高ホモシステイン血症

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概要

さまざまな原因による血中ホモシステイン濃度の上昇を特徴とする疾患で、通常は無症状であり、遺伝、栄養、生活習慣、年齢、性別、疾患、薬物などの因子が関係し、生活習慣への介入と薬物療法が組み合わされる。

定義

  • 様々な原因でホモシステインが血中に蓄積し、主に血中ホモシステイン濃度の上昇を特徴とする疾患。
  • 高ホモシステイン血症の診断と治療に関する専門家コンセンサス」（2020年版）では、成人の血中ホモシステイン濃度は15μmol/Lが正常値の上限とされている。
  • 高ホモシステイン血症は、全身の細胞、組織、臓器に障害を引き起こす可能性があるため、独立した危険因子であり、多くの慢性疾患発症の重要な危険因子である。
  • 高ホモシステイン血症は、高血圧、高脂血症、高血糖と同様に、ヒトの健康リスクの重要な指標である。
  • 近年、高ホモシステイン血症の罹患率は年々増加しており、「高血圧、高脂血症、高血糖」に次ぐ「第4位」として世界的に認知されている。

    • 発生率

  • 全人口の有病率は5％と高い。
  • 調査によると、中国の成人の血中ホモシステインの平均値は13～14μmol/Lで、女性よりも男性の方が高い。
  • 中国では45歳以上の男性の75％、女性の50％が血中ホモシステイン値が10.5μmol/L以上である。

    • 原因

    原因

    現在の研究では、高ホモシステイン血症の発症は以下の要因と関連している：

    遺伝的要因

    MTHFR C677Tなどの遺伝子の変異によるホモシステイン代謝の主要酵素（MTHIFR、CBS、MS、CBL、ベタインホモシステインメチルトランスフェラーゼなど）の不活性化に関連する遺伝的素因があること、およびホモシステイン代謝の家族歴のある人では発症率が高いことが研究により示されている。

    栄養因子とライフスタイル

  • 葉酸、ビタミンB12、ビタミンB6などの栄養素はホモシステイン代謝の際に消費される。
  • 飲酒や喫煙などの生活習慣の乱れは葉酸、ビタミンB12、ビタミンB6の過剰摂取を招き、偏った食事はこれらの栄養素の摂取不足を招き、いずれも高ホモシステイン血症の原因となります。

    • 年齢と性別

  • 血中ホモシステイン濃度は年齢とともに徐々に上昇することが分かっている。
  • ホモシステインの代謝はエストロゲンの影響を受けるため、血中ホモシステイン濃度は一般的に女性よりも男性の方が高く、閉経前の女性よりも閉経後の女性の方が高くなります。

    • 疾患と薬物

  • 特定の疾患（腎機能異常、甲状腺機能低下症、重度の貧血、重度の強皮症、悪性腫瘍など）は、血中ホモシステインの上昇を引き起こす可能性があることがわかっています。
  • さらに、メトトレキサート、抗てんかん薬（カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウムなど）、利尿薬（フロセミド、トラセミドなど）、ニコチン酸などの薬剤の使用も血中ホモシステインの上昇を引き起こす可能性があります。

    • 症状

    主な症状

    高ホモシステイン血症自体は通常、症状を引き起こさないが、他の組織や臓器への障害が症状を引き起こすことがある。

    合併症

    脳卒中

  • 高ホモシステイン血症は脳卒中の独立した危険因子である。
  • 血中ホモシステイン値が10.50μmol/Lを超えると、脳卒中のリスクが一般集団の4.2倍に上昇する。
  • 脳卒中誘発後には、めまい、頭痛、片麻痺、失語症、けいれん、意識障害が起こることがある。

    • 認知症

  • 高ホモシステイン血症は、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、その他の認知症を引き起こす可能性があります。
  • 高ホモシステイン血症は、記憶喪失、知的障害、精神行動異常およびその他の症状を引き起こす可能性があります。

    • 心血管疾患

  • 血中ホモシステインの増加は、冠動脈性心疾患などの心血管疾患のリスクを高めることが研究で示されている。
  • 胸部圧迫感、動悸、胸痛、呼吸困難などの症状が現れることがある。

    • 高血圧

  • 血中ホモシステイン濃度が高いと、H型高血圧になる可能性がある。
  • めまい、頭痛、血圧上昇などが起こることがあります。

    • 糖尿病合併症

  • 高ホモシステイン血症の糖尿病患者は、大血管障害や細小血管症を起こしやすく、糖尿病性神経障害、糖尿病性足症、糖尿病性腎症などの合併症を発症しやすくなります。
  • 手足のしびれ、感覚異常、手足の潰瘍や壊死、乏尿や無尿、浮腫などの症状が現れることがある。

    • 慢性腎臓病

  • 高ホモシステイン血症は慢性腎臓病の進行の独立した危険因子である。
  • 高ホモシステイン血症は、水腫、乏尿、無尿などの症状を引き起こす。

    • 骨粗鬆症

    高ホモシステイン血症は成人の骨に有害な影響を及ぼし、骨量を減少させ、骨強度を低下させ、骨折を引き起こしやすくなります。

    妊娠中の疾患

    高ホモシステイン血症は、妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病、胎盤血管障害、習慣性流産などの妊娠中の病気を引き起こす可能性があります。

    胎児の奇形

    高ホモシステイン血症は、胎児の神経管の閉鎖の程度に直接影響し、胎児の奇形につながる可能性があります。

    男性疾患

    高ホモシステイン血症は、精子形成および精子機能に影響を及ぼし、不妊症につながる可能性があります。

    腫瘍

    高ホモシステイン血症は、乳がん、肝臓がん、胃がん、肺がんなど、多くの悪性腫瘍の発生に関連することが、アジア人の集団で明らかにされている。

    肝臓疾患

  • 高ホモシステイン血症は肝細胞の損傷とアポトーシスを誘発し、肝障害を悪化させる。
  • 食欲不振、食欲不振、吐き気、黄疸などの症状が現れることがある。

    • ビタミン欠乏症

  • 葉酸、ビタミンB12、ビタミンB6などのビタミン欠乏症を引き起こします。
  • 倦怠感、口内炎、発育異常、感覚異常などの症状が現れることがある[1-3]。

    • 相談

    内科

    循環器内科

  • 定期健康診断で血中ホモシステインが高値であったり、倦怠感、口内炎、発育異常、感覚異常などの症状がみられた場合は、早急な受診をお勧めします。
  • 胸部圧迫感、動悸、胸痛、呼吸困難、血圧上昇などの循環器障害の症状が出現した場合は、早急な受診を勧める。

    • 診療の準備

    受診の準備：受付、書類の準備、よくあるトラブル

    受診のポイント

    血液検査が必要ですので、空腹時の受診をお勧めします。

    準備リスト

    症状リスト

    発症時期や特別な徴候・症状には特に注意しましょう。

  • 倦怠感、口内炎、発育異常、感覚異常などの症状はないか。
  • 胸部圧迫感、動悸、胸痛、呼吸困難、血圧上昇などの症状はないか。
  • めまい、頭痛、片麻痺、失語症、けいれん、意識障害などの症状はありますか？
  • これらの症状はいつからありましたか？
    • 既往歴のリスト
  • 腎機能異常、甲状腺機能低下症、高度の貧血、高度の強皮症、悪性腫瘍などの既往歴はないか。
  • 飲酒、喫煙、偏食などの生活習慣の乱れはないか。
  • 定期的に健康診断を受けていますか？ 以前の血中ホモシステイン値は？
  • 両親や子供など近親者に高ホモシステイン血症の既往歴はありますか？
    • チェックリスト

    過去6ヵ月間の検査結果。

    臨床検査：血中ホモシステイン検査

    投薬リスト

    過去3ヵ月に使用した薬（箱やパッケージがあれば、診察時に持参すること

  • メトトレキサート
  • 抗てんかん薬：カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウムなど
  • 利尿薬：フロセミド、トラセミドなど
  • ナイアシン

    • 診断

    診断は以下に基づいて行われる

    病歴

  • 高ホモシステイン血症の家族歴のある人にみられることがある。
  • 飲酒、喫煙、偏食など生活習慣の悪い人に多い。
  • 腎機能障害、甲状腺機能低下症、重症貧血、重症強皮症、悪性腫瘍などの基礎疾患が発症に先行していることがある。
  • 発症前にメトトレキサート、抗てんかん薬（カルバマゼピン、バルプロエート、フェニトインナトリウムなど）、利尿薬（フロセミド、トラセミドなど）、ナイアシンなどの薬剤を使用していた可能性がある。

    • 臨床症状

    症状

    高ホモシステイン血症は、成人ではそれ自体では症状を引き起こさないが、小児では軽度の症状がみられることがある。 症状は通常、ビタミン欠乏と関連する。

    補助検査

    血中ホモシステイン測定
  • は、本疾患の診断を確定するために重要である。
  • 血中ホモシステインの基準値は5～15μmol/Lで、「高ホモシステイン血症の診断と治療に関する専門家によるコンセンサス」（2020年版）では15μmol/Lが正常値の上限となっている。
    • 血中ビタミン測定

    血清葉酸、葉酸、ビタミンB12、ビタミンB6値を測定する。

    栄養因子による高ホモシステイン血症に続発する欠乏症かどうかを特定する。

    血中アミノ酸、遊離カルニチン、プロピオニルカルニチンプロファイル
  • 多くの疾患の診断を確定できる。
  • ホモシステイン血症1型および高メチオニン血症の患者では、メチオニンが有意に増加する。
  • ホモシステイン血症と合併したメチルマロン酸血症では、プロピオニルカルニチンが増加し、メチオニンは正常または減少する。
  • ホモシステイン血症2型では、プロピオニルカルニチンは正常で、メチオニンは正常または減少している。
    • 尿中有機酸
  • ホモシステイン血症を合併したメチルマロン酸血症患者では、尿中メチルマロン酸が有意に増加する。
  • 高ホモシステイン血症1型および高メチオニン血症の患者では、尿中有機酸は正常であった。
    • 臓器機能の評価
  • 患者の心血管や他の臓器がどのように損傷しているかを調べる。
  • 例えば、肝機能、腎機能、眼、心電図、心エコー図、脳CT、MRI、精神・行動評価などである。
    • 遺伝子分析

    遺伝性高ホモシステイン血症の遺伝的欠陥を明らかにすることができる。

    診断基準、グレーディング

    診断基準

    中国で策定された「高ホモシステイン血症の診断と治療に関する専門家のコンセンサス（2020年版）」では、成人の血中ホモシステイン≧15μmol/Lを診断基準としている。

    分類

    高ホモシステイン血症の診断と治療に関する専門家コンセンサス（2020年版）では、成人の高ホモシステイン血症を以下の3段階に分類している：

  • 軽度：血中ホモシステイン濃度が15～30μmol/L。
  • 中等度：血中ホモシステイン濃度が30～100μmol/L。
  • 重症：血中ホモシステイン濃度が100μmol/L以上。

    • 鑑別診断

    本疾患は血中ホモシステイン濃度を測定することで診断され、通常、鑑別は必要ない。

    治療

    治療の目的：血中ホモシステイン濃度を低下させ、体内の細胞、組織、臓器に障害を起こさないようにする。

    治療の原則：主に薬物療法と生活習慣への介入を併用する。

    一般的な治療法

    健康的な生活習慣への介入

  • 喫煙と飲酒をやめる。
  • 新鮮な野菜や果物、十分なビタミンを摂る。
  • 運動を増やす。

    • 薬物療法

    葉酸

  • 葉酸欠乏による高ホモシステイン血症に適応。
  • 高用量（1mg/日以上）は、ビタミンB12欠乏症とそれに続く亜鉛欠乏症の隠蔽を避けるために避けるべきである。
  • 葉酸はコリンおよびベタイン欠乏による高ホモシステイン血症には無効である。

    • ビタミンB12

  • ビタミンB12単独では、血中ホモシステインの低下において葉酸ほどの効果はない。
  • しかし、ビタミンB12欠乏症やその遺伝子に異常がある場合は、投与量を増やしたり、メチルコバラミンで補充することができる。

    • ビタミンB6

  • ビタミンB6は単独では血中ホモシステイン低下作用がないため、葉酸やビタミンB12と併用することで相乗効果が期待できる。

    • 天然ベタイン

  • 食後のベタイン補給は、血中ホモシステイン低下において葉酸よりも効果的である。
  • コリンの補給は平均空腹時血中ホモシステインの低下をもたらすことが判明している。

    • コリン

  • コリンの一部は、肝臓と腎臓で不可逆的にベタインに変換されます。
  • 2.6gのコリンを2週間摂取すると、平均空腹時血中ホモシステインが18％減少するという研究結果がある。

    • 外科的治療

    血中メチオニンが800μmol/L以上の状態が持続する場合は、肝移植を考慮すべきである [4-6] 。

    予後

    治癒

  • 単純な高ホモシステイン血症は、早期かつ積極的な治療により通常正常値に戻る。
  • しかし、高ホモシステイン血症は、多くの慢性疾患の発症の独立した危険因子または重要な危険因子であり、積極的に治療しなければ、脳卒中、高血圧、冠動脈性心疾患などの予後不良の疾患を引き起こしやすい。

    • 有害性

  • 脳卒中を誘発し、麻痺、四肢機能障害、知的障害などの後遺症を引き起こし、通常の生活や仕事に影響を及ぼす。
  • アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症などの原因となり、知能に影響を与え、自己管理能力を失う。
  • 高ホモシステイン血症は心血管疾患の原因となり、活動耐性の低下を招き、生存率に影響を及ぼす（血中ホモシステインが20μmol/Lより高い冠動脈性心疾患患者の5年生存率は65％未満）。
  • 高ホモシステイン血症は高血圧との相乗効果が大きく、このような患者における脳卒中のリスクは高血圧のみの患者の4倍である。
  • 高ホモシステイン血症は慢性疾患を進行させ、生存率にも影響を及ぼす（腎透析患者の5年生存率は、血中ホモシステインが37.8μmol/Lを超えると65％未満であるが、22.9μmol/L以下であれば95％を超える）。
  • 糖尿病に高ホモシステイン血症が合併すると、尿毒症性神経障害、糖尿病性足症、糖尿病性腎症などの合併症の発生が大幅に増加し、正常な生活、仕事、予後に影響を及ぼす。
  • 骨粗鬆症の原因となり、日常生活における骨量のリスクが高まります。
  • 妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病、胎盤血管障害、習慣性流産などの妊娠疾患を引き起こす可能性があり、妊婦と胎児の健康と生命の安全に影響を及ぼす。
  • 先天性心疾患やその他の奇形を持つ胎児を出産するリスクを高める可能性がある。
  • 男性の精子生産、精子機能、勃起機能に影響を与え、不妊症につながる可能性がある。
  • 乳がん、肝臓がん、胃がん、肺がんなど、多くの種類の悪性腫瘍のリスクを高める可能性がある。
  • 肝機能障害を引き起こしたり、悪化させたりしやすい[3,7]。

    • 日常管理

    日常管理

    食事管理

  • ナトリウムの摂取を制限し、1日の食塩摂取量は6gを超えないようにする。
  • 低脂肪食を摂り、揚げ物、動物性油、内臓肉などの高脂肪食品の摂取を控える。
  • ビタミンを多く含む新鮮な果物や野菜を多く摂る。

    • 運動管理

  • 継続的に運動する習慣をつける。 運動の種類は、運動する人の体調や気候条件によって決めればよい。
  • 運動強度は個人差があるが、通常は中強度の有酸素運動が適切で、頻度は通常3～5回/週、1回20～60分程度である。
  • 冠状動脈性心臓病などの基礎疾患がある人は、医師の指導のもとで運動する必要がある。

    • 生活習慣の管理

  • 喫煙者は禁煙を徹底し、非喫煙者は副流煙にさらされないようにする。
  • アルコール摂取量の制限：アルコール摂取量の制限：WHOは、男性のアルコール摂取量は1日25g以下（すなわち、酒類＜25～50ml、ワイン＜100～150ml、ビール＜250～500ml）、少なければ少ないほどよく、女性はその量を半分に減らすことを推奨しており、効き目の強いアルコールの飲酒を勧めない。

    • 疾患のモニタリング

    高血圧や糖尿病などの基礎疾患のある人は、血圧や血糖値の正しい測り方を学び、定期的に血圧や血糖値の変化をモニターし記録する。

    経過観察

    高ホモシステイン血症の患者さんは、定期的に血中ホモシステインの変化を観察し（正確な観察時期は、患者さんの状態に応じて専門医が決定する）、医師が状態を評価し、治療計画を適時に調整できるようにする必要があります。

    予防

  • 良い生活習慣を身につけ、喫煙や飲酒をやめ、バランスのとれた食事と栄養に注意し、運動を心がける。
  • 定期的に健康診断を受け、病気を発見し、速やかに治療する。
  • 腎機能障害や傷害、甲状腺機能低下症、重度の貧血、重度の強皮症、悪性腫瘍などの疾患や、メトトレキサート、一酸化窒素、抗てんかん薬、利尿薬、ニコチン酸などを使用している場合は、適切な量の葉酸とビタミンB6、B12を補充する必要がある [8-10] 。