レニン-アンジオテンシン系と腎臓病

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ここ10年の研究により.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAS）が腎臓病の発症に重要な役割を担っていることが示唆されるようになった。 腎臓病は一度慢性化すると.さまざまな速度で進行し.末期腎不全に至ることが多い。 腎臓病のびまん性進行をいかに遅らせるか.あるいは止めるかは.腎臓病研究の最も重要なテーマの一つであった。 腎臓病の慢性化と腎機能低下の進行のメカニズムは複雑であり.まだ解明されていませんが.ある種の要因による悪影響は十分に確立されています。 中でもRAS系は.腎疾患発症の様々な局面でその役割が注目されており.特に近年.RAS系の遮断が腎疾患の進行を遅らせることが多くの臨床・実験研究により明らかにされています。 そのため.RAS系と腎疾患との関連研究は.腎疾患研究の重要なテーマとして.ますます注目されている。 河南中医薬大学第一附属病院小児科 翟文生（Zhai Wensheng
I. レニン・アンジオテンシン系（RAS）の構成と基本的役割
レニン・アンジオテンシン系は.レニン.アンジオテンシノーゲン.アンジオテンシンI（AngI）.アンジオテンシン変換酵素（ACE）.アンジオテンシンII（AngII）.アンジオテンシン受容体（ATR）からなり.その中でもAngIIは最も重要な生理活性物質である。
  RASは循環型RAS（cRAS）と局所型RAS（tRAS）に分けられ.cRASには肝臓から分泌されたアンジオテンシノーゲンが含まれ.レニンにより切断されてAngIとなり.肺の血管系でACEや他の酵素（ガストリンなど）により活性型AngIIに変換されて.循環を介して種々の組織に到達してATRに結合して作用する。 AngIIの主な産生部位は.心臓.血管.腎臓です。
tRASは.脳.副腎.腎臓.血管（内皮および平滑筋）.精巣.子宮.交感神経節.心臓および肺に存在する。 腎臓における局所的なRASの解剖学的位置は.傍糸球体装置と糸球体に出入りする小動脈の近傍である。 尿細管液には高濃度のAngIとAngIIが存在することがマイクロ穿刺により確認され，腎皮質におけるAngII濃度は血漿中の1000倍であった． 組織tRASはcRASよりも標的臓器に大きな影響を与えるという証拠がある。
RAS系の最も重要な役割は.安定した循環プロファイルを維持することであり.その効果は.主にアンジオテンシンIIによる全身血管の収縮作用を通じて全身の血行動態に影響する。
RAS系が腎臓疾患に及ぼす影響は.主に血行動態に依存する経路と非血行動態に依存する経路の両方を介している。 腎疾患の進行には腎局所RASがより重要な役割を果たし.ストレスなどの状況下では循環RASが補完的な役割を果たすと新たに考えられている。 腎局所RASは.尿細管糸球体フィードバック（TGF）に関与することによる腎血流および糸球体濾過量の調節.小血管の血流調節による腎濃度および希釈に影響を与える水代謝調節.アルドステロンの副腎合成・分泌の直接刺激による尿細管ナトリウム再吸収促進による細胞外液増加などの腎基本機能の維持に大きな役割を担っています。 副腎のアルドステロンの合成・分泌を直接的に刺激して尿細管でのナトリウム再吸収を促進し.細胞外液量を増加させ血圧を上昇させることができます。 腎臓のチラコイド細胞や上皮細胞からのサイトカインやECMの分泌を促進し.腎臓の生理病理に影響を与える。
II.RASシステムの生産と制御
1.レニン
レニンは酸性糖蛋白質分解酵素で.多くの臓器で産生されるが.循環血中のレニンの大部分は腎臓由来.すなわち主に延髄棘上行枝にある傍細胞や遠位尿細管接合部に向かう密斑で合成され.その作用基質は肝臓で合成されるアンジオテンシンノーゲンである。 レニンはアンジオテンシノーゲンを酵素的に切断することにより.RASの律速段階となるため.RASの制御における重要な物質と考えられている。
レニンの分泌は.交感神経.圧力受容体.体内のナトリウムの量などによって調節されている。 さらに.血漿中のアンジオテンシン.アルドステロン.ADHの濃度からのフィードバックによって制御されている。 アンジオテンシン.アルドステロン.ADHの濃度が上昇すると.レニンの分泌が抑制されることがあります。
2.ACEとアンジオテンシン
アンジオテンシン変換酵素（ACE）は.亜鉛含有ジカルボキシペプチダーゼであり.糖タンパク質の一つである。 生体内に広く分布し.合成部位により体細胞性ACEと精巣性ACEに分けられる。体細胞性ACEは最も研究が進んでおり.主に肺に存在するが.多くの血管内皮細胞の内腔表面.腎尿細管.近位尿細管のブラシボーダーに多く存在する。 精巣ACEは.主に精巣に存在する。 ACEの生理的役割は.AngIを活性型AngIIに脱変換し.血管拡張作用を有するブラジキニンを不活性化することである。
アンジオテンシンは肝臓で合成され.レニンの作用により10個のペプチド構造であるAngIに変換されるが.AngIは一般に不活性で.ACEにより活性型AngIIに変換される。
AngIIはRASの主要な生理活性物質であり.ノルエピネフリンの40倍もの血管収縮作用があり.天然由来の降圧物質として知られているものの中で最も強力なものの一つです。 アンジオテンシンIIは.あらゆる組織のAngII受容体に結合することができます。
AngII は.いくつかの経路を経て合成されます。（1）古典的経路：アンジオテンシノーゲンが一連のタンパク質ヒドロラーゼによって AngI に変換され.ACE によって AngI が活性型 AngII に変換される経路が AngII 生成の主な経路です。 (ii) バイパス合成経路：ACEの作用を必要としないセリンプロテアーゼが少なくとも2種類存在し.それらが独立してAngIからAngIIへの変換を触媒すると考えられている[1]。 (iii) 非レニン経路：組織プロテアーゼGと組織型フィブリノーゲン活性化因子（tPA）が直接アンジオテンシノーゲンを分解し.AngIIを生成する経路です。 
3.AngII受容体
AngII は主に受容体を介して作用しますが.選択的な受容体拮抗薬の使用や分子生物学的手法の介入により.AngII 受容体は主にタイプ I（ATl）とタイプ II（AT2）の 2 種類が同定されました。 その分布には生殖細胞系と組織系の違いがあります。 最近の研究により.ATl受容体は主に腎臓に豊富に発現していること.AT2受容体は主に胎児腎臓に存在し.成人腎臓では大幅に減少していること.AT2受容体は成人前小球の大きな血管にのみ存在し.個々の腎臓糸球体の上皮細胞には存在しないことが明らかにされている。 このことから.AT2受容体が腎臓の発達に関連していることが示唆された。 AngIIがもたらす病態生理作用の大部分は.そのATl受容体を介していることから.現在.ATl受容体と腎発生におけるその役割について研究が行われています。 そのため.ATl受容体とその遮断薬の研究が進み.AT2受容体の機能はあまり理解されていない。
AT1受容体：ロサルタンとDDTによって遮断される受容体はAT1受容体であり.AT1A受容体とAT1B受容体の二つのサブタイプに分けられる[2]。 ANGII の主な機能である血圧.腎血流.糸球体濾過量.水・電解質代謝の調節.組織細胞増殖の促進は.主に AT1 受容体を介して行われています。 AT1受容体は尿細管間質性病変にも関連し.腎間質線維芽細胞に多く発現しており.AngIIと結合すると間質細胞によるコラーゲンIIIの産生を刺激します[3]。
AT2受容体：AT2受容体が介する生理的・病理的機能は十分に解明されていない。 AT2受容体は胚のすべての組織で広く豊富に発現し.出生後はほとんどの組織・臓器で急速に減少・消失する。 最近の研究では.AT2受容体は腎腹膜.腎血管.傍糸球体装置.糸球体チラコイド細胞にも少量存在し.成人腎臓組織ではAT2受容体がAngII受容体全体の5％に存在することが明らかになっています[4]。 この収縮作用は弱く.通常は内因性一酸化窒素（NO）の拡張作用によって打ち消される。NO合成酵素阻害剤（LNAME）で内因性NOの生成を抑制した後でなければ.この作用は明らかにならない。 しかし，矛盾した知見もあり，Arima [6] らは，ウサギ単離腎臓の小口径動脈を微小灌流による in vitro 試験で，AngII による血管収縮を AT1 受容体アンタゴニスト（CV11974）で抑制すると，灌流液中の AngII 濃度の上昇とともに小口径動脈が拡張し，この拡張は AT2 受容体アンタゴニストで打ち消せることを代わりに発見しています． AT2受容体が拡張効果を媒介することが示唆される。 したがって.多くの著者は.ATl受容体とAT2受容体は.血管収縮と細胞増殖に対して相互に拮抗作用を示すが.通常はATl受容体が支配的な役割を果たすと考えている。AT2受容体の研究は.AngIIの作用機構と腎臓への影響をさらに明らかにするのに役立つと思われる。
AT3受容体は培養神経芽細胞.AT4受容体はアンジオテンシン3-8（A IV）に特異的に結合し.冠動脈.大動脈.中枢神経系に分布していることが報告されており.AT3.AT4受容体の役割は現在不明です[7]。
III.腎臓におけるAngIIの役割とその機序
AngIIは.レニン-アンジオテンシン系（RAS）の主要な生理活性物質であり.腎障害に重要な役割を担っています。 また.腎細胞による様々な増殖因子やTGF-ßなどのサイトカインの分泌を促進することにより.直接腎臓障害を引き起こすこともある[7]。 要約すると.主な効果は以下の通りである。
(1) 血管収縮作用：AngIIは血管作動性物質であり.大血管や小糸球体動脈.糸球体毛細血管網を収縮させることにより糸球体内の血行動態の変化を調節しています。 小糸球体流出動脈を優先的に収縮させ.糸球体内圧を上昇させ.糸球体傷害を引き起こします。
(チラコイド細胞の収縮：AngII はチラコイド細胞も収縮させ，糸球体内毛細血管ろ過バリアに影響を与え，糸球体限外ろ過係数を低下させる．
（AngII は，酸塩基平衡や細胞外液の重要な輸送系を調節するだけでなく，尿細管上皮のアミノ酸産生を促進し，NH3 が尿細管内腔に多く分泌されるようにしています． AngII は.このシステムの輸送を促進し.一方では酸塩基およびナトリウムの恒常性を調節し.他方では尿細管のこの部分の肥大および過形成を調節しています。 また.AngIIは尿細管上皮のアミノ酸産生を促進し.腎肥大に直接寄与するほか.補体の活性化によりC569が増加し.膜攻撃複合体として腎臓組織障害を引き起こすと考えられています。 また.AngIIは尿細管上皮細胞からのナトリウム再吸収を促進し.腎組織の酸素消費量を増加させ.相対的に腎組織の酸素不足を引き起こすなど.いずれも腎疾患の慢性的な進行に重要なメカニズムを有しています。
(4) プロ腎増殖因子作用：最近の研究により.AngIIはプロ腎増殖因子でもあり.細胞増殖に重要な役割を果たすことが分かってきました。 糸球体チラコイド細胞の増殖や肥大を直接的に促進するだけでなく.チラコイド細胞.上皮細胞.間葉系線維芽細胞からの成長因子やサイトカイン.例えば.TGF-β.PDGF, CTGF, IL-6, TNFa, MCP-1, PA1, メタロプロテイナーゼの分泌を促進させる
その結果.糸球体チラコイド細胞の増殖や細胞外マトリックスの蓄積が起こり.糸球体や尿細管間質への炎症性細胞の浸潤を促進し.糸球体や尿細管の線維化を促進させるのです。
AngIIは多くのサイトカインの産生を促しますが.特にTGF-βが注目されています。 AngII は ATl 受容体に結合してプロテインキナーゼ（PKC）を活性化し.一連の細胞内シグナル伝達系を介して c-fos や c-Jun などのがん原遺伝子を発現させますが.いずれも AP-l-like 転写因子を形成し.TGF-β1 遺伝子プロモーター上に AP-l-like 転写部位があると.TGF-β1 の発現が誘導されることが知られています。 また.AngII は TGF-ß1 を介して ECM の蓄積を促進し.ECM の分解を抑制することができ.TGF-β1 との役割に加え.AngII は直接 PAI-ImRNA の発現を上昇させることができます。 ベナゼプリルは腎内RASを阻害することにより.腎組織におけるTGF-β1発現および細胞外マトリックス蓄積のダウンレギュレーションに重要な役割を果たすことが.糸球体硬化症モデル動物を用いた実験で確認されています。
(5)マクロファージに対するAngIIの作用：(i)マクロファージにはArlgIIの受容体が存在し.AngIIはマクロファージを直接活性化できる。(ii)AngIIは単球／マクロファージからケモカインの放出を誘導し.AngIIの注入は間質性腎炎を引き起こす。(iii) この過程にキニン系が関係していると考えられ.ACEIによってブラジキニンが増加してプロスタグランジンまたはNOの産生が刺激されて.それがさらに進行すると ACEI投与後のラット腎臓におけるkinin-releasing enzymeのmRNA発現量の増加は.特定のB2型ブラジキニン受容体拮抗薬によって拮抗し.ペプチダーゼによるキニンの分解が減少することによって尿蛋白排泄量が減少したことから.ACEI投与後のブラジキニン量の増加は.尿蛋白減少に関連していると思われた。 そのため.ブラジキニンは腎臓病の進行にも重要な役割を果たすと考えられるようになった。
IV. RASの遺伝子多型
RASを構成するすべての遺伝子は多型である。 RASシステムの構成要素をコードする遺伝子にはいくつかの多型領域が確認されており.個人によって遺伝子の構成が異なるため.治療に対する反応も異なってくるからです。
ACE遺伝子の多型：これは最も研究されているRAS遺伝子の多型である。 ヒトのACE遺伝子は.17番染色体第2領域バンド3の長腕（17q23）に位置している。ACE遺伝子は2lKbの長さで.26個のエキソンを持つ。
遺伝子のイントロン16に287bpの挿入/欠失バリアントが存在する。  この287bpの断片を含む遺伝子を挿入アレル（挿入.I）と呼び.この断片を含まない遺伝子を欠失アレル（欠失.D）と呼ぶ。  このACE遺伝子の挿入／欠失多型は.循環血中ACE濃度および細胞内ACE活性と密接に関連していることが判明した。 血漿中ACE濃度は同一人物では一定だが.個人間でかなり差があり.この差はACE遺伝子の挿入／欠失多型に大きく依存する（50％）。 すなわち.ACE遺伝子は血漿中のACE濃度を制御しており.ACE遺伝子多型は循環ACE濃度と密接に関連している。 血清中および細胞内ACE濃度の上昇を伴いやすく.血管障害を起こしやすく.ACEIが効きにくく.腎疾患の予後にも影響する。 糖尿病患者のACE遺伝子型DDでは.糸球体硬化症および／または腎不全の発症率が他の遺伝子型に比べて有意に高い。NSの小児におけるACE遺伝子型DDは.ホルモンの効果の一部および無影響と糸球体硬化症の発症に関連しており.小児のホルモン効果および病的進行のマーカーとなる可能性が考えられる。       
ATl受容体遺伝子多型：最近.ATl受容体遺伝子の1166番目のアルカリ基の対がアデニン（A）またはシトシン（C）であり.非コード領域である遺伝子3’末端に位置しているATl受容体遺伝子多型がA1166 ®C1166多型であり.AA.AC.CC遺伝子型として表現されています。 この遺伝子多型は.高血圧の発症に関連し.また高血圧患者の動脈硬化にも関連している。 ATl受容体遺伝子多型は.健常者の腎血行動態に影響を与えることが分かっており.特にCアレルは糸球体濾過量が少なく.腎血流量も少ないことが多い。ATl受容体拮抗薬はCアレルの人にのみ血圧低下作用と糸球体濾過量増加作用を示し.つまりCアレルの人の方がATl受容体拮抗薬の反応が良かった[8]。   
    V. 腎臓病治療におけるRAS阻害剤の役割
腎疾患の進行に影響を与える多くの要因のうち.血行動態.腎固有・浸潤細胞.成長因子.サイトカイン.血管作動物質.生体内代謝物などが関与している。 この20年間.数多くの動物実験と臨床観察により.血圧を下げることと尿蛋白排泄量を減らすことが.腎臓障害の進行を止めるための最も重要な対策であるという確固たる結論が得られている。
1980年代後半以前は.高血圧は実質的な腎疾患の一般的な合併症としてのみ認識されており.その発症率は原発性糸球体疾患で20%〜80%.二次性糸球体腎症で65%〜70%.末期腎臓病で80%〜90%であった。 1980年代後半から.Kasiske BL et al (Am J Med, 1988), Brazy PC, Stead WW et al (Kidney Int, 1989), Wright JP, Brown CB, El Nahas AM (Clin Nephrol, 1993) などの学者が研究を発表し.当初.高血圧と糖尿病の両方が糖尿病腎症の最も多い原因という新しい見解が形成されました。 高血圧性腎障害や高血圧性腎障害に合併する実質的な腎疾患では.高血圧の持続が腎機能の悪化を加速させるという新しい見解も出てきている。 高血圧は.現在.腎機能の悪化を加速させる独立した第一の危険因子と考えられています[9]。
RASは.血行動態および非血行動態経路を通じて.腎疾患の発症.進行.慢性化に重要な役割を果たしており.その主成分がAngIIです。多くの研究により.AngIIは.全身および局所腎血行動態に影響を与えることにより糸球体内圧を上昇させるだけでなく.様々なサイトカインや細胞の生成を直接促すことにより.進行性の腎障害に関与することが明らかにされています。 また.各種サイトカインの産生や細胞の増殖・肥大化.マトリックスタンパク質の蓄積を直接的に促進します。 最近の研究では.レニン-アンジオテンシン系阻害剤が血圧を十分に下げ.尿中タンパク排泄量を減らすことで.腎臓を保護し.腎疾患の慢性的な進行を止めることができることが分かってきました。
    (i) RAS遮断薬の分類と役割
    レニン・アンジオテンシン系阻害剤は.その阻害方法の違いにより.抗アンジオテンシノーゲン遺伝子治療薬.レニン阻害剤.アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）.アンジオテンシンII受容体拮抗剤に分類されます。 現在.抗アンジオテンシノーゲン遺伝子治療は動物実験中である。ペプチドのレニン阻害剤であるエンルキレンやレミキレンは腎組織への親和性が高く.より選択的であるが.現在.これらの薬剤は心疾患では第2相臨床試験のみで.腎疾患では動物実験中である。非皮質のレニン 阻害剤はまだ動物実験中です。 現在.臨床で使用されているのは.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とアンジオテンシンII受容体1（ATl）拮抗薬の2種類である。
1.ACEI（エース
    ACEIは.AngIからAngIIへの変換を効果的に阻害し.AngIIの産生を抑制し.さらにブラジキニンの分解を阻害するため.ブラジキニンの産生を増加させることができる。 血圧を下げ.腎臓を保護する目的が達成されます。 ブラジキニン受容体は.血圧の低下.腎臓の血行動態の改善.心機能の改善において最も重要であることが研究により示唆されています。
    (1）ACEIの血圧低下作用のメカニズム：（1）AngIIによる血管収縮を抑える.（2）ノルエピネフリンの放出を抑制する.（3）脳内RASを抑制して減圧反射を高める.（4）髄質の血管運動中枢におけるAngIIの生成を阻止する.（5）ブラジキナーゼIIを阻害しブラジキニンの蓄積を促進する.（6）拡張型プロスタグランジンおよび血管内皮拡張型因子の合成を促進する [8] ．   
   (2) ACEIの腎保護作用のメカニズム：ACEIは.血行動態作用と非血行動態作用の2つの作用により.腎障害の進行を遅らせることができます。 ACEIはAng IIの産生を阻害し.血管収縮を抑え.アルドステロンの産生を阻害し.水とナトリウムの貯蔵を減らすことができるので.血管抵抗と血液量を減らすという点で全身の高血圧を減らすことができ.全身の高血圧を減らすことは間接的に糸球体の「三高」を改善することができます。 全身性高血圧の軽減は.間接的に糸球体の「三高」を改善することができます。また.ACEIは小糸球体動脈を直接拡張することができ.小糸球体動脈を拡張する効果の方が強いので.糸球体の「三高」を直接的に抑えることができます。 ACEIは.抗増殖作用や血管緊張改善作用を持つブラジキニンの分解を抑制します。 小糸球体動脈の拡張は.AngII受容体レベルとブラジキニンレベルの両方によって制御されています。小糸球体動脈の壁におけるATl受容体の密度は.小糸球体動脈のそれよりも著しく高いため.AngIIの効果は小糸球体動脈の収縮に強く.一方ブラジキニンは小糸球体動脈を直接拡張させることが可能です。 AngIIは糸球体細胞を刺激してサイトカインや成長因子を分泌させ.ECMを合成する。 ACEIはAngIIの産生やAngIIの作用を阻害するのでECMの産生を抑える。また.AngIIはフィブリノーゲン活性化阻害剤（PAD）の産生を促進するため.その結果 ACEIは.ECMの分解を促進するAngIIの産生をブロックします。 したがって.ACEIは糸球体へのECMの蓄積を抑制し.残存糸球体硬化の進行を遅らせ.腎機能を保護することもできるのです。
    (3）ACEIの分類：現在.ACEI製剤は多くの種類があり.臨床で使用されているのは10種類以上ですが.それぞれの作用機序は同じではありません。 そのグループによって.ACEの亜鉛イオンと組み合わせることができます：①スルフヒドリルSHクラスを含む：代表（カプトプリル）として.②カルボキシル基を含む：エナラプリル（エナラプリル）.代表（ベナザプリル）.スルフヒドリルグループの異常な味の欠点なし.の3つに分類されます。 (2) ホスホン酸系：ホセノプリルに代表されるように.肝・腎二重排泄経路を持ち.肝・腎不全の患者や老人性高血圧に適する。
(4）ACEIの効果のばらつき：ACEIの効果は.個人差.腎疾患の種類や病期.ACEIの種類や用量によって異なる。
   (5) ACEIの作用の特徴と注意点：①ACEIは作用基質に選択性がなく.AⅠ以外にもブラジキニンを分解するため.ACEIを使用するとブラジキニンの分解が抑制されます。 ブラジキニン受容体拮抗薬は.ACEIの糸球体内圧および尿蛋白の減少効果を打ち消すことができ.AT1RAなど他の遮断リンクでは代替できないACEIの腎保護作用にブラジキニンが重要な役割を果たすことが示唆されています。 このようにACEIは血圧を下げながら.インスリン抵抗性を改善し.左室肥大を戻し.蛋白尿を減らし.腎臓病の進行を遅らせることができますが.咳を引き起こすという副作用があります。 (ii）さらなる研究により.ACEIアナログの腎臓に対する保護作用は.主にAngIIがその受容体に結合することによって生じる生物学的効果を調節することによって.すなわちTGF-βの産生および細胞マトリックスの合成を阻害することによって達成されることが判明した。 (iii) ACEIの小糸球体遠心動脈拡張作用により.腎血流量および糸球体濾過量が低下する。 ACEIの臨床使用開始時に一過性の自己限定的なGFR低下が認められるが.これは可逆的であり.休薬後にGFRが回復することがあるが.これはACEIによる糸球体圧減少の現われであると考えられている。 この一過性のGFRの低下は.ACEIが尿蛋白を減少させ.腎機能を保護するための必要条件であると考えられています。 腎不全の患者にACEIまたはATRBを使用した場合.血中クレアチニンが上昇することがあるが.30％以下であれば継続使用でき.腎機能保護作用がある。 血中クレアチニン濃度が4-5mg/L以上の患者には禁忌とする。 (5) 低液量症の患者では.ACEIは低血圧の発現につながる可能性があるため.これらの患者には積極的な容量拡張を行う必要があります。 (6)ACEI投与時には.血中カリウムのモニタリングも行うこと。 ACEIはAngIIの産生を抑制するため.アルドステロンの産生も低下し.特に腎機能が低下して尿量が少ない患者では.血清カリウム濃度が上昇することがあります。 (7) ACEIはAngIIの産生を阻害し.造血を阻害して貧血を引き起こす可能性があります。 特に.腎不全性貧血の小児では.EPOの投与量を著しく増加させることがあります。
    2.AT1受容体拮抗薬
ACEIは古典的なAngII生成経路を阻害できるが.非レニン経路やバイパス経路（セリンプロテアーゼ）は阻害できず.レニン受容体拮抗薬は非レニン経路からのAngII生成は阻害できない。 AngII受容体拮抗薬は.受容体レベルでAngIIと直接拮抗し.いずれの発生源.経路で生成されたAngIIも阻害することができるため.Ang受容体拮抗薬の優位性がより高くなります。
Ang受容体には.AT1.AT2.AT3.AT4の4つのサブタイプが知られており.そのうちAT3とAT4は現在も研究が進められています。ATRAは.その受容体サブタイプによって.（i）選択的AT1受容体拮抗薬（ATRA）.（ii）選択的AT2受容体拮抗薬（ATRA）.（iii）AT1/AT2デュアル（バランス）拮抗薬に分類することができます。 現在.AT1RAとして販売されているのはATRAのみです。 市販されているAT1RAは.(i)クロキサシン.イルベサルタン.カンデサルタンなどのジベンゾテトライミダゾール系AT1RA.(ii)エプロサルタン.テルミサルタンなどの非ベンゾテトライミダゾール系AT1RA.(iii)バルサルタンなどの非ヘテロサイクリックAT1RAに大きく分類できる [10]．
ロサルタン 本剤は.内因性及び外因性のAngによって生じる様々な薬理作用（血管収縮.アルドステロン遊離など）を阻害することができる。 AT1受容体に選択的に作用し.他のホルモン受容体や心血管系の重要なイオンチャネルの機能には影響を与えず.ブラジキニンを分解するアンジオテンシン変換酵素（キナーゼ）を阻害せず.Angとブラジキニンの代謝に影響を与えない。 本剤は経口投与により良好に吸収され.初回通過代謝によりカルボン酸型の活性代謝物とその他の不活性代謝物を形成し.バイオアベイラビリティは約33％である。 血中濃度は投与後1時間および3-4時間でピークを示し.半減期はそれぞれ2時間および6-9時間.血漿蛋白結合率は99％以上.血漿クリアランスはそれぞれ600ml/minおよび50ml/min.腎クリアランスはそれぞれ74ml/minおよび26ml/min.ともに尿および糞便中に排泄される。
バルサルタンは.AT1受容体を選択的に遮断し.古典的経路と非古典的経路の両方を遮断し.Angの作用を完全に遮断し.AT1に対してAT2の2000倍の選択性を持ち.他の受容体には作用しないため.間接的にAT2の生理作用を増大させるという優れた特性を持つ。 本剤は.薬理作用を発揮するために生体内変換を必要とせず.作用発現が速いという特徴を有しています。 経口投与後.速やかに消化管から吸収され.食事と一緒に摂取してもその効果に影響はない。 ヒトでのバイオアベイラビリティは約25％.血漿中濃度のピーク時間は2時間.定常状態の分布容積は17L.血漿蛋白結合率は85％～99％.クリアランス半減期は（6±1）hである[16]。 本剤は.トラフ・ピーク比69％で24時間スムーズに血圧を下げる効果があり.血圧変化のリズムを変化させない。 肝臓での代謝はわずかであり.軽度から中等度の肝障害のある患者さんでは用量調節は必要ありません。 原形で排泄され.胆汁性排泄が70％.腎臓排泄が30％である。 また.腎臓の血行動態を改善し.尿中タンパク質の排泄を抑制します。
(ii) AT1RAとACEIの比較 
(i) AT1RAは.AT1受容体サブタイプを介する様々な機能を遮断することができ.その有益な効果は.経路に関係なくACEIよりも強いと考えられる。(ii) AT1RAは.AT1受容体サブタイプを選択的に遮断し.ブラジキニンやサブスタンスPを蓄積しないため.ACEIによる空咳の副作用を著しく軽減できることから.咳.心拍低下.浮腫および咳がなくACEIに耐性のない場合に適していると考えられる。 したがって.咳.心拍数低下.浮腫.初回投与時の反応性低血圧.投与中止後の血圧のリバウンドなどの副作用がなく.ACEIが耐えられない場合に適しています。 しかし.AT1RAはブラジキニンを介して作用することができず.その降圧作用はやや損なわれていることが明らかである。 (3) AT1RAがAT1受容体サブタイプの生理機能を阻害し.血漿および組織中のAT2受容体サブタイプの割合が相対的に高くなり.AT2受容体サブタイプの生理機能が増強されて.血圧低下や細胞増殖抑制などの良性作用が発揮される可能性があること。 一方.ACEI塗布後は.AT1受容体刺激だけでなく.AT2受容体刺激でもAngII量が減少することが確認された。 ATlRAは一過性のGFR低下を起こさず.比較的高いGFRを維持できるため.透析時間を遅らせることが可能です。 5 ⑤実験によってはAT1受容体拮抗薬の必要量が多く.腎保護作用が現れるのが遅い。 また.AT1RA投与後も血中および組織中のAngの濃度は低下しなかったが.AT1受容体に結合する画分は有意に減少し.受容体に結合できないAngの濃度が増加した可能性があり.生体への影響の可能性はまだ解明されていない。
(iii) ACEIとATlRAの併用療法
ACEIとATl受容体拮抗薬はともにRAS系を遮断するが.その遮断のリンクは異なり.作用機序も異なる。 臨床試験では.ACElおよびATl受容体拮抗薬の併用により.タンパク尿が有意に低下すること.およびタンパク尿低下作用は降圧作用および/またはGFR低下作用に依存しないことが示されています。 ACElとATl受容体拮抗薬の併用は.蛋白尿低下作用を増強する一方で.血圧とGFRの有意な低下にはつながらない。
 参考文献
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