先天性巨大結腸はやや遺伝性がある。
先天性巨大結腸は消化管奇形の一つで、退形成性神経節細胞症とも呼ばれ、小児の消化管の発達によくみられる奇形である。
家族性先天性巨大結腸症および長節性先天性巨大結腸症では、染色体中のRET遺伝子に変異があることが一般的である。 この変異は情報伝達経路の障害を引き起こし、胎生期の胎児の神経堤細胞の移動と分化に異常をきたし、本疾患を引き起こす。
胎生期の神経節細胞の移動障害が先天性巨大結腸症の原因であるため、先天性巨大結腸症にはある程度の遺伝性がある。
ほとんどの子供に明らかな家族歴があり、全結腸型と長節型では変異率が高く、短節型と播種型では変異率が低い。