ワーファリンの使用方法について
ワーファリンは心臓手術の後によく使われるとても重要な薬です。 この薬剤を適切に使用することは.病気の治療が最終目標（余命の延長やQOLの向上）を達成できるかどうかに非常に密接に関係しています。 外来診療をしていると.市中病院や北京・上海などの大病院で.手術後のワルファリン使用についてよくわからないという患者さんに多く出会います。 また.病院によって.あるいは一つの病院でも医師によって.退院後のワルファリンの使用に関する指示が異なるため.患者さんが混乱することが非常に多いのです。 誤解が致命的なミスにつながることもある。 以下.関連文献や福娃病院のような病棟の経験.そして私自身の経験を参考に.ワルファリンの抗凝固療法でよくある問題点を簡単に紹介します。
ワーファリンとは？
1920年代.北米の畜産農家で.ある家畜が出血性疾患を起こすことが発見された。 この病気は流行しているようで.罹患した家畜は軽い外傷による出血で2回以上死んだり.内出血で死んだりする。 1929年.出血の原因がプロトロンビン障害であることが判明し.1940年.この物質を精製して化学構造を調べ.合成してクマリンと命名した。 殺鼠剤として使用され.1948年にはワルファリン（クマリンの誘導体で化学名はベンジルアセトン・クマリン）が合成された。 1954年に米国連邦食品医薬品局からヒトへの使用が承認された。
1953年.ソビエト連邦の指導者スターリンが長い闘病生活の末に死去した。 アメリカの情報機関は.生前の出血の症状から.ベリヤとフルシチョフがスターリンにワルファリンを毒殺したのではないかと考えている。 純粋なワルファリンは白色で無臭の粉末であり.中毒に最適であり.1955年に急性心筋梗塞を起こしたドワイト・D・アイゼンハワー米国大統領の抗凝固療法にも使用された。
なぜワルファリンによる抗凝固療法なのか？
ワーファリンは.抗凝固作用により.体内で血栓ができるのを防ぐために使用されます。
正常な状態では.血液は心臓や血管の中を自由に連続的に流れており.血液が触れる部分はすべて内皮細胞の層で覆われています。 血液と血管外組織.血液と異物が直接接触することはなく.血流が滞ることも.停滞することもありません。 この3つの「ない」が1つでも起こると.血液凝固過程が活性化され.血栓が形成されるのです。 心臓血管の手術後.異物が血液に直接触れたり.外傷を受けたり.血管内腔や心臓内で内皮細胞が覆われていない組織が露出したり.心房細動や心室壁腫瘍により局所血流が遅くなったり.滞ったりすると.すべて心臓や血管の血栓症につながる可能性があります。 また.物理的な原因や手術の刺激によって血液が凝固しやすい状態になることも.血栓症の原因となることがあります。
ワルファリン治療を必要とする一般的な疾患としては.機械式心臓弁の移植.心房細動.深部静脈血栓症.肺動脈塞栓症.静脈系への人工血管の移植（全大静脈-肺動脈吻合など）.末梢動脈への人工血管の移植.心室内血栓症を伴う大脳壁腫瘍併用心筋梗塞.抗リン脂質抗体症候群などが挙げられます。
市立病院の心臓外科では.弁膜症手術後の患者さんにワルファリンが最も多く適用されています。 一方.循環器内科では.持続性心房細動の患者さんでは.アスピリン単独ではワルファリンとの併用よりも抗凝固効果が低く.また.生体弁かどうかにかかわらず.人工心臓弁もある場合はワルファリンで抗凝固を行う必要があるとのことです。
ワーファリン治療の強さを確認するにはどうしたらよいですか？
ワルファリンの歴史は.その抗凝固療法が諸刃の剣であることを示している。うまく使えば血栓症の予防に有効であり.うまく使わなければ血栓を形成するか.致命的な出血を引き起こすかのどちらかである。 ワルファリンの抗凝固力を調べることができ.これはプロトロンビン時間（PT）として知られています。 プロトロンビン時間（秒）.プロトロンビン時間活性率（％）.国際正規化比（INR）です。 市中病院を含む一般病院では.PTとINRの両方が一般的である。 現在.心臓手術後の血栓症予防のための抗凝固療法では.検査のロットによる活性度のばらつきをなくすため.INRが参照されるようになっています。 この検査は複雑なものではなく.病院で行われる基本的な臨床検査の一つです。 検査が正確かどうかを評価するのは簡単ではありません。 一般的に.毎日多くの検査を行う病院ほど.検査技師は標準化され.経験を積んでいるはずで.検査値の誤差は小さくなる。 この検査では採血前に絶食する必要はなく.食事をしても検査結果に影響はありません。
自分にとって適切な抗凝固レベルはどのくらいですか？
これは.ワルファリンを服用しているほぼすべての患者さんから聞かれる質問です。 回答：個人差があります。 抗凝固療法の基準はただ一つ.血栓症を起こさないようにしながら出血のリスクを最小化することです。 血栓症の可能性は.患者さんによって異なります。 人工心臓弁を装着した患者は.弁膜症のない純粋な心房細動の患者よりも血栓症を起こしやすい。血栓症の発生率は.大動脈弁よりも僧帽弁の方が高い。 また.血栓症や出血が起こった場合の抗凝固療法の程度も患者さんによって異なる可能性があります。 白人や黒人に比べ.アジア人は抗凝固レベルが低いと血栓症になりにくく.抗凝固レベルがやや高いと出血しやすいという特徴があります。 したがって.適切な抗凝固療法の値は.何よりもまず.誰が抗凝固療法を行うかによって決まります。
米国心臓協会は.弁膜症の外科的管理のためのガイドラインの中で.大動脈位にあるバイラフレット弁やメドトロニック・ホール社の傾斜ディスク弁の患者さんではINRを2.0〜3.0に.その他の傾斜ディスク弁やボールケージ弁（古い弁で.この国ではもう使われていない）の患者では2.5〜3.5を保つように勧告しています。 また.大動脈弁位置の機械弁の患者は.血栓症の既往.心房細動.凝固性高値.左室機能障害などの高リスク因子がある場合は.INRを2.5～3.5とすることが必要です。
中国の場合は事情が違います。 中国の医師は.上記の基準を用いた場合.患者の出血性合併症の発生率が高く.一方.基準を少し下げても血栓症の発生率は上がらず.中国人の抗凝固療法の合併症は血栓症より出血が多いことが分かっています。 また.日本と台湾の医師は.抗凝固療法を米国心臓学会の推奨値で投与した場合.自分たちの患者（中国人と同じ民族）の出血発生率が有意に高くなることを発見しました。
心臓手術関連患者におけるワルファリン抗凝固療法に関する国内の推奨は以下の通り：カザフ人.ウイグル人など新疆の少数民族の患者を除き.人工機械弁の中国人は単純大動脈弁でINR1.8-2.3.単純僧帽弁または大動脈弁＋僧帽弁でINR1.8-2.5を維持すべきです。 心房細動を合併した生体弁膜症患者.または弁膜症がなく心房細動のみの患者は.INRを1.8～2.3に維持すること。 心房細動がなく生体弁膜症.または僧帽弁もしくは三尖弁に植え付けられた弁膜症患者は.手術後6ヶ月以内にワルファリン抗凝固療法が必要であり.INRを1～3.0に維持すること。 肺動脈吻合術を受ける患者に対しては.術後3ヶ月間はワルファリンによる抗凝固療法を行い.INRを1.8～2.3に維持する。新疆少数民族.白人.黒人患者に対しては.米国心臓協会の関連ガイドラインに準じた抗凝固療法を行うことが望ましい。
海外では.患者さんのワーファリン服用量を計算するためのウェブサイトが公開されています。 もちろん.欧米の大量の統計に頼っていますし.算出された結果はその抗凝固力の強さに基づいており.私たち中国人に適応するものではありません。 しかし.このオンライン計算機を使えば.ワルファリンの投与量計算でどの要素を考慮すべきか.そして各要素にどれだけの重みがあるかがわかります。 自分たちも中国向けに同じようなものを用意すべきなのですが.まだありません。 これらは.私たち医療従事者が心がけるべきことです。
患者自身はどのように抗凝固療法を行うべきですか？
ワルファリンによる抗凝固療法が必要な患者さんには.術後気管チューブが抜かれて飲めるようになった時点で.ワルファリン5～6mgの初期用量の経口投与を開始します。 患者のワルファリン投与量は.退院前に比較的安定した水準になるようにする。
退院後は.退院1～2日前のワーファリン服用量をもとに.患者さんご自身で服用を開始していただく必要があります。 患者さんには.毎日.夜間に薬を飲むことをおすすめしています。 これには2つのメリットがあります。 一つは.午前中に病院に行ってINRを調べてもらうと.結果が出るのが昼になることもあり.疑問があれば医師に相談しなければならず.最終的に服用を決めるのがすでに午後になっている可能性があることです。 朝や午前中に薬を飲むと量が合わないが.すでに飲んでしまった場合.翌日しか調整できないので不便である。 次に.決まった時間に薬を飲むと.時間が経つにつれて薬を飲む習慣が身につき.飲み忘れがなくなります。
入院中は.術後早期は毎日INRをチェックし.米国で安定した後.2-3日に1回ラベルを貼る。 退院後は.通常1週間に1回.1ヵ月後に数値が安定していれば2週間に1回のペースで検査します。 検査間隔が長くなってもINRとワルファリン投与量が安定していれば.毎月の検査も可能です。 私たちは.患者さんに毎月検査を受けることを強くお勧めし.半年に1回.あるいは1年に1回しか検査を受けない患者さんを強く批判します。 誰のものであろうと.命を奪うのは無責任なことです。
INRが範囲外の場合は.薬を調整する必要があります。 一般的にワーファリンは1/4錠ずつ増減し.1日半錠や1錠の増減が必要なことは稀です。 非常に重要な用量調整のコツは.INRの推移に注意することです。 測定値の上下が続く場合は.必要な範囲内ではあるが.投与量を調整する必要がある。 INRが3.0より大きい場合は.その日のうちに投与を中止し.翌日も測定を継続しなければならない。 目安としては.INR値が目標値と大きく異なる場合は.INR検査が必要な抗凝固の強さになるまで.それ以降の日も毎日検査する必要があります。 検査の「正常範囲」（通常0.8～1.2）は.抗凝固剤を服用していない人の正常値であり.服薬後の正常値ではないことを強調することが重要です。 服用後に得られるはずの抗凝固力の強さが.服用中の患者さんの「正常値」です。
現在.中国では3種類の市販ワルファリンが販売されています。 最も広く使われているのは国産のワルファリンで.1錠2.5mgの白い糖衣錠で.安定した産地で安価（1箱60錠.17元）という利点があるが.正確に割りにくく.薬の均一性がやや劣るという欠点がある。 2種類目の錠剤は.フィンランドのオリオン社から輸入した「ワーファリン」です。 このブランドには様々な用量があり.現在.中国では青色の3mg錠が販売されています。 この薬剤の長所は.簡単かつ正確に分割でき.薬剤の均質性が良いことである。 短所は.供給元が不安定であること.中国の多くの都市で入手できないこと.やや高価（1箱100錠.50人民元）であることである。 3つ目は.米国で生産されている「クマジン」です。 1錠1mgから10mgまで9種類の剤形があり.色の違いで区別しやすく.用量を調整しやすいという利点があります。 デメリットは.高価であることと.中国ではほとんど手に入らないことです。 患者が特定の種類のワルファリンを服用している場合.安易に変更しない方がよい。 薬を変えると抗凝固の強さが大きく変わることがあり.薬の変更に伴って抗凝固合併症が起こることも珍しくありません。 変更が必要な場合は.変更後1～2週間.値が治療域に入り.ワルファリン投与量が安定するまで.毎日INRを確認する必要があります。
ワーファリンの服用が遅れたらどうするのですか？
そんなことはどうでもいいのです。 服用しなかった分は.翌日.その日の通常量と一緒に服用してください。 もちろん.数日間欠席した場合は.投与を中止して再開したのと同じ扱いになります。 最初の数日間は適宜増量することに加え.すぐにINRを再確認し.その後数日間はINRが適正範囲に入るまで毎日確認することが最も重要です。 実際に.月曜日から日曜日と書かれた仕切り箱を購入し.1週間分のワーファリンを分け.毎日服用する際に前日の箱に薬が残っていないか確認し.飲み忘れがないようにしましょう。
ワルファリンの過剰摂取があった場合.どうしたらよいですか？
ワルファリンの過剰摂取による症状は.様々な出血症状です。 傷口から出血が続く.血を吐く.タール便が出る.筋肉血腫.皮下打撲.片麻痺.昏睡などの出血症状がある場合は.INRの値にかかわらず.すぐに医師の診察を受ける必要があります。 ワルファリンの過剰摂取の管理は医師が行うものであり.患者や家族が行うべきことは.その患者のワルファリン治療の目的と最近の服用量を医師に伝えることである。 一般にINRが4.0以下であれば.薬剤を中止し.出血がなければ毎日INRを検査すれば十分である。 また.ビタミンK1の静脈内投与は.ワルファリンの抗凝固作用を中和することができます。 ビタミンK1の使用量が多いほど.患者さんの体内にビタミンK1が蓄積され.出血がコントロールされた後に必要となる再抗凝固療法で治療強度を達成することが難しくなることを忘れてはいけません。 一般に.ビタミンK1の投与量は10mgを超えないことが推奨されています。
ワルファリンの抗凝固作用を変化させる要因にはどのようなものがありますか？
まず.薬剤の量は.患者さんの身長や体重に影響されます。 一般に体重の重い患者は.同じ抗凝固力を維持するために.体重の軽い患者よりも高い維持量のワルファリンが必要となります。 心機能が改善し.食欲が増し.消費量が減少した患者の中には.術後1～2ヶ月で徐々に体重が増え始め.血漿アルブミン濃度が著しく上昇する。 INRを確認し.体重増加により必要なワルファリン増量を調節することが重要である。
2つ目の大きな要因は.人間におけるワルファリンの代謝の違い.つまり.大げさに言えば.ワルファリンに対する感受性が人によって違うということです。 前述したように.ワーファリンの抗凝固力は白人と私たち黄色人種とでは大きな差があるのです。 ワルファリンの薬物作用には2つの重要な酵素（VKORC1とCYP29C）があり.遺伝子型の違いや組み合わせによって.ワルファリンの感受性や代謝速度に大きな差が生じ.その結果.患者におけるワルファリンの維持量や抗凝固力の目標値に差が生じる可能性があるのだそうです。
食品は.ワルファリン抗凝固療法の効果に影響を与えることがあります。 ワルファリンの抗凝固作用を抑えるには.主に食品に含まれるビタミンKを介して作用します。 体内のビタミンKの供給源は2つあり.主なものは食物由来のもの（クロロフィルキノン）.副次的なものは人間の腸内細菌が作り出すもの（メナキノン）である。 ビタミンKを多く含む食品を大量に食べると.ビタミンK拮抗薬であるワルファリンの効果に確実に影響を与える。 ビタミンKを多く含む食品は.日常生活で必然的に摂取するものであり.ワーファリンの維持量には.すでにこれらのビタミンKが含まれているので.ここでは挙げていません。 問題のポイントは.食品の種類を一定にすることです。ある期間は果物や野菜をたくさん食べ.次の期間は毎日肉や魚をたくさん食べるというのはダメです。 緑黄色野菜や果物全般は毎日摂取していますが.日頃摂取していない野菜や果物には注意が必要です。 海苔.高麗人参.アボカド（大量に摂取）は.ワルファリンの抗凝固作用を低下させます。 私たちの臨床では.食べ物ではなく.ビタミンKを滋養強壮剤として含む総合ビタミン剤（シンクレア.シルコンなど）の使用で問題になることが最も多いのです。 患者の手術後.親戚や友人.家族は「手術で体が傷ついたから手当てが必要」と考え.プレゼントや意図的に購入するサプリメントの中にこれらが入っていることが多い。 これらの製剤を服用後.患者のワルファリン投与量は多く.中止後はINRが急速に上昇し危険なレベルになる。 さらに.マンゴー.魚油.グレープフルーツ.クランベリー（クランベリー）.サルビア.カメクリーム.フェヌグリークシードは.ワルファリンの抗凝固作用を増強することができます。
ワルファリンの抗凝固作用に影響を与える薬剤は多数あり.そのメカニズムは複雑です。 簡単のために.これらの薬剤を2つのカテゴリーに分けました。 一つは.ワルファリンの抗凝固作用を増強する薬で.その代表的なものは.風邪の症状を抑えるためによく使われ.多くの風邪薬に含まれているベナドリルやタイレノールなどのアセトアミノフェンです。 したがって.ワルファリン服用中の患者さんは.風邪をひいているときにこれらの薬やこれらの成分を含む配合製剤の服用に注意が必要です。 心臓病患者がよく使う薬であるアスピリンは.ワルファリンの抗凝固作用を増強する（第1に.抗血小板凝集作用がワルファリンの抗凝固作用に重畳し.第2に.血中の血漿蛋白結合をワルファリンと競合し.ワルファリンのフリーレベルを高め.ワルファリンの投与量を間接的に増加させる）。 ワルファリンと同時にアスピリンを服用する場合は.アスピリンの服用量を一定に保ち.併用開始時のINRが安定するまでモニターするよう患者に助言する。 広域抗生物質は.ワルファリンの抗凝固作用を増強する可能性があります。 抗生物質は.ワルファリンの代謝に影響を与えるなどの要因に加え.腸内フローラを阻害し.腸内細菌によるビタミンKの産生を抑え.体内のビタミンKの供給源を減少させる可能性があります。 よく使われる循環器系薬剤のうち.ジルチアゼム（ハーシノール）.エタネルセプト（コルトロン）.スタチン系脂質低下剤は.ワルファリンの抗凝固作用を増強させる作用があります。 また.抗真菌剤のフルコナゾール（ダフルカン）は.ワルファリンの抗凝固作用を増強する。 ワルファリンの抗凝固作用を低下させる第二のグループは.ビタミンKを含む製剤を除いてあまり一般的ではなく.よく使われるのはリバビリン.リファンピシン.アブシキシミド.カルバマゼピン.バルビツール酸.メサラジンなどである。 結論として.他の薬剤の説明書をよく読んでから服用し.必要であれば服薬中にINRを繰り返し検査して.薬剤の相互作用から抗凝固力の変化が検出されないようにする必要があります。
65歳以上.特に75歳以上では.凝固能の低下.血管の脆弱性・透過性の増加.場合によっては脳血管の病変（脳血管アミロイドーシスなど）が合併しています。 このような患者さんは脳出血を起こしやすいので.抗凝固療法を行う場合は注意が必要です。 イスラエルのシャロン元首相は.脳血管障害と過剰な抗凝固療法を患った末に大量の脳出血を起こし.一命をとりとめたものの.正常な脳機能を失ってしまった。
人工弁置換術を受けた患者は.術後2年間の抗凝固療法による合併症を起こしやすく.特に開始後1年間は血栓症や出血を起こしやすいと言われています。 患者の術後早期は.心臓内の異物表面がまだ線維化しておらず.内皮を覆っていないため.凝固反応を誘発する異物の露出面積が比較的大きくなっています。 患者は自分で抗凝固療法を試し始め.問題を発見してワルファリン投与量を調整するのに十分な経験を積んでいない。 したがって.術後早期には.より多くの臨床検査を受け.ワルファリンの投与量の調節に注意を払い.不明な点は必ず抗凝固療法の経験のある医師に相談する必要があります。
ワルファリン抗凝固療法中に.体の他の場所で手術が必要になった場合はどうなりますか？
ワルファリンによる抗凝固療法中に手術が必要になった場合.抗凝固療法により手術部位での出血が増加する可能性があり.比較的問題となる問題である。 解決策は.手術の数日前からワルファリンを中止し.ヘパリンに置き換える治療法です。 ヘパリンは半減期が短いため.手術前にヘパリンを中止すれば.患者の凝固機能は完全に正常化し.術後の出血の心配はありません。 しかし.その場合.ヘパリンの抗凝固作用で完全に代替できないワルファリンによる抗凝固作用がない期間が残るというリスクがあります。 したがって.術後の出血のリスクが高いのか.ワルファリンを使用しない抗凝固療法のリスクが高いのか.術前に慎重に評価することが重要です。
術後の出血に対する許容度は部位によって異なり.また術後の止血のしやすさにも違いがあります。 例えば.歯を抜く場合.手術は小さく.手術部位がよく露出しているので.術後の出血が多少多くても.効果的な圧迫で止血することができるのです。 頭蓋内手術は別問題です。 脳組織は血管が豊富で.術野の露出が少なく.止血が比較的困難です。 術後も術野に出血があると.頭蓋内血腫や脳組織の圧迫につながることがあります。 したがって.抜歯.皮膚.指などの軽度の手術（特に外来手術）ではヘパリン補充療法は全く必要ありませんが.頭蓋骨や脊椎などの重要な部位の手術では注意が必要です。
ヘパリン補充療法を行う場合.まず重要なことは.ワルファリンを中止してから.術後にワルファリンを服用して抗凝固強度が達成されるまで.毎日INRをチェックすることです。通常.手術4～5日前にワルファリンを中止し.この間.低分子ヘパリン5000単位を12時間ごとに皮下投与し.手術12時間前にヘパリンを中止してください。 手術直後.傷口の出血が止まった時点で.低分子ヘパリンを今までと同じ量.同じ方法で開始し.INRが必要な抗凝固力に達するまでワルファリンを開始し.ヘパリンを中止します。 血栓症のリスクが高い場合は.低分子ヘパリンの投与量を100U/Kg体重まで増量することが可能です。 ワーファリン停止後.INRが1.2以下になると凝固は正常となります。 緊急手術の場合は.手術前のできるだけ早い時期にビタミンK1を静脈内投与することで.12～24時間以内にINRが正常範囲に到達することがあります。 ビタミンK1の適切な投与量は.術後のワルファリンによる抗凝固療法に抵抗を生じさせず.INRを速やかに正常範囲に低下させるものである（体内のビタミンKが過剰であれば.ワルファリン服用後すぐにINRが上昇することはない）。 術中の止血は非常に慎重に行う必要があります。 私たちの臨床では.人工機械弁の機能障害で緊急手術を受け.術前にワルファリンを中止しておらず.二次手術で胸骨を鋸で切らなければならず.組織の癒着が激しく.外傷も大きい患者さんがよくいらっしゃいます。 しかし.完全止血により.術後の出血は通常の初回手術の場合より深刻なものではありませんでした。 一方.ワルファリンによる抗凝固療法が原因と思われる大出血を起こした患者の中には.胸部を再開放すれば容易に外科的に止血できる活動性出血部位があることが判明した者もいた。
ワルファリン投与量の個人差.治療域の狭さ.他剤との複雑な相互作用.天然食品による抗凝固作用の影響など.確かに長期にわたって適切に使用し.望ましい抗凝固力を維持することは容易ではありません。 ワーファリン服用時は.まぐれでやみくもに服用せず.必ず病院に行ってINRを検査してもらうことが大切です。 夜中にやみくもに歩くと危険です！？