの骨髄抑制のリスクが増加する可能性があります。 3時間静注及び24時間静注の場合.初回コースの推奨用量は表1を参照し.その後のコースでさらに減量するかどうかは.個々の忍容性に基づいて判断されるべきである。 重篤な骨髄抑制の発現に注意し.患者の状態を十分に観察する必要があります。 表1：臨床試験データに基づく肝機能障害患者への投与推奨量a
肝機能障害の程度 トランスアミナーゼ値 ビリルビン値b 推奨されるパクリタキセル用量 24時間点滴静注 <2 x ULNかつ≦1.5 mg/dL135 mg/m22-<10 x ULNかつ≦1.5 mg/dL100 mg/m2<10 x ULNかつ 1.6-7.5 mg/dL50 mg/m2以上 10 x ULN または7.5mg/dL 3時間点滴に適さない10×ULNおよび≦1.25×ULN175mg/m2<10×ULNおよび1.26-2.0×ULN135mg/m2<10×ULNおよび2.01-5.0×ULN 90mg/m2≧10×ULN or>5.0×ULN 上記の推奨用量は.肝障害のない患者に対する用量（135mg/m2.24時間で漸増または175mg/m2.3時間で漸増）に基づいている。他の用量調整レジメンに関する臨床データはない（例：AIDS関連カポジ肉腫）。
b 3時間点滴と24時間点滴のビリルビン値の基準の違いは.臨床試験デザインの違いによるものである。
c これは 1 コース目の投与量の推奨値であり.2 コース目以降の減量は個人の忍容性に基づいて判断されること。
治療期間
病状により医師が判断する。
フォーミュレーションのガイダンス。
本製品は滴定の前に希釈する必要があります。 0.9%塩化ナトリウム注射液.5%ブドウ糖注射液.5%ブドウ糖+0.9%塩化ナトリウム注射液.5%ブドウ糖リンゲル液で最終濃度0.3～1.2 mg/mLに希釈する。 この溶液の物理化学特性は.室温（約25℃）および室内照明下で最大27時間安定である。 本剤を注射する前に.あらゆる可能な条件下で.溶液及び容器の両方に粒子状物質又は色の変化がないか目視で検査すること。
希薄な調製液では.調製に使用した希釈溶媒により.溶液が霧状に見えることがあります。 この溶液をフィルター（開口部0.22μm）を装着した点滴ラインに通した場合.有意な力価の低下は認められていない。
PVC製の輸液バッグや輸液セットからは.可塑剤であるDEHP（フタル酸ジ（2-エチルヘキシル））が放出される可能性があり.患者が可塑剤であるDEHPに触れるのを最小限にするために.希釈した溶液は瓶（ガラス瓶.ポリプロピレン瓶）またはプラスチックバッグ（ポリプロピレンバッグ.ポリオレフィンバッグ）で保管することが推奨されています。 ポリオレフィン製バッグ）を使用し.PVCを含まない輸液セット（例：ポリエチレンライニング製輸液セット）を用いて投与すること。
本剤の投与は.孔径0.22μm以下の微多孔膜フィルターを装着した輸液セットで行い.フィルターの入口及び出口はフィルムコーティングした短いPVCチューブを使用し.多量のDEHPが放出されないようにする。
先端が尖った器具は.バイアルに接触するとストッパーが破損し.溶液の無菌環境が破壊される可能性があるため.使用しないでください。
安定性がある。
希釈前 :
未開封の製品は.包装に表示された期限内に15℃から30℃の室温で.元の包装のまま保存すると安定です。 未開封の製品を冷蔵保存しても悪影響は生じない。 冷蔵状態では成分が沈殿することがありますが.室温に戻し.穏やかに.または振盪せずに使用すると再溶解します。 この条件下では.製品の品質に影響を与えることはありません。 溶液が曇ったり.不溶性の沈殿が見られる場合は.廃棄してください。 開封後は.元箱に入れ.室温（15～25℃）.通常の室内光の下で28日間保存可能です。
希釈後。
推奨条件下で調製した点滴液は.常温（約25℃）.照明下で最大27時間安定であり.この時間内に点滴を終了させること。 推奨される3時間より長く点滴した場合.沈殿が生じることがあると報告されているが.そのような報告はまれである。 沈殿物が生じることがあるので.攪拌したり.振ったり.激しく揺すったりしないでください。 投与前に.投与に禁忌のない希釈液で輸液セットを十分に洗浄すること。
[副反応】をご覧ください。］
以下の情報は.海外で実施された10件の臨床試験においてパクリタキセル製剤単剤で治療された812例（卵巣癌493例.乳癌319例を含む）に基づくものであり.275例は24時間漸増する135～300mg/㎡の投与量を用いた8件の第2相臨床試験（このうち4試験はG. 301例は.ステージIIIの卵巣がん患者を対象とした無作為化試験で.パクリタキセルの2種類の用量（135mg/m2または175mg/m2）と2種類の投与方法（3時間または24時間）が比較されたものです。） また.パクリタキセル135または175mg/m2を3時間投与する比較試験から.乳がん患者236名が参加しました。
表2：パクリタキセル単剤治療を受けた固形がん患者812例における有害事象のまとめa
-骨髄の発生率(%) (n=812) -正常血球減少＜2,000/mm3
90 <500/mm3
52 -白血球減少＜4,000/mm3
90 <1000/mm3 17 - 血小板減少症 <100,000/mm320 <50,000/mm3 7 - 貧血（ヘモグロビン） <11g/dL 78 <8g/dL 16 - 感染 30 - 出血 14 - 赤血球輸血 25 - 血小板輸血 2 - アレルギー反応b - 全て 41 - 重度 + +.
2 -循環器・バイタルサインの変化esc
-徐脈（N=537） 3件 ・低血圧（N=532） 12件 ・重大な心血管イベント 1件 ・心電図異常 ・全例 23件 ・正常ベース（N=559） 14件 ・末梢神経障害 ・何らかの症状 60件 ・重度の症状+ 3件 ・筋肉痛・関節痛 ・何らかの症状 60件 ・重度の症状+ 8件 ・胃腸 ・吐き気.嘔吐 52件 ・下痢 38件 ・嘔吐の有無 ・下痢（N=1） ・嘔気（A） ・嘔吐（B） ・下痢（C） ・下痢（D） （参考資料）「嘔気」.「吐出」の項目と同じ。 -粘膜炎 31 -脱毛
87 -肝臓（ベースライン値が正常で試験データがある患者） -ビリルビン上昇（N=765） 7 -アルカリホスファターゼ上昇（N=575） 22 -AST（SGOT）上昇（N=591） 19 -注射部位反応 13a 最悪の場合のレジメンに従って分析した。
b すべての患者に事前に予防薬を投与した。
c 滴定開始3時間に見られた毒性反応は.いずれも年齢による有意な影響を受けなかった。
+ 重篤な事象は.少なくともグレード III の毒性と定義した。
疾患特異的な有害事象
卵巣がん初回治療併用療法：卵巣がん初回治療併用療法の第III相試験で安全性が評価された1084例について.重要な有害事象の発現状況を表3に示します。 安全性の解析は.すべての試験において.全治療コース（GOG-111試験では6コース.Collaborative Group試験では最大9コース）を対象としています。
表3：卵巣癌のファーストライン治療に関する第III相臨床試験における重大な有害事象の発生状況
患者数割合 共同研究グループ GOG-111T175/3b
c75c
(n=339)C750c
c75c
(n=336)T135/24b
c75c
(n=196)C750c
c75c
(n=213) 骨髄好中球減少症 <2000/mm3
500/mm3
91d
33d
95d
43d
96
81d
92
58d 血小板減少症
100,000/mm3e。
50,000/mm3
21d
3d
33d
7
26
10
30
9 貧血
11g/dLf
8g/dL
96
3d
97 d
8d
88
13
86
9- 感染症 25272115- 新生児発熱 4715d4d アレルギー反応 – 症状を問わず 11d6d8d,g1d,g- 重症 +113d,g-d,g 神経毒 h – 症状を問わず 87d25d2520- 重症 +21d2d3d-d 吐き気・嘔吐 – 症状を問わず 88936569- 重症+α 18241011 筋肉痛/関節痛-あらゆる症状 60d27d9d2d- 重症+6d1 d1- 下痢-あらゆる症状 37d29d16d8d- 重症+2341 衰弱-あらゆる症状 NCNC17d10- 重症+NCNC11 抜け毛-あらゆる症状 96d89d55d37d- 重症+NCNC12.1. 51d21d68a 最悪のコースを想定しての解析。
b パクリタキセルの投与量（mg/m2）/注入時間（時間）。
c シクロホスファミド（C）またはシスプラチン（c）の投与量（mg/m2）。
d 魚の正確検定 P<0.05.
e <130,000/mm3 での共同グループ研究。
f <12g/dL（Collaborative Group Study）。
g 全例で事前に予防投与する。
h 神経毒性は.GOG-111試験では末梢神経疾患.Collaborative Group試験では運動神経症状または感覚神経症状として分類されています。
+ グレード3以上の毒性として定義される重篤な事象。
NCには含まれません。
卵巣癌二次治療：卵巣癌二次治療におけるパクリタキセル単剤療法の第III相試験における403例について.重大な有害事象の発生状況を下表に示します。
表4：卵巣癌の二次治療に関する第III相臨床試験における重要な有害事象の発生状況
患者数割合 T175/3b
(n=95)C750b
(n=105)T135/24b
(n=98)C750b
(n=105) 骨髄好中球減少症 <2000/mm3
500/mm3
78
27
98
75
78
14
98
67 血小板減少症
100,000/mm3
50,000/mm3
4
1
18
7
8
2
6
1 貧血
11g/dL
8g/dL
84
11
90
12
68
6
88
10 – 感染症 26292018 アレルギー反応c – いずれかの症状 41453845 – 重症＋2021 末梢神経疾患 – いずれかの症状 63605542 – 重症＋1200 粘膜炎 – いずれかの症状 17352125 – 重症＋0302a 最悪の治療経過に従って解析した。
b パクリタキセルの投与量（mg/m2）/注入時間（時間）。
c すべての患者で事前に予防投与を行っている。
+ グレード3以上の毒性として定義される。
骨髄抑制は.投与量および投与時間と相関があり.投与時間の影響がより顕著であった。 重篤なアレルギー反応（HSR）の発生はまれで.患者の1％.全治療コースの0.2％にとどまりました。 また.重篤なアレルギー反応と投与量および投与時間との間に有意な相関は認められませんでした。 末梢神経疾患は投与量と強い相関があったが.投与時間とは相関がなかった。
乳癌補助療法：乳癌補助療法の第Ⅲ相臨床試験において.本剤の安全性を評価した3121例（全例）及び325例（早期集団）における重大な有害事象の発現状況を下表に示します。 このグループの患者さんは.試験プロトコルの中で.他の患者さんよりもより厳密にモニターされました。
表5：乳がん術後補助療法の第III相臨床試験における重篤な有害事象の発生状況(注)
患者数割合 初期人口 総人口 ACc
(n=166) ACc sequential Td
(n=159)ACc
(n=1551)ACcシーケンシャルTd
(n=1570) 骨髄好中球減少症
<500/mm379764850 Thrombocytopenia
50,000/mm327251111貧血
8g/dL172188- 感染症61456- 感染症を伴わない発熱3<11 アレルギー反応f1412 心血管系イベント1212 運動ニューロン毒性11<11 感覚ニューロン毒性3<13 筋痛・関節痛2<12 吐き気・嘔吐131889 粘膜炎13465a 最悪の治療経過に従って分析した。
b 重篤な事象は.少なくともグレード III の毒性と定義した。
c シクロホスファミド600mg/m2とアドリアマイシン60mg/m2.75mg/m2.90mg/m2のACレジメン（予防的G-CSF補助とシプロフロキサシン）を3週間毎に4コース投与した患者。
d AC4コースに続き.パクリタキセル175mg/m2を3時間点滴静注し.3週間ごとに4コース繰り返す。
e 本試験では好中球減少性発熱の報告はなかった。
f 全例で事前に予防投与する。
安全性情報は.異なる登録集団から得られたものであるため.全集団における実際の有害事象の発生率を過小評価する可能性があります。 しかし.安全性情報は異なるレジメンから一様に収集されているため.ACレジメン治療後にパクリタキセルを順次投与した場合の安全性をACレジメン単独治療と比較することが可能である。 AC療法後にパクリタキセルを順次投与した患者では.AC療法単独群と比較して.グレードIII/IVの感覚神経毒性.グレードIII/IVの筋肉痛/関節痛.グレードIII/IVの神経痛（5% vs 1%）.グレードIII/IVの風邪様症状（5% vs 3%）.グレード III/IV の高血糖（3% vs 1%）などが多く発生しました。 パクリタキセル治療の追加4コースでは.治療の結果.2名の患者が死亡しました（0.1%）。 Paclitaxel治療では.グレード4の好中球減少が15％に.グレード2/3の感覚神経毒性が15％に.グレード2/3の筋肉痛が23％に.脱毛症が46％に発現しました。
高用量のアドリアマイシンとの併用により.重篤な血液毒性.感染症.粘膜炎.心血管系イベントなどの有害事象の発生率が増加します。
初回化学療法が無効となった乳癌：乳癌を対象とした第Ⅲ相臨床試験において.パクリタキセル単剤療法を実施した458例について.治療群（各群3時間持続点滴投与）における重大な有害事象の発現率を下表に示しました。
表6：初回化学療法またはアジュバント化学療法が6ヵ月以内に無効となった乳癌の第III相臨床試験における重大な有害事象の発生率ya。
患者数の割合 175/3b
(n=229)135/3b
(n=229) 骨髄好中球減少症
2000/mm3
500/mm3
90
28
81
19 血小板減少症
100,000/mm3
50,000/mm3
11
3
7
2 貧血
11g/dL
8g/dL
55
4
47
2-感染症 2315-好中球減少熱 22 アレルギー反応c -いずれかの症状 3631-重篤な症状 +0<1 末梢神経障害 -いずれかの症状 7046-重篤な症状 +73 粘膜炎 -いずれかの症状 2317-重篤な症状 +3<1a 最悪の治療経過に基づく解析です。
b パクリタキセルの投与量（mg/m2）/注入時間（時間）。
c すべての患者において事前に予防投与を行う。
+ グレード3以上の毒性として定義される重篤な事象。
骨髄抑制と末梢神経障害はいずれも用量制限であった。135mg/m2の用量で重篤なアレルギー反応（HSR）が1件発生した。
非小細胞肺がんに対する併用療法における初回投与：この試験はEastern Collaborative Oncology Group（ECOG）によって実施され.患者はパクリタキセル135mg/m2 24時間点滴とシスプラチン75mg/m2の併用.パクリタキセル 250mg/m2 24時間点滴とシスプラチン75mg/m2の併用.G-CSFサポート.または1日目のシスプラチン75mg/m2とペディアライトグリコサイドにランダムに割り振られました。 100mg/m2を1日目.2日目.3日目に静脈内投与（対照）。
重大な有害事象の発生率は表7に示すとおりである。
表7：非小細胞肺癌のファーストライン治療に関する第III相臨床試験における重大な有害事象の発生率
患者数割合 T135/24b
c75
(n=195)T250/24c
c75
(n=197)VP100d
c75
(n=196) 骨髄好中球減少症 <2000/mm3
500/mm3
89
74e
86
65
84
55 血小板減少症
100,000/mm3
50,000/mm3
48
6
68
12
62
16 貧血
11g/dL
8g/dL
94
22
96
19
95
28- 感染症 383135 アレルギー反応（あらゆる症状） 162713- 重症＋14e1 筋肉痛・関節痛（あらゆる症状） 21e42e9- 重症＋3111 吐き気・嘔吐（あらゆる症状） 858781- 重症＋272922 粘膜炎（あらゆる症状） 182816- 重症＋142 運動神経毒性（あらゆる症状） 182817- 重症＋142 374744- 重症症状 +6127 感覚神経毒性-あらゆる症状 486125- 重症症状 +1328e8 心血管系イベント-あらゆる症状 333924- 重症症状 +13128a 最悪の治療経過に基づく解析。
b パクリタキセル投与量（mg/m2）/注入時間（時間）；シスプラチン投与量mg/m2。
c パクリタキセル投与量（mg/m2）/注入時間（時間）.G-CSF支持療法；シスプラチン投与量mg/m2。
d ペディアライト配糖体（VP）投与量mg/m2.1.2.3日目に静脈内投与；シスプラチン投与量mg/m2。
e P<0.05.
f 全ての患者において事前に予防投与を行う。
+ 重篤な事象は.少なくともグレード III の毒性と定義した。
毒性は通常，高用量群（T250/C75）の方が低用量群（T135/C75）よりも重篤であった。 関節痛／筋肉痛およびより重篤な好中球減少は.シスプラチン／ペディシリン投与群に比べ.低用量投与群でより頻繁に発生しました。 本試験では.好中球減少熱の報告はありませんでした。
カポジ肉腫：2種類の用量のパクリタキセル単剤療法を受けた85名の患者さんにおける重大な有害事象の発生率は下表のとおりです。
表8：AIDS関連カポジ肉腫における重要な有害事象の発生率
患者数の割合 試験 CA139-174
パクリタキセル 135/3b 3週間ごと
(n=29) CA139-281試験
パクリタキセル 100/3b 2週間隔
(n=56) 骨髄好中球減少症 <2000/mm3
500/mm3
100
76
95
35 血小板減少症
100,000/mm3
50,000/mm3
52
17
27
5 貧血
11g/dL
8g/dL
86
34
73
25- 新生児発熱 559 機序性感染症-あらゆる感染症 7654- サイトメガロウイルス 4527- 単純ヘルペスウイルス 3811- カリニ肺炎 1421- シンチレーションウイルス 244- 食道カンジダ・アルビカンス 79- クリプトスポリジオン 77- クリプトコックス髄膜炎 32- 脳白血病 2 アレルギー反応c-あらゆる症状 149 循環器-低血圧 179- 頻脈性心房細動 徐脈3- 末梢神経障害- 症状を問わず7946- 重症+102 筋痛・関節痛- 症状を問わず9348- 重症+1416 消化器- 悪心・嘔吐6970- 下痢9073- 粘膜炎4520 腎（クレアチニン上昇）- 症状を問わず3418- 重症+75 薬害による治療の中断716a 最悪の治療経過に基づいて解析している。
b パクリタキセルの投与量（mg/m2）/注入時間（時間）。
c すべての患者で事前に予防投与を行っている。
+ 重篤な事象は.少なくともグレード III の毒性と定義した。
表8からわかるように.パクリタキセル135mg/m2を3週に1回投与した場合.100mg/m2を2週に1回投与した場合と比較して.より顕著な毒性を示した。 特に.重症好中球減少症（76％ vs. 35％）.好中球減少性発熱（55％ vs. 9％）.日和見感染症（76％ vs. 35％）は前者の用量および投与法でより多く認められました。 両試験の差は.上記のように投与量の増加と造血成長因子の使用によるものと考えるべきでしょう。 また.これらの試験で85名の患者のうち26％がプロテアーゼ阻害剤併用療法を受けているが.パクリタキセルの代謝に対するプロテアーゼ阻害剤の影響は検討されていないことに留意する必要がある。
全身における副作用
特に言及しない限り.以下では.パクリタキセル単剤療法を受けた固形がん患者812名の全体的な安全性情報を考察しています。 毒性は.前治療歴のない卵巣がんや非小細胞肺がんにパクリタキセルとシスプラチンを併用投与した患者.あるいは乳がんにアドリアマイシン／シクロホスファミドによるアジュバント治療後にパクリタキセルを投与した患者でより重症かつ高頻度で発現し.これらの集団における毒性発現には臨床的に有意な差が認められます。 卵巣がん.乳がん.非小細胞肺がんを対象とした第Ⅲ相臨床試験およびカポジ肉腫を対象とした第Ⅱ相臨床試験における重要な有害事象の発生率と重症度を上記の表形式で示しました。 また.市販後の使用や他の臨床試験において.まれに有害事象が報告されています。 パクリタキセルによる治療を受けた卵巣癌.乳癌.非小細胞肺癌およびカポジ肉腫の患者さんでは.造血器毒性.感染症（日和見感染を含む）および好中球減少性発熱がAIDS関連カポジ肉腫の患者さんでより頻繁に.より深刻に起こったことを除いて.有害事象の発生率と重症度は概して同じであったと考えられます。 これらの患者は比較的低い投与強度を必要とし.支持療法を必要とする。 カポジ肉腫の患者さんのみに発現した有害事象.あるいはこれらの患者さんでより重篤な有害事象.およびこの集団で臨床的に有意に異なった有害事象について.以下に記載します。 カポジ肉腫の患者さんでは.固形癌の患者さんと比較して.肝機能検査マーカーの上昇や腎毒性の発現率が高い傾向が見られました。
造血系。
骨髄抑制は.パクリタキセルの主要な用量制限毒性である。 好中球減少は最も重要な造血器系の毒性であり.用量および時間に依存し.通常は速やかに回復する。 卵巣がんを対象とした第III相臨床試験では.パクリタキセルの3時間点滴投与を行い.好中球数が500/mm3未満となった患者は.135mg/m2投与群では14％であるのに対し.175mg/m2投与群では27％の発生率となりました（p=0.05）。 また.本試験では.重篤な好中球減少（500個/mm3）が3時間持続投与群よりも24時間持続投与群でより高頻度に認められ.投与量よりも投与時間の方が骨髄抑制に大きな影響を及ぼしていた。 また.反復投与により好中球減少症の発生頻度は増加せず.放射線治療の既往のある患者でも好中球減少症の発生頻度や重症度は変わりませんでした。
卵巣癌に対するパクリタキセル135mg/m2/24時間とシスプラチンの併用療法を.シクロホスファミドとシスプラチンの併用療法を対照群とした試験で.パクリタキセルとシスプラチン併用群では対照群と比較してグレード4の好中球減少症及び好中球減少性発熱の発現率が高く.また.パクリタキセル単独群では対照群と比較してグレード4の好中球減少症の発現率が高く.さらに.シクロホスファミドの併用療法とシスプラチン単独群では.対照群の好中球減少症の発現率が高くなりました。 グレードIVの好中球減少症の発生率は.パクリタキセルとシスプラチンの併用群で81％.シクロホスファミドとシスプラチンの併用群で58％.好中球減少性発熱の発生率は両群でそれぞれ15％.4％でありました。 パクリタキセル／シスプラチン群では.1074コース中35コース（3％）で発熱が認められ.いずれもグレード4の好中球減少が報告されています。 進行性非小細胞肺がん患者を対象としたECOG試験において.グレード4の好中球減少症の発生率は.パクリタキセル投与後にシスプラチンを投与した群（パクリタキセル135mg/㎡/24時間投与後にシスプラチン投与）74％.パクリタキセル250mg/㎡/24時間投与後にシスプラチンおよびG-CSF投与を行った群65％に対し.対照群シスプラチン/ペグ化糖鎖投与群は55％であります。 55%.
感染症は30％の患者および9％のコースで発生し，1％の患者では敗血症，肺炎，腹膜炎などの致命的な感染症が発生した。 卵巣がんを対象とした第III相臨床試験では.パクリタキセルの用量が135mg/m2および175mg/m2を3時間かけて点滴投与した患者において.感染症の発生率はそれぞれ20%および26%でした。 感染症では.尿路感染症.上気道感染症が最も多く報告された。 進行性のHIV感染者や予後不良のAIDS関連カポジ肉腫などの免疫抑制患者集団では.61％の患者が少なくとも1つの日和見感染を発症していることがわかった。 重度の好中球減少を示す患者には.G-CSFを含む支持療法が推奨されます。 (用法・用量】参照）。
血小板減少症が報告されている。 血小板数10万/mm3未満は治療中の患者の20％に少なくとも1回発生し.7％は血小板数5万/mm3未満でした。 出血はコースの4％と患者の14％に報告されましたが.出血の大部分は局所的で.その発生率はパクリタキセルの用量および期間のいずれにも相関していませんでした。 卵巣癌の二次治療に関する第III相臨床試験では.10%の患者に出血が報告されましたが.3時間輸血を行った患者のうち血小板輸血を必要とした患者はいませんでした。 乳癌の術後補助療法の臨床試験において.アドリアマイシンの投与量の増加に伴い.重度の血小板減少症および血小板輸血の頻度が増加しました。
貧血（ヘモグロビン11g/dL未満）は78％.重症貧血（ヘモグロビン8g/dL未満）は16％にみられた。 貧血の発生率と薬剤の投与量および投与期間との間に有意な相関は認められませんでした。 ベースラインのヘモグロビン値が正常であった患者のうち.69％が試験中に貧血を発症したが.重度の貧血を発症したのは7％のみであった。 全患者の25％が赤血球輸血を必要としたのに対し.ベースラインのヘモグロビン値が正常な患者では12％であった。
急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群も報告されていますが.稀です。
過敏症反応（HSR）。
すべての患者さんに.パクリタキセル治療の前に本剤を前投与しました。 パクリタキセルの投与量や投与期間は.アレルギー反応の発生や程度に影響を及ぼさなかった。 卵巣癌の二次治療を対象とした第III相臨床試験では.3時間の点滴は24時間の点滴と比較してアナフィラキシー反応の発生率を増加させませんでした。 アナフィラキシー反応はセッションの20%.患者の41%に発生した。 重篤なアレルギー反応は2％未満.1セッションで発生した。3セッション以降.重篤なアレルギー反応は発生せず.重度の症状は通常.Paclitaxel治療開始1時間以内に発生した。 これらの重篤なアレルギー反応のうち.主な症状は.呼吸困難.潮紅.胸痛.頻脈.腹痛.四肢の痛み.過度の発汗.高血圧で.患者の死亡も報告されたが.まれであった。
重篤でないアレルギー反応には.主に潮紅（28%）.発疹（12%）.低血圧（4%）.呼吸困難（2%）.頻脈（2%）.高血圧（1%）が含まれました。 アレルギー反応の発生率は.治療期間中.比較的一定に保たれました。
また.パクリタキセルの安全性については.アレルギー反応に伴う悪寒.ショック.背部痛が時折発生することがあり.継続的にモニタリングを行っています。
循環器系。
点滴開始後3時間の低血圧の発生率は.全患者で12％.全コースで3％であった。 点滴開始後3時間の徐脈の発生率は.全患者で3％.全セッションで1％であった。 卵巣がんを対象とした第III相臨床試験において.低血圧や徐脈は.投与量や点滴時間による影響を受けませんでした。 これらのバイタルサインの変化は.通常無症状であり.特別な治療や治療の中断を必要としませんでした。 低血圧と徐脈の発生は.アントラサイクリン前治療に影響されませんでした。
パクリタキセル単剤療法では.患者の約1%に重大な心血管イベントが発生する可能性があります。 これらの心血管イベントには.失神.不整脈.高血圧.静脈血栓症が含まれます。 パクリタキセル175mg/m2を24時間点滴している患者において.失神が1例発生し.低血圧に進展し死亡した。 不整脈には.無症状の心室頻拍.複式リズム.ペースメーカーを必要とする完全房室ブロックが含まれる。 臨床第III相試験において.パクリタキセルとシスプラチンの併用化学療法を受けた非小細胞肺がん患者において.重大な心血管イベントの発生率は12～13％であった。 このように心血管イベントが有意に増加するのは.肺がん患者における心血管リスク因子の増加によるものと考えられる。
患者さんは.ベースラインで心電図に異常があることが多いのです。 心電図異常は.通常.症状を引き起こすことはなく.用量制限もなく.介入を必要としない。 心電図異常は全患者の23%に見られた。 試験開始前に心電図が正常であった患者のうち.14％が治療中に心電図記録異常へと進行した。 心電図モニターで最も多かったのは.非特異的な再分極異常.洞性徐脈.洞性頻脈.前駆陣痛などでした。 ベースラインの心電図が正常な患者では.アントラサイクリン系薬剤による前治療は心電図異常の発生率に影響を与えなかった。
また.まれに心筋梗塞の発生が報告されています。 心機能障害や左室駆出率の低下.心室機能不全を含むうっ血性心不全は.他の化学療法（特にアントラサイクリン系薬剤）による治療を受けているパクリタキセル投与患者において一般的に報告されています。
また.Paclitaxelの安全性については.心房細動や上室性頻拍の発生も継続的にモニタリングされています。
呼吸器系
また.パクリタキセルの安全性については.間質性肺炎.肺線維症.肺塞栓症が時折発生することがあるため.継続的にモニタリングを実施しています。 また.放射線療法を併用している患者において.時折.放射線肺炎が報告されています。
また.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングにおいて.胸水および呼吸不全が報告されることがあります。
神経系
各試験で報告された情報から.神経毒性の評価はこれらの試験で様々であることが示唆された（表2-8参照）。 さらに.神経学的臨床症状の発生率と重症度は.神経毒性薬剤の前治療や併用に影響されていた。
神経学的臨床症状の発生率および重症度は.通常.パクリタキセル単剤療法を受けた患者において用量依存的であった。 末梢神経障害は全患者の60％（重症3％）に.神経障害の既往のない患者では52％（重症2％）に発生しました。 累積投与量により.末梢神経障害の発生率が増加した。 感覚異常は通常.感覚過敏として現れる。 神経症状は.1コース目以降では27％.2コース目から10コース目では34％から51％の患者に発生し.末梢神経障害により1％の患者がパクリタキセル治療を中止しています。 感覚神経症状は通常.パクリタキセル治療の中止後.数カ月以内に改善または消失した。 前治療による神経障害は.Paclitaxel治療の禁忌ではありません。
卵巣癌のファーストライン治療に関する共同研究グループ主導の臨床試験（表3参照）において.神経毒性は運動神経障害と感覚神経障害を含んでいました。 パクリタキセル175mg/㎡3時間持続点滴静注とシスプラチン75mg/㎡併用療法群では.シクロホスファミド併用療法群と比較して神経毒性がそれぞれ87％（重症21％）と52％（重症2％）で発生した。 本試験におけるグレードIIIまたはIVの神経毒性の持続期間は.共同研究グループ研究の症例報告書において副作用の完全寛解の日付が収集されておらず.完全な追跡調査資料を有する患者もわずかであったため.正確に決定することができなかった。 GOG卵巣癌のファーストライン治療の臨床試験において.神経毒性として末梢神経障害が報告されました。 神経毒性の発現率は.パクリタキセル135mg/m2 24時間点滴静注とシスプラチン75mg/m2の併用療法群で25％（重度3％）.シクロホスファミドとシスプラチンの併用療法群で20％（重度0％）と.それぞれ同等であった。 Collaborative Group試験とGOG試験における神経毒性の横断的な比較によると.パクリタキセルとシスプラチン75mg/m2治療を併用した場合.パクリタキセル175mg/m2を3時間かけて注入した場合.パクリタキセル135mg/m224時間注入に比べ.前者では重度の神経毒性が多く.それらの発生率はそれぞれ21％と3％であった。
非小細胞肺がん患者において.パクリタキセルとシスプラチンの併用療法は.卵巣がんまたは乳がんに対するパクリタキセル単独療法と比較して.重度の神経毒性の発生率が高いことが示されました。 重度の感覚神経症状は.パクリタキセル135mg/m224時間点滴とシスプラチン75mg/m2を併用した非小細胞肺がん患者の13％に発生したのに対し.シスプラチン/ペディシリン投与群の非小細胞肺がん患者の8％に発生しました（表7を参照）。
末梢神経障害以外のパクリタキセル治療後の神経学的副作用は比較的まれであり（<1%）.大発作.失神.運動失調.脳神経障害などが含まれます。
また.パクリタキセルの安全性に関する継続的なモニタリングにより.自律神経障害による麻痺性腸閉塞が時折報告されています。 視神経および/または視覚障害（点滅する暗点）も報告されており.特に推奨用量より高い用量で投与された患者において顕著である。 これらの副作用は通常.可逆的です。 文献上では.持続的な視神経損傷を示唆する視覚誘発電位の異常が報告されていますが.そのような報告は稀です。 また.市販後の使用において.耳毒性（難聴.耳鳴り）が報告されています。
また.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングにより.痙攣.めまい.頭痛が時折報告されています。
関節痛／筋肉痛
筋肉痛／関節痛の頻度および重症度は.paclitaxelの投与量や投与期間と有意な相関は認められなかった。治療患者の60％に関節痛／筋肉痛が認められ.このうち8％に重症度があったが.この症状は通常一時的で.paclitaxel投与後2〜3日目に出現し数日後に回復した。 骨格筋の症状の頻度や程度は.治療期間を通じて一定であった。
肝臓のこと。
肝機能異常の頻度および重症度は.Paclitaxelの投与量および投与期間と有意な相関は認められませんでした。 ベースラインで肝機能が正常であった患者では.ビリルビン.アルカリフォスファターゼ.ASTの上昇率はそれぞれ7％.22％.19％であった。 パクリタキセルの長期使用による累積的な肝障害は認められませんでした。 また.パクリタキセルの安全性に関する継続的なモニタリングの結果.肝壊死および肝性脳症が死亡に至ったとの報告が時折なされています。
腎臓
パクリタキセルが投与されたカポジ肉腫の患者さんのうち.5名の患者さんにグレード3または4の腎毒性が発現し.1名の患者さんがグレード4の重症度HIV腎症の疑いにより治療を中止しました。 可逆的な血中クレアチニン上昇を伴う腎機能不全が他の4名に発生した。
パクリタキセルとシスプラチンによる治療を受けた患者は.シスプラチン単独と比較して.婦人科系癌の治療におけるパクリタキセル＋シスプラチンの併用療法中に腎不全のリスクが増加する可能性があります。
消化器（GI）。
全症例における悪心・嘔吐.下痢.粘膜炎の発生率は.それぞれ52％.38％.31％と報告されています。 これらの症状は.通常.軽度から中等度です。 粘膜炎の発生率は時間依存的であり，注入3時間後よりも注入24時間後の方が高い発生率であった。
予後不良のAIDS関連カポジ肉腫患者において.悪心・嘔吐.下痢.粘膜炎の発生率はそれぞれ69％.79％.28％であった。 カポジ肉腫の患者さんの3分の1は.試験開始前に下痢をしていたそうです。
卵巣がんを対象とした第III相ファーストライン臨床試験において.パクリタキセルとシスプラチンの併用療法は.パクリタキセル単独療法に比べ.悪心・嘔吐の発生率が高いことが確認されました。 また.あらゆる程度の下痢の発生率が対照群と比較して高かったが.重度の下痢の発生率にはこれらの試験で差はなかった。
また.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングでは.小腸閉塞.腸穿孔.膵炎.虚血性大腸炎.脱水.食道炎.便秘および腹水が時折発生することが報告されています。 好中球減少性小腸炎（虫垂炎）は.パクリタキセル単独療法および他の化学療法剤との併用療法（G-CSFとの併用療法も含む）を受けた患者において時折報告されています。
注射部位反応
注射部位反応（血管外への二次感染を含む）は通常軽度であり.注射部位の局所浮腫.疼痛.硬化.紅斑.硬結.皮膚変色.膨潤などが含まれます。 これらの反応は.3時間の輸液に比べ.24時間の輸液でより頻繁に発生します。 また.パクリタキセルを他の部位に注入した後に.以前に血管外収縮を起こした部位で皮膚反応が再発すること（「記憶再生」と呼ばれる）が.まれに報告されています。
静脈炎.蜂巣炎.硬化.皮膚の剥離.壊死.線維化などのより深刻な事象が.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングの一部として.時折報告されています。 場合によっては.長期の点滴中や.点滴後1週間または10日後に注射部位の皮膚反応が起こることがあります。
血管外収縮に対する特別な治療法はありません。 血管外漏出を防ぐため.点滴中に漏出がないか.点滴部位を注意深く観察することが推奨される。
その他の臨床的な有害反応
脱毛症は.大多数の患者さん（87％）で発生する可能性があります。 パクリタキセルに関連するアレルギー反応による一過性の皮膚変化が報告されているが.その他の皮膚毒性はパクリタキセル治療と有意な関連はない。 爪の変化（爪甲の色素沈着や変色）はまれ（2％）でした。腫脹は21％の患者（そのうち17％は以前に腫脹がなかった）において報告されましたが.重度の腫脹は1％にすぎず.治療の中断を必要とするものはありませんでした。 腫れは通常.局所的なもので.病気に関連していた。 ベースラインが正常な患者さんでは.5%のセッションで腫れが発生し.試験期間中に腫れが増加することはありませんでした。
また.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングには.放射線メモリ蘇生.斑点状皮疹.そう痒症.Stevens-Johnson症候群.中毒性表皮壊死融解症に伴う皮膚異常の発生が時折含まれています。 また.Paclitaxelの安全性に関する継続的なモニタリングにより.結膜炎.過度の流涙.食欲不振.錯乱.フラッシュ幻覚.目の前の影.めまい.血中クレアチニンの上昇などが時折報告されています。
また.パクリタキセルの安全性を継続的にモニタリングする中で報告された有害事象には.倦怠感や不快感も含まれています。 卵巣がんの一次治療としてパクリタキセル135mg/m2 24時間点滴とシスプラチンを併用した第III相臨床試験では.17％の患者が倦怠感を経験し.シクロホスファミド/シスプラチン対照療法の10％より有意に高い発生率であった。
誤って暴露した場合。
吸入した場合.呼吸困難.胸痛.目の焼けるような痛み.喉の痛み.吐き気が報告されている。 局所的に照射すると.ピリピリ感.熱感.局所的な発赤が生じることがあります。
以下のリストは.MedDRAの優先用語に従って報告された有害事象とその発生率を示すもので.発生率は以下の定義に従って分類されている：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.< 1/10）, 珍しい（≧1/1000.< 1/100）, 稀（≧1/100, < 1/）。 1000）.非常に稀（< 1/10000）.不明（入手可能なデータから発生率を推定できない）です。
報告された薬物有害事象
(MedDRA 用語) 全身性臓器分類 発生率 MedDRA 用語 感染症・蔓延症 非常に多い感染症1 珍しくない敗血症性ショック 不明クリプトコックス髄膜炎.敗血症.脳白質.日和見感染症.サイトメガロウイルス感染症.カリニ肺炎.マイコバクテリウム・アビウム複合体感染症.食道カンジダ症.クリプトスポリジウム 胃腸炎.肺炎.単純ヘルペス.尿路感染.上気道感染症 感染症.副鼻腔炎.鼻炎 血液・リンパ系の異常が非常に多い 骨髄不全.出血.好中球減少.貧血.血小板減少.白血球減少 稀に発熱を伴う好中球減少 不明 急性骨髄性白血病.骨髄異形成症候群.血毒.血小板数減少 免疫系異常が非常に多い アレルギー反応.ホットフラッシュ稀 呼吸困難.血管浮腫.一般的な蕁麻疹 不明 アナフィラキシー.アナフィラキシー様反応2 代謝・栄養障害 不明 食欲不振.腫瘍崩壊症候群 精神障害 不明 意識混濁 神経系異常 非常に強い神経毒性3.末梢神経障害.視覚誘発電位異常 不明 けいれん性大発作.植物性神経障害.脳症.けいれん.末梢運動神経障害.めまい.運動失調. 過敏症.知覚異常.頭痛。 不眠症 目の異常 不明 視神経の異常.閃輝暗点.閃輝暗黒視.飛蚊症.黄斑浮腫 耳及び迷走神経の異常 不明 難聴.耳毒性.眩暈.耳鳴り 心臓の異常 非常に多い 心電図異常 普通 徐脈 珍しくない 心筋梗塞.心筋症.心室頻拍.房室ブロック.頻拍 不明 心室障害.心不全4.うっ血性心不全.心房細動.駆出率減少 非常に多い上室性頻拍.伝導異常.期外収縮.洞性徐脈.心電図再分極異常 血管異常 非常に多い低血圧 珍しくない血栓症.高血圧.血栓性静脈炎 特定できないショック.静脈炎 呼吸器・胸郭・縦隔異常 特定できない呼吸不全.肺塞栓.肺線維症.間質性肺疾患.放射線肺炎.呼吸困難.胸水.鼻出血.せき 胃腸異常 非常に多い低血圧 珍しくない血栓症.高血圧.胸水性静脈異常 腹痛.下痢.嘔吐.吐き気 共通 不明 腸閉塞.腸穿孔.腸間膜血管血栓症.虚血性大腸炎.膵炎.偽膜性腸炎.好中球性小腸炎.腹水.食道炎.粘膜炎症.便秘 肝胆膵異常共通 アスパラギン酸トランスアミナーゼ上昇.血中アルカリホスファターゼ上昇.肝機能異常 不明 血中ビリルビン上昇 肝壊死Ⅱ.肝性脳症Ⅱ 不明 皮膚・皮下組織異常 非常に多い脱毛 共通の皮膚異常.爪の異常 不明 Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis ゆるみ.多形紅斑.剥離性皮膚炎.蕁麻疹.皮膚壊死.記憶蘇生.皮膚剥離.皮膚線維化.蜂巣炎.そう痒症.発疹.紅斑.爪剥離.アクネ.皮膚紅斑骨格筋.結合組織.皮膚紅班 骨異常 非常に多い 関節痛.筋肉痛 尋常でない背部痛 不明 四肢痛.SLE 腎臓・尿路の異常 不明 ネフローゼ.腎毒性 全身性異常及び投与部位の状態 尋常でない血管拡張.注射部位反応.局所水腫.疼痛.硬結.圧痛.皮膚変色.悪寒.損傷 不明 脱水.発熱.水腫.胸痛.過汗.脱力.倦怠感 検査不明 血液クレアチニン上昇1感染症。 死亡は全患者の1％を占めた。
2 患者の死亡が報告されたインシデント。
3 小児患者を対象とした臨床試験で報告された中枢神経毒性を含みます（まれに死亡に至った症例もあります）。
4 アントラサイクリン系薬剤による前治療を受けた後にトラスツズマブとパクリタキセルを併用した患者では.パクリタキセル単独で治療した患者よりも心機能障害の発生率と重症度が高かったが.死亡はまれであった。
禁忌事項]。
パクリタキセルまたはCremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）を配合した他の薬剤に対してアレルギー反応を起こしたことのある患者には.パクリタキセルは禁忌とされています。 パクリタキセルは.ベースラインの好中球数が1500/mm3未満の固形腫瘍患者.またはベースラインの好中球数が1000/mm3未満のAIDS関連カポジ肉腫の患者には使用しないでください。 妊娠中および授乳中の女性には禁忌です。
[注意】です。］
臨床使用上の注意
パクリタキセルは.化学療法に精通した内科医の監督のもとで投与する必要があります。 合併症の効果的なコントロールは.十分な診断・治療機器が揃って初めて可能になります。
副腎皮質ホルモン（デキサメタゾンなど）.ジフェンヒドラミン.H2受容体拮抗薬（シメチジン.ラニチジンなど）により治療を先行させる（［用法］を参照）。 パクリタキセル治療前に予防薬（ジフェンヒドラミン筋注等）を使用する場合（［用法］参照）.注射部位反応（血腫等）について患者を監視すること。 致命的なアレルギー反応は.前投薬の有無にかかわらず起こり得ます。 顔面紅潮.発疹.皮膚反応.呼吸困難.低血圧.頻脈などの軽度の症状は.中止することなく治療することができます。 しかし.ヒスタミンの作用により.救命処置を必要とする呼吸困難や低血圧.血管神経性浮腫.全身性じんま疹を特徴とする重篤なアナフィラキシー反応の発生率は.パクリタキセル治療を受けた患者の2～4％を占めており.発生したら直ちにパクリタキセルを中止して積極的に対症療法が必要です。 本剤は.パクリタキセルに対して重篤なアレルギー反応を起こしたことのある人には禁忌である。
白金製剤と併用する場合は.パクリタキセルを先に投与すること。
骨髄抑制（主に好中球減少）は.輸液の用量と期間に依存し.同じレジメンの主な用量制限毒性反応であり.重症化して感染症の発症につながることがあり.そのため骨髄抑制の発生を監視することが重要である。 好中球数のトラフ中央値は11日目である。 パクリタキセルは.好中球数が1500/mm3未満（カポジ肉腫の患者では1000/mm3未満）の固形腫瘍の患者には使用せず.パクリタキセル投与中は好中球数が1500/mm3（カポジ肉腫の患者では1000/mm3以上）.血小板数が>100に上昇するまで頻繁に血算をチェックすること。 000/mm3 に達した後.パクリタキセルの投与を開始した。
低血圧.徐脈.高血圧はいずれもパクリタキセル治療中に起こり得ますが.通常は治療の必要はありません。 高血圧の初期症状や再発により.治療を担当する医師の判断でパクリタキセル治療の中断や中止を余儀なくされることがあります。 パクリタキセル治療中は.特にパクリタキセル注入の最初の1時間は.バイタルサインのモニタリングが推奨されます。 重篤な伝導異常を発症しない限り.連続的な心臓モニターは必要ない。 パクリタキセル治療中に重篤な伝導異常が患者の1%に発生し.一部の患者は心臓ペースメーカーを必要とする。 パクリタキセルの漸増中に重大な伝導異常を起こした患者には適切な治療を行い.その後のパクリタキセル治療継続中は継続的に心電図を監視する必要があります。 未治療の転移性乳癌に対してパクリタキセルおよびアドリアマイシンとの併用でうっ血性心不全が発生した場合.心機能のモニタリングが推奨されます（【副作用】をご参照ください）。
血清総ビリルビン値がULNの2倍の患者では.パクリタキセルの毒性が増強されるというエビデンスがある。 これらの患者にパクリタキセルを使用する場合は注意が必要で.用量の調節を考慮する必要があります（[DOSAGE]を参照）。
パクリタキセルは無水エタノールを含む。 したがって.すべての患者において.エタノールの中枢神経系への影響やその他の影響の可能性を考慮する必要があります。 小児は成人よりもエタノールの作用に敏感な場合がある（［小児の用法］を参照）。
配合する際の注意点
パクリタキセルは細胞毒性を有する抗がん剤であり.他の潜在的毒性化合物と同様に.パクリタキセルを調製する際には注意が必要であり.適切な抗がん剤の回収および廃棄プロトコルに従わなければならない。 皮膚への曝露のリスクを最小限にするため.パクリタキセル注射剤を含むバイアルを取り扱う際には.常に不浸透性の手袋を着用する必要があります。 これには.開梱・目視検査.ユニット内の配送.調剤・投与プロセスなど.クリニック.薬局.保管室.在宅医療におけるすべての取り扱い手順が含まれます。
パクリタキセル溶液が皮膚に接触した場合は.直ちに石鹸と水で十分に洗浄し.パクリタキセルが粘膜に接触した場合は.直ちに水で十分に洗浄すること。
生殖器系。
本剤は遺伝子変異を引き起こす可能性があるため.治療中および治療終了後6カ月間は.男女ともに効果的な避妊を行うこと。 本製品は男性の生殖能力を低下させる可能性があるため.生殖の必要性がある場合は.その後の生殖のために早期の精子取り出しを検討する。
内瓶の封が切れていたり.欠けていたりする場合は使用しないでください。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
パクリタキセルは.妊婦に使用すると胎児に有害な場合があります。 パクリタキセルはウサギで胚毒性があり.ラットでは生殖能力を低下させる可能性があることが研究で示されている。 ウサギの器官形成期にパクリタキセルを3.0 mg/kg/日（mg/m2単位でヒトの最大推奨用量の約0.2）で使用すると.子宮内死亡.アブレーションの増加.胎児死亡の増加が証明され.胚および胎児毒性を引き起こすことができました。 雌のウサギに対する毒性も.この用量で同様に認められた。 パクリタキセル1.0 mg/kg/日（mg/m2でヒトの最大推奨用量の約15分の1）では.催奇形性は認められませんでした。 高用量では.胎児死亡が多発したため.催奇形性の評価ができなかった。 雌雄ラットに1 mg/kg/日（mg/m2基準でヒトの最大推奨用量の0.04に相当）以上のパクリタキセルを交尾前および交尾中に投与したところ.生殖機能に障害が発生しました。 この用量のパクリタキセルは.生殖能力および生殖指標の低下.胚・胎児毒性の上昇を引き起こす。
妊娠中の女性への投与は検討されていない。 妊婦には禁忌である。 パクリタキセルを妊婦に使用する場合.またはこの医薬品の適用中に患者が妊娠した場合.この潜在的な危険性を直ちに患者に知らせ.パクリタキセルの投与を受けている妊娠可能な女性には妊娠を避けるように助言する必要があります。
授乳中の女性への使用。
本製品がヒトの母乳を通じて分泌されるかどうかは不明である。 産後9～10日のラットに炭素14標識パクリタキセルを静脈内投与したところ.血漿中よりも乳剤中の放射能濃度が高く.血漿中濃度は並行して低下した。 授乳中の女性には禁忌である。 多くの薬剤が母乳を通じて分泌され.母乳栄養児に重篤な副作用が起こる可能性があるため.パクリタキセル治療を受けている間は授乳を中断することが推奨されます。
小児用】について］
小児に対するパクリタキセルの安全性と有効性は確立していない。
小児を対象とした臨床試験において.中枢神経系（CNS）毒性が報告されている（まれに死亡に至った例あり）。 本試験では.パクリタキセルを350～420mg/m2の用量で3時間以上持続点滴静注しました。 パクリタキセル製剤のエタノール成分を短時間で大量に注入することが.中枢神経系（CNS）毒性の最も大きな原因であると考えられる。 この効果は.抗ヒスタミン剤の併用により増強される場合があります。 パクリタキセルそのものがもたらす直接的な影響は無視できないが.この試験で用いられた高用量（成人推奨用量の2倍以上）は.この集団におけるパクリタキセル使用の安全性を評価する上で考慮されなければならない。
[老人用］。
進行性卵巣がん.乳がん.非小細胞肺がんに対するパクリタキセルの安全性と有効性を評価した8つの臨床試験では.2228名の患者さんにパクリタキセルが使用され.乳がんアジュバント試験では.ランダム化後1570名の患者さんにパクリタキセルが使用されました。 これらの3798名のうち.65歳以上である患者さんは649名（17%）.そのうち75歳以上の方は49名（1%）.また.65歳以上である患者さんは1,000名を超えています。 ほとんどの研究で.重度の骨髄抑制は高齢の患者さんでより一般的でした。いくつかの研究では.重度の神経障害は高齢の患者さんでより一般的でした。 非小細胞肺癌を対象とした2つの臨床試験において.パクリタキセルを投与された高齢者では心血管イベントの発生率が高くなりました。 有効性の推定値は高齢者と若年者でほぼ同じであったが，研究対象となった高齢者の数が少なかったため，相対的な有効性は信頼できるものではなかった。 卵巣がんの一次治療に関するある研究では.高齢の患者さんの生存率中央値は若い患者さんより低かったのですが.他の有効性パラメータでは若い患者さん群の方が優れていることを示唆するものはありませんでした。 表9は.臨床試験における異なる年齢の患者におけるグレードIVの好中球減少症および重度の神経毒性の発生率を示しています。
表9：臨床試験でパクリタキセルを投与された高齢の患者に発現した有害反応
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(試験/治療レジメン） 患者［発現数/総数（％）］ 好中球減少症
(クラス IV) 末梢性神経障害
(グレードⅢ/Ⅳ） 年齢（歳） ³65<65³65<65 卵巣癌 ファーストライン/T175/3 c75 a34/83
(41)78/252 (31)24/84 (29)*b46/255 (18)b 第一線/T135/24 c75 a48/61
(79)106/129 (82)3/62
(5)2/134
(1) 第2ライン/III T175/3c5/19
(26)21/76
(28)1/19
(5)0/76
(0)2nd line/III T175/24c21/25
(84)57/79
(72)0/25
(0)2/80
(3) 2nd line/stage III T135/3c4/16
(25)10/81
(12)0/17
(0)0/81
(0)2nd line/stage III T135/24c17/22
(77)53/83
(64)0/22
(0)0/83
(0)2nd line III combined 47/82 (57)*141/319 (44)1/83
(1)2/320
(1)乳癌術後補助化学療法.順次投与 d56/102 (55)734/1468 (50)5/102
(5)e46/1468 (3)e 初回治療に失敗した乳がん Stage III/T175/3 c7/24
(29)56/200 (28)3/25
(12)12/204 (6)ステージIII/T135/3 c7/20
(35)37/207 (18)0/20
(0)6/209
(3)非小細胞肺がん T135/24 c75 a58/71
(82)86/124 (69)9/71
(13)f16/124 (13)f Stage III/T175/3 c80 a37/89 (42)*56/267 (21)11/91 (12)*11/271 (4)* p<0.05を満たす。
a パクリタキセル投与量（mg/m2）/注入時間（時間）；シスプラチン投与量（mg/m2）。
b 神経毒性に分類される卵巣がん一次治療試験での末梢神経障害（表3参照）。
c パクリタキセルの投与量（mg/m2）/注入時間（時間）。
d アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（AC）を4コース投与した後.パクリタキセル（T）を175mg/m2/3時間の用量で3週間ごとに4コース投与する。
乳がんアジュバント試験における末梢神経障害は.感覚性神経毒性として報告された（表5参照）。
f非小細胞肺癌（NSCLC）試験における末梢神経障害は.感覚神経毒性として報告されています（表7参照）。
[薬物相互作用］。
パクリタキセル（110～200mg/m2）とシスプラチン（50または75mg/m2）を順次漸増投与した第I相試験において.シスプラチンの前にパクリタキセルを投与した場合と比較して.シスプラチンの後にパクリタキセルを投与した場合.前者の骨髄抑制はより深刻であった。 これらの患者から得られた薬物動態データは.シスプラチンをパクリタキセルの前に投与した場合.パクリタキセルのクリアランスが約20％減少することを実証した。
チトクロームP450アイソザイムであるCYP2C8およびCYP3A4は.パクリタキセルの代謝を促進します。 また.パクリタキセルとCYP2C8およびCYP3A4の既知の基質.誘導剤（例：リファンピシン.カルバマゼピン.フェニトイン.エファビレンツ.ネビラピン）または阻害剤（例：エリスロマイシン.フルオキセチン.ジェムフィブロジル）を併用するとパクリタキセルの薬物動態は変化するので.注意が必要である。
パクリタキセルとCYP3A4の基質.およびCYP3A4の基質／阻害剤であるプロテアーゼ阻害剤（リトナビル.サキナビル.インジナビル.ナフィナビル）の相互作用は臨床的に検討されていない。
多くの薬剤（ケトコナゾール.イソボジン.バリウム.キニジン.デキサメタゾン.シクロスポリン.テニポシド.ペディポシド.パーフェナジン）はin vitroではパクリタキセルから6α-ヒドロキシパクリタキセルへの代謝を阻害するが.vivoでは通常の治療量を超える濃度で使用されている。 テストステロン.17α-エチニルエストラジオール.レチノイン酸.およびCYP2C8特異的阻害剤であるアカンサンも.in vitroでの6α-hydroxypaclitaxelの生成を阻害することができた。
文献上の報告では.パクリタキセルとアドリアマイシンを併用すると.アドリアマイシン（およびその活性代謝物であるアドリアマイシン）の血中濃度が上昇する可能性があることが示唆されています。 また.投与順序の影響も認められ.パクリタキセルをアドリアマイシンの「前」に投与した場合.および点滴時間が推奨点滴時間（パクリタキセルは24時間.アドリアマイシンは48時間）よりも長い場合.好中球減少および口内炎がより大きくなることが特徴的であった。
パクリタキセルとワクチン：本剤は正常な防御機構を阻害する可能性があるため.生ウイルスワクチンとの併用により.ワクチンウイルスの複製が促進され.かつ/またはワクチンの副作用が増加する可能性があります。 本製品を使用している患者に生ワクチンを投与すると.重篤な感染症を引き起こす可能性があります。 ワクチンに対する患者さんの抗体反応が低下する可能性があります。 生ワクチンは避け.専門家のアドバイスを受ける必要があります。
パクリタキセルと生ワクチンの併用は.致死的な全身性ワクチン疾患のリスクを高めます。 したがって.免疫抑制された薬物治療を受けている患者への生ワクチンの併用は推奨されない。
過量投与】について］
パクリタキセルの過量投与に対する治療薬はありません。 過量投与により予測される最も重要な合併症は.骨髄抑制.末梢神経毒性および粘膜炎です。
小児患者におけるパクリタキセルの過量投与は.急性アルコール中毒を引き起こす可能性がある（おそらくエタノールを含むパクリタキセル溶媒の過量投与と関連する）。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床試験
卵巣がん
ファーストライン情報：2つの多施設共同無作為化比較第III相臨床試験により.化学療法未実施の進行性卵巣がん患者におけるタムスロシンとシスプラチンの併用療法の安全性と有効性が確認されています。 欧州がん研究治療機関が開始した国際共同グループ研究では.スカンジナビア共同体NOCOVA.カナダ国立がん研究所.スコットランド共同体のステージII B-C.III.IV（管理上望ましいまたは理想的ではない腫瘍細胞減量手術後）の患者680人が.シスプラチン75mg/m2とタムスロシン175mg/m2を併用し.持続的に投与されました。 または.シスプラチン75mg/m2とシクロホスファミド750mg/m2を中央値で6サイクル併用投与する。 さらなる治療法の選択肢があるにもかかわらず.9サイクル以上の薬物併用療法を受けた患者さんは15％にとどまりました。 婦人科腫瘍グループ（GOG）が開始した試験では.III期またはIV期（段階的手術後の残存病巣が1cm以上または遠隔転移のある患者）の410名が.シスプラチン75mg/m2とテゾ135mg/m2を24時間点滴で併用.またはシスプラチン75mg/m2とシクロホスファミド750mg/m2を6日間併用し.いずれも1.5mg/m2まで投与されました。 週間です。
両試験において.タムスロシン（パクリタキセル）とシスプラチンの併用療法を受けた患者さんは.標準治療と比較して有意に高い寛解率.病勢進行までの期間の延長.生存期間の延長が認められました。 層別解析のための統計的検出力は十分ではなかったが.Collaborative Group研究では.非理想的腫瘍後細胞導入術（debked）に分類された患者のサブグループでも有意差が見られた。 図1.図2に各試験のKaplan-Meier生存曲線を示す。
表10
第III相ファーストライン卵巣がん試験の有効性
協力グループ
(腫瘍細胞除去が最適でない場合のサブグループ) GOG-111 T175/3a
c75
(n = 218) C750a
c75
(n = 227) T135/24a
c75
(n = 196) C750a
c75
(n = 214) 臨床効果b N = 153 N = 153 N = 113 N = 127 -割合(%) 58 4362 48 – P-valuec 0.016 0.04 病勢進行までの期間 – 病勢進行までの期間の中央値（月数） 13.2 9.916.6 13.0 -ハザード比（HR）c 0.76 0.70 -95％信頼区間c 0.62-0.92 0.56-0.86 生存期間 -中央値（月） 29.5 21.935.5 24.2 – P-valueec 0.0057 0.0002 – ハザード比（HR）c 0.73 0.64 – 95％信頼区間c 0.58-0.91 0.50-0.81 aチロシン用量（mg/㎡）/注入時間（時間）；シクロホスファミドおよびシスプラチン 投与量（mg/m2
b測定可能な病変を有する患者のみを対象とした。
c Collaborative Group試験では層別化を行っていないが.GOG-111試験では層別化を行っている。
表11
第III相ファーストライン卵巣癌共同研究グループ試験の有効性
T175/3a
c75
(n = 342) C750a
c75
(n = 338) 臨床効果bN = 162 N = 161 ・奏効率(%) 59 45 ・P値ec 0.014 病勢進行までの期間 ・中央値(ヶ月) 15.3 11.5 ・P値ec 0.0005 -生存期間 -期間中央値（月） 35.6 25.9 -P値ec 0.0016 -危険度（HR）c
-95%信頼区間c 0.60-0.89 aチロシン投与量（mg/m2）/注入時間（時間）；シクロホスファミドおよびシスプラチン投与量（mg/m2）。
b測定可能な病変を有する患者のみを対象とした。
c統計に基づかない研究
これらの試験でタムスロシンとシスプラチンの併用投与を受けた患者に発現した有害事象は.他の10の臨床試験でタムスロシンの単独投与を受けた812例の解析から得られた情報と定性的に一致していた。 これらの有害事象は.卵巣癌のファーストライン治療に関する第III相臨床試験に由来するものと同様に.有害事象の項に表形式（表2および表3）および説明文の両方で記載されています。
セカンドライン情報：5つの第I相および第II相臨床試験（189例）.1つの多施設共同無作為化第III相臨床試験（407例）.および治療紹介センタープログラムに登録された300人以上の患者さんの中間解析情報から.初回化学療法またはその後の化学療法が無効な転移性卵巣がん患者さんにおけるタムスロシンの使用が支持されています。 2つの第II相臨床試験（92例）の大多数（>90%）は.初回投与量として135-170mg/m2を24時間かけて連続投入しています。 この2つの試験における寛解率はそれぞれ22％（95％信頼区間11-37％）と30％（95％信頼区間18-46％）であり.92名の患者において完全寛解6名と部分寛解18名であった。 投与初日から計算した寛解期間の中央値は.この2つの試験でそれぞれ7.2ヶ月（3.5ヶ月から15.8ヶ月）と7.5ヶ月（5.3ヶ月から17.4ヶ月）であった。 生存期間中央値は8.1ヶ月（0.2ヶ月から36.7ヶ月）.15.9ヶ月（1.8ヶ月から34.5ヶ月）であった。
Tamsulosinの2種類の用量（135mg/m2または175mg/m2）と異なる投与法（3時間または24時間点滴）で.安全性と有効性を比較する第III相臨床試験において.2因子デザインが開発されました。407例の全寛解率は16.2％（95％信頼区間 12.8-20.2%） で.完全寛解6例.部分寛解60例が認められました。 治療開始日からの寛解期間は8.3ヶ月（3.2ヶ月から21.6ヶ月）であった。 病勢進行までの期間の中央値は3.7ヶ月（0.1ヶ月から25.1ヶ月）でした。 生存期間中央値は11.5ヶ月（0.2ヶ月から26.3ヶ月）でした。 本試験における4レジメン群の寛解率.生存期間中央値.病勢進行までの期間中央値を下表に示します。
表12
卵巣がんセカンドライン試験（第III相）の有効性
175/3
(n = 96) 175/24
(n = 106) 135/3
(n = 99) 135/24
(n = 106）寛解-割合（%）14.621.715.213.2-95%信頼区間8.5-23.614.5-31.09.0-24.17.7-21.5病勢進行までの時間-中央値（ヶ月） 4.44.5. 23.42.8-95% 信頼区間3.0-5.63.5-5.12.8-4.21.9-4.0 生存期間-中央値（月） 11.511.813.110.7-95% 信頼区間 8.4-14.48.9- （注）1.1. 14.69.1 – 14.68.1 – 13.6
解析は.投与方法（3時間または24時間点滴）を考慮せずに2種類の投与量（135または175mg/m2）を比較し.投与量を考慮せずに2種類の投与方法を比較する計画的デザイン2要因試験により実施されました。 175mg/m2の投与を受けた患者さんの寛解率は.135mg/m2の投与を受けた患者さんと同程度で.18％と14％でした（p = 0.28）。 3時間輸液と24時間輸液を比較した場合.患者間の寛解率に差はなく.15％と17％でした（P = 0.50）。 タイゾール175mg/m2投与群では.135mg/m2投与群に比べて病勢進行までの期間が長く.中央値は4.2カ月と3.1カ月でした（P = 0.03）。 3時間および24時間点滴投与群の病勢進行までの期間中央値はそれぞれ.4.0カ月と3.7カ月でした。 生存期間中央値は.175mg/m2のタイソール投与群では11.6カ月.135mg/m2の投与群では11.0カ月でした（P = 0.92）。 生存期間中央値は.タイソール3時間投与群11.7カ月.24時間投与群11.2カ月でした（P = 0.91）。 多重比較モデルのため.これらの統計解析の結果には注意が必要である。
白金製剤を含む治療に抵抗性を示した患者さん（白金製剤を含む治療中の腫瘍の進行.または治療後6カ月以内の腫瘍の再発と定義）に対しても.Tysolは有効性を維持し.第III相臨床試験で14％.第IおよびII相臨床試験で31％の寛解率を達成しました。
この第III相試験で発生した有害事象は.他の10件の臨床試験でタイソール単剤治療を受けた812名の患者の分析から得られた情報と本質的に一致していた。 これらの有害事象は.卵巣癌の二次治療に関する第III相臨床試験に起因するものと同様に.有害事象の項に表形式（表2および表4）および説明文の両方で記載されています。
この無作為化試験の結果.Tysolは135-175mg/m2の用量で3時間の点滴静注で使用されることが確認されました。 同じ用量の24時間点滴はより毒性が強かった。 しかし.本試験では.どの用法・用量でより優れた効果が得られるかを示す統計的確実性は十分ではありませんでした。
乳がん
アジュバント療法
第III相共同グループ試験（Cancer and Leukaemia Study Group B［CALGB］.Eastern Cooperative Oncology Group［ECOG］.Northern Centre Cancer Treatment Group［NCCTG］.South West Oncology Group［SWOG］）では.リンパ節陽性乳がん患者3170名を.アドリアマイシンとシクロホスファミドによる4クール治療（ACレジメン）の後に観察群.または.リンパ節陽性乳がん患者を対象に.無作為に割り付けた。 Tysolによるアジュバント治療。 この多施設共同研究では.乳房切除術または乳房部分切除術＋リンパ節郭清術後に病理検査でリンパ節転移陽性の女性患者を登録した。 アドリアマイシン投与量の違いによる有効性と安全性の評価.およびACレジメン終了後のチロシン順次投与の効果を評価するために.3×2カイ二乗解析を計画しました。 リンパ節転移陽性数（1-3.4-9.10+）で層別化した後.患者をシクロホスファミド600mg/m2とアドリアマイシン併用投与に無作為に分け.アドリアマイシン投与レジメンは60mg/m2（第1日）.75mg/m2（第1.2日目に2分割投与）.90mg/m2（第1.2日に2分割投与.シプロフロキサシンによる先制治療とG-CSFサポート付き）であった。 さらに.Tysol175mg/m2の3時間持続点滴を3週間ごとに4コース.それぞれ追加投与した場合としなかった場合があります。 受容体陽性の患者さんには.その後.タモキシフェン（20mg/日.5年間）を投与し.本試験前に局所乳房切除術を受けた患者さんは.治療による毒性影響が回復した後に放射線治療を受けることとしました。
ホルモン受容体陽性患者2066人のうち93％がタモキシフェンによる治療を受けていた。 無病生存率と全生存率の主要解析では.タムスロシン治療.アドリアマイシン投与量.リンパ節転移陽性数.腫瘍サイズ.閉経状態.エストロゲン受容体状態などの因子を含む多因子Coxモデルが使用されました。 無病生存率モデルに基づくと.タイロシンを併用したACレジメンを投与された患者は.ACレジメン化学療法のみを受けた無作為化群に比べ.再発リスクが22％低かった（ハザード比［HR］＝0.78.95％信頼区間0.67-0.91.p＝0.0022）。 死亡のリスクは26％減少した（ハザード比[HR]=0.74.95％信頼区間0.60-0.92.P=0.0065）。 無病生存期間と全生存期間については.解析のP値は調整されていない。 Kaplan-Meier生存曲線を図3.図4に示す。 アドリアマイシンの投与量を60mg/m2以上に増やしても.無病生存率や全生存率には影響がなかった。
層別解析
研究は.リンパ節転移陽性数.腫瘍の大きさ.ホルモン受容体の状態.閉経状態など.乳がんで重要とされる予後因子によって層別化された。 この分析は.研究全体の結果が最も信頼できる結果であるため.慎重に解釈する必要があります。 一般に.1つの大きな層を除いて.タムスロシン（パクリタキセル）使用による無病生存率および全生存率のリスクの減少は.試験全体で見られたものと同様でした。タムスロシン使用による無病生存率および全生存率のリスクの減少は.他のグループと比較して受容体陽性患者で小さかった（HR = 0.92） ことです。 表13は.層別分析の結果である。
表13
層別解析-アジュバント乳がん試験
患者層別 無病生存率 全生存率 患者数 再発数 ハザード
(95% 信頼区間) 死亡数 ハザード
(95%信頼区間) リンパ節転移陽性数 1-314492210.72
(0.55-0.94)1070.76
(0.52-1.12)4-913102740.78
(0.61-0.99)1480.66
(0.47-0.91)10+3601290.93
(0.66-1.31)970.90
(0.59-1.36)腫瘍の大きさ(cm) ≤210961530.79
(0.57-1.08)670.73
(0.45-1.18)>2 と≦516113580.79となる。
(0.64-0.97)2010.74
(0.56-0.98)>53971110.75
(0.51-1.08)720.73
(0.46-1.16)閉経の状況 閉経前 19293740.83
(0.67-1.01)1870.72
(0.54-0.97)Postmenopausal11832500.73
(0.57-0.93)1550.77
(0.56-1.06) レセプターの状態 陽性 a20662930.92
(0.73-1.16)1260.83
(0.59-1.18) 否定的または不明b10553310.68
(0.55-0.85)2160.71
(0.54-0.93)a エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体が陽性。
b エストロゲン受容体.プロゲステロン受容体ともに陰性または欠損（ともに欠損：n=15）。
これらのレトロスペクティブなサブグループ解析から.タイソールの有用性は受容体陰性サブグループで明確に示され.受容体陽性患者においては有用性が不明であることが示唆されました。 一方.タムスロシンの使用による有益性は.閉経の有無にかかわらず一貫していた（表13.図5〜8参照）。
図5 DFS-レセプター陰性または不明
チロシン単剤療法を用いた他の10件の臨床試験における812例のプール解析（表2）の情報は，ACレジメンの後にチロシンを投与した患者における全有害事象の点で一致していた． これらの有害事象は.グラフ（表2および表5）で示し.有害事象の項では叙述的に説明しています。
初回化学療法不成功の場合
3つの第II相公開臨床試験の83人の患者さんと1つの第III相無作為化臨床試験の471人の患者さんの情報は.転移性乳がん患者さんへのタムスロシンの使用を支持しています。
第II相公開臨床試験：2つの試験で53名の患者が.最大1種類の化学療法を前治療として受けました。 両試験とも.タムスロシンは初回投与量250mg/m2（G-CSF対応）または200mg/m2を24時間持続点滴で投与されました。 寛解率はそれぞれ57％（95％信頼区間：37-75％）.52％（95％信頼区間：32-72％）であった。 第3相臨床試験は.すべてアントラサイクリン系化学療法が複数回無効となった患者さんを対象とし.最低2回の化学療法レジメンで治療を行いました。 30例中9例が部分寛解を達成し.寛解率は30％（95％信頼区間：15-50％）であった。
第III相ランダム化臨床試験：この多施設共同試験に登録された患者さんは.1回または2回の化学療法の前治療を受けています。 登録された471名の患者の60％が登録時の身体状況スコアに影響を与える症状を有し.73％が内臓転移を有していた。 これらの患者はすべて化学療法の失敗歴を持ち.その中には術後補助療法（30％）.転移に対する治療（39％）.またはその両方（31％）が含まれていた。患者の67％はアントラサイクリンの使用歴を持ち.23％はこのクラスの薬剤に耐性があると考えられた。
評価可能な454名の患者さんの全寛解率は26％（95％信頼区間：22-30％）で.完全寛解が17名.部分寛解が99名でした。 治療開始日から計算した寛解期間の中央値は8.1カ月（3.4カ月から18.1カ月）.病勢進行までの期間の中央値は3.5カ月（0.03カ月から17.1カ月）.生存期間の中央値は11.7カ月（0カ月から18.9カ月）となり.471例が認められた。
下の表は.両群の寛解率.生存期間の中央値.病勢進行までの期間の中央値です。
表14
初回化学療法不成功またはアジュバント化学療法後6ヶ月以内に再発した乳癌に対する有効性
175/3
(n=235) 135/3
(n=236) 寛解率-割合(%) 28 22 – P値 0.135 病勢進行までの期間-中央値(月) 4.2 3.0 – P値 0.027 生存期間-中央値(月) 11.7 10.5 – P値 0.321
第III相臨床試験でタイソール単剤治療を受けた患者さんに発現した全有害事象は.他の10件の臨床試験で治療を受けた812名の患者さんに得られたプールされた解析情報と一致するものであった。 これらの有害事象は.乳がん臨床第III相試験に由来するものと同様に.有害事象の項に表形式（表2および表6）および説明文の両方で記載されています。
非小細胞肺がん(NSCLC)
ECOGが実施した第III相公開無作為化試験において.599名の患者が.タイソール135mg/m2 24時間持続点滴とシスプラチン75mg/m2の併用.タイソール250mg/m2 24時間持続点滴とシスプラチン75mg/m2とG-CSF支持療法.シスプラチン75mg/m2と第1日.第2日.第3日のペディアライト併用にランダムに分けられ.投与されました。 エトシド（VP）100mg/m2（対照群）。
下の表は.寛解率.病勢進行までの期間の中央値.生存期間の中央値.1年生存率です。 報告されたp値は多重引用符で調整されておらず.テソーとシスプラチンの併用群は.寛解率.病勢進行までの期間において対照群より有意に優れていた。 タイソール＋シスプラチン併用療法群とシスプラチン＋ペディアル酸配糖体併用療法群との間に生存率の統計的有意差はなかった。
表15
フェーズIII非小細胞肺がんファーストライン試験有効性パラメータ
T135/24
c75
(n=198) T250/24
c75
(n=201) VP100a
c75
(n=200) 寛解率-割合(%) 252312 – P-valueb0.001<0.001 病勢進行までの時間-中央値(月) 4.34.92.7 – P-valueb0.050.004 生存率-中央値(月) 9.310.07.4 – P-valueb0.120.08 1年生存率-患者数の％ 364032a 1.2.3 日目 日 ペディアライト配糖体100mg/m2を静脈内投与
b シスプラチン/ペディシリンとの比較
ECOG研究では.FACT-L（Functional Assessment of Oncology Therapy – Lung）というQOL質問票のスコアは.治療に対する主観的評価を測るために7つのサブカテゴリーを備えていました。 7つのサブカテゴリの1つである肺がん特有の症状では.タイゾール135mg/m2/24時間併用療法がシスプラチン/ペディシリン併用療法より優れていた。 その他のサブカテゴリーでは.治療群間の差は見られませんでした。
本試験でタムスロシンとシスプラチンの併用投与を受けた患者に発現した全有害事象は.他の10の臨床試験でタムスロシン単剤投与を受けた812名の患者で得られたプール解析情報と一致した。 これらの有害事象は.第III相非小細胞肺がん初回治療の試験で発生したものと同様に.表形式（表2および表7）および説明文の両方で有害事象のセクションに記載されています。
AIDS関連癌肉腫
2つの第II相公開試験から.タムスロシンがAIDS関連カールス肉腫の二次治療薬として支持されるという情報が得られました。 これらの試験に参加した85名の患者のうち59名は.αインターフェロン（32%）.Daunoxome（31%）.esterosomal adriamycin（Doxil）（2%）.adriamycinを含む化学療法（42%）などの全身療法を以前に受けており.64%がアントラサイクリン療法を以前に受けていたことが判明しました。 すでに治療を受けている患者のうち.85％が病勢進行または前治療の全身療法に耐えられない状態であった。
CA139-174試験では.3週間ごとにtamsulosin 135mg/m2を3時間かけて持続注入しました（計画投与量は45mg/m2/week）。 用量制限毒性がなければ.患者さんにはその後.155mg/m2および175mg/m2のTysoの治療が行われる予定です。 造血成長因子は.治療開始時には使用しません。 CA139-281試験では.Tysol 100mg/m2を2週間ごとに3時間持続点滴しました（計画投与量は50mg/m2/週）。 この試験では.TYSの前にTGFを使用すること.あるいは必要に応じてこの支持療法を開始することが認められましたが.TYSの投与量は増やされませんでした。 この患者集団におけるタムスロシンの投与強度は.固形癌で推奨される投与強度より低いものであった。
全例.病勢は拡大期で予後不良です。 前治療患者のACTG病期分類基準を用いると.93％がすでに高リスク（T1）.88％がCD4数が200cells/mm3未満（I1）.97％が全身性疾患の存在により高リスク（S1）であった。
CA139-174試験では.ベースライン時のカールスバッド機能スコアが全例80または90.CA139-281試験では26例（46％）が70またはそれ以下であった。
表16
試験開始時の病変の程度
患者数の割合
全身治療前
(n = 59) 内臓±腫れ±口腔±皮膚42 腫れまたはリンパ節±口腔±皮膚41 口腔±皮膚10 皮膚のみ7
2つの試験スケジュールで投与量に若干の差があったが（CA139-174試験では45 mg/m2/週.CA139-281試験では50 mg/m2/週）.両試験で実際に用いられた投与量は38-39 mg/m2/週で.範囲は同様（20-24～51-61）であった。
有効性：修正ACTG基準による体表腫瘍の寛解.およびAIDS関連癌肉腫によく見られる6つの症状および／または状態に基づき.タイソルの有効性を評価するため.患者にとっての有益性のエビデンスを取得しました。
体表腫瘍の寛解（modified ACTG基準）：全身療法を受けたことのある患者さん（59例中35例）の客観的寛解率は59％（95％信頼区間46％-72％）でした。 体表寛解は.以前に隆起していた皮膚病変の50％以上が平坦化したものと定義された。
表17
全体的な最良寛解（modified ACTG基準）
患者数の割合
全身療法前の完全寛解3 部分寛解56 安定した病勢29 病勢進行8 早期死亡/毒性3
全身治療歴のある患者さんの寛解期間中央値は8.1週間.治療開始日からの寛解期間中央値は10.4ヶ月（95％信頼区間：7.0-11.0ヶ月）であった。 病勢進行までの期間の中央値は6.2ヶ月（95％信頼区間：4.6-8.7ヶ月）でした。
臨床的有用性の追加：患者の有用性に関する情報のほとんどはレトロスペクティブな解析から得られたものである（そのような解析のプロトコルは研究プロトコールに含まれていない）。 しかし.肺に病変のある患者さんの肺機能の改善.運動機能の改善.潰瘍の退縮.足の癌肉腫の患者さんの鎮痛剤の必要性の減少.顔面外傷の改善.四肢や外性器の腫れの改善など.一部の患者さんに明確な効果が得られることが臨床説明や写真から示されています。
安全性：進行性HIV患者および予後不良のAIDS関連カルスト肉腫患者におけるタムスロシン治療で発生した有害事象は.一般に.10の追加臨床試験における固形腫瘍患者812人の情報をプールした解析結果と一致した。 これらの有害事象は.第II相Karls肉腫試験に起因するものと同様に.有害事象の項に表形式（表2および表8）および説明文の両方で記載されています。 しかし.この免疫抑制患者集団では.低用量強度のタムスロシンの使用が推奨され.好中球減少患者には造血成長因子などの支持療法が用いられる。血液毒性は.固形腫瘍の患者と比較して.AIDS関連カルスト肉腫の患者ではより深刻である場合がある。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
パクリタキセルは.微小管二量体の重合促進および脱重合阻害により微小管を安定化させ.間期および有糸分裂期の細胞機能に不可欠な微小管ネットワークの正常な動的再編成を阻害する新規の抗微小管薬である。 さらに.パクリタキセルは.細胞周期を通じて.また星状体が多数発生する有糸分裂期において微小管の「束」の配列異常を引き起こし.腫瘍細胞の分裂に影響を与える可能性がある。
毒性試験
遺伝毒性：in vitroヒトリンパ球染色体異常試験及びin vivoマウス小核試験はパクリタキセルに陽性.Ames試験及びCHO/HGPRT遺伝子変異試験はパクリタキセルに陰性であった。
生殖毒性：ラット生殖能及び初期胚発生毒性試験において.パクリタキセルを1mg/kg/日（mg/m2換算.ヒト最大推奨用量の約0.04倍）以上の用量で投与すると.雄雌で生殖能力が損なわれ.生殖能力指数および生殖能力指数の減少が認められた。 妊娠中のウサギにパクリタキセル3mg/kg/日（mg/m2で.ヒトの最大推奨用量の約0.2倍）を器官形成期に投与したところ.子宮内死亡.胚吸収の増加.この用量での胎児死亡の増加により.胚・胎児毒性が認められ.母体毒性を引き起こすことがあります。 パクリタキセル1.0mg/kg/day（ヒトの最大推奨用量mg/m2の約15分の1）では催奇形性は認められず.それ以上の用量では胎児死亡が広範囲に起こり.催奇形性を評価することはできなかった。
発がん性：パクリタキセルの発がん性については検討されていない。
薬物動態] 薬物動態
静脈内投与された場合.血漿中のパクリタキセル濃度は二相性の減少カーブを示す。 最初の急激な減少期は.末梢コンパートメントへの薬物の分布とその排泄を示す。 後期は.末梢コンパートメントからの薬物の流出速度が比較的低いことを示している。
卵巣癌患者を対象とした第III相臨床無作為化試験において.パクリタキセル135mg/m2を3時間で点滴投与した場合と175mg/m224を2時間で点滴投与した場合のパクリタキセル静脈内投与後の薬物動態パラメータが測定された。 その結果を表18に示す。
表18：パクリタキセル静脈内単回投与時の非心房内薬物動態パラメータ（平均値
投与量
(mg/m2） 滴定時間（h） N
(症例数) Cmax (ng/ml) AUC0-∞
(ng-h/ml) T1/2
(エッチシーエル
(L/h/m2)135242195630052.721.7175244365799315.723.8135372170795213.117.71753536501500720.212.2
CMAX＝血漿中薬物濃度のピーク値AUC0-∞＝0から無限大までの期間における血中濃度時間曲線の減少面積をいう。
CLT＝トータルクリアランス。
その結果.パクリタキセルを24時間点滴静注した場合.135mg/m2から175mg/m2への増量（30％増量）により.薬物ピーク濃度（Cmax）は87％増加し.曲線下面積（AUC0-∞）は比例的に増加しました。 また，パクリタキセルの24時間点滴静注では，定常時の平均分布容積が227～688L/m2となり，パクリタキセルの血管外分布及び組織結合が十分に認められた。
パクリタキセルの薬物動態は.成人がん患者を対象とした第I相および第II相臨床試験で評価されました。 投与量は.単回投与で15-135mg/m2を1時間点滴（n=15）.30-275mg/m2を6時間点滴（n=36）.200-275mg/m2を24時間点滴（n=54）で使用した。 総クリアランスと分布容積に関して得られたデータは.臨床第III相試験の結果と一致しました。 AIDS関連カポジ肉腫患者におけるパクリタキセルの薬物動態試験は実施されていない。
0.1～50μg/mlのパクリタキセル濃度を用いたヒト血清のin vitro試験では.89～98％のタンパク質結合率を示し.パクリタキセルのタンパク質結合はシメチジン.ラニチジン.デキサメタゾンまたはジフェンヒドラミンによって影響を受けなかった。
パクリタキセルのヒトでの分布は完全には解明されていない。 パクリタキセルを15～275 mg/㎡の用量で1時間.6時間又は24時間点滴静注し.尿中に得られた試作薬の累積総量の平均値（及びSD）は.投与量の1.3％（0.5％）から12.6％（16.2％）となり.かなりの量が非腎性クリアランスであると推測された。 225-250mg/m2の放射性同位元素を含むパクリタキセルを3時間投与した5人の患者では.120時間後までに平均71％の放射能が糞便中に.14％が尿中に出現した。 全放射能クリアランスは線量の56％から101％であった。 放射性同位元素であるパクリタキセルの平均5％が糞便中に出現し.残りは主に6α-ヒドロキシパクリタキセルの代謝物であった。 ヒト肝ミクロソームおよび組織切片を用いたin vitro試験により.パクリタキセルはCYP2C8によって主に6α-ヒドロキシパクリタキセルに.CYP3A4によって2つのマイナー代謝物.3′-p-ヒドロキシパクリタキセルおよび6α-3′-p-ジヒドロキシパクリタキセルに代謝されることが確認された。
肝機能の程度が異なる35名の患者を対象に.パクリタキセルの3時間点滴のin vivoでの経過と毒性を評価した。 ビリルビンが正常な患者と比較して，血清ビリルビンが異常だが正常上限値（ULN）の2倍以下である患者では，175 mg/m2の用量で血漿中のパクリタキセル濃度が上昇したが，毒性の発現率は有意に増加せず，重症度も有意に上昇しなかった。 血清総ビリルビン値>ULNの2倍を示した5例では，統計学的有意差はなかったものの，血漿中濃度の上昇は認められず，減量（110 mg/㎡）しても重度の骨髄抑制の発現率が高かった。 腎不全がパクリタキセルのin vivoの経過に及ぼす影響に関する研究は行われていない。
パクリタキセルと他の薬剤の併用による薬物相互作用の可能性については.正式には検討されていません。
保存方法】25℃以下.遮光.密閉して保存してください。
パッケージ】透明I型ガラス瓶.1個/箱
有効期限】24ヶ月
規格】輸入医薬品登録規格はJX20150265です。
承認番号】輸入医薬品登録証番号 H20171227
製造会社
会社名：Bristol-Myers Squibb S.R.L.
住所：PIAZZALE DELL’ INDUSTRIA, 40-46, 00144 ROMA
国名：ITALY
製造工場名：Corden Pharma Latina S.P.A.
住所：Via Del Murillo Km. 2.800, Sermoneta, Latina, Italy
国名：イタリア
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