クエン酸トレミフェン錠の使用方法 – キラースペシャリスト

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クエン酸トレミフェン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬剤名
一般名：クエン酸トレミフェン錠
商品名：ファロトン
英語名：Toremifene Citrate Tablets
羽生拼音: Juyuansuan Tuoruimifen Pian
原材料名
本製品の主成分はクエン酸トレミフェンである。
化学名：（Z）-4-クロロ-1，2-ジフェニル-1-［4-（2-（N，N）-ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル-1-ブテンクエン酸塩
化学構造式。

分子式：C26H28CINO-C6H8O7
分子量：598.09
物件紹介
本製品は.白色またはオフホワイトの円形平板で.片面にTO60の文字が印刷されたベベルエッジのタブレットです。
効能・効果
エストロゲン受容体陽性／未知転移性乳癌の閉経後女性患者に対する治療法。
仕様
60mg
用法・用量］
推奨用量は.1日1回1錠（60mg）である。
腎不全の患者：用量の調節は必要ありません。
肝機能障害：トレミフェンの投与は慎重に行うこと（詳細は【薬物動態】を参照）。
副次的な反応]。
主な副作用は.ほてり.過度の発汗.子宮出血.白斑.疲労.吐き気.発疹.そう痒症.めまい.抑うつなどです。これらの副作用は一般に軽度です。
臓器系分類最も多い* 普通* 珍しい* 非常に珍しい* 不明腫瘍：良性.悪性および性質不明（嚢胞およびポリープを含む）子宮内膜癌血液およびリンパ系障害血小板減少.貧血および白血球減少代謝および栄養障害食欲不振精神障害抑うつ不眠神経系障害めまい頭痛眼障害一過性角膜混濁耳および迷路障害めまい血管系障害疾患名ホットフラッシュ血栓塞栓症呼吸器・胸郭・縦隔障害呼吸困難消化器障害悪心・嘔吐便秘肝胆道障害アミノトランスフェラーゼ上昇肝炎黄疸皮膚・皮下組織障害多汗症発疹・そう痒症脱毛生殖・乳房障害子宮出血・下血子宮内膜肥大子宮内膜ポリープ子宮過形成一般症状・部位別疲労浮腫体重増加 *副作用発現率は分類されています。を以下のとおりとします。
非常に多い（≧1/10）。
共通（≧1/100.< 1/10）。
アンコモン（≧1/1,000,< 1/100 ）。
レア（≧1/10,000,< 1/1,000 ）です。
非常に希少（ < 1/10,000 ）です。
不明（入手可能な情報では予測できない）。
血栓塞栓症には.深部静脈塞栓症.血栓性静脈炎.肺塞栓症が含まれます（詳細は【使用上の注意】をご参照ください）。
トレミフェンによる治療は.肝酵素値の変化（トランスアミナーゼの上昇）を伴いますが.より重度の肝機能異常（黄疸）は非常にまれです。
骨転移を有する患者において.トレミフェン投与開始時に高カルシウム血症を呈した症例が数例報告されています。
トレミフェンのエストロゲン作用の一部により.治療中に子宮内膜の肥厚が起こることがあります。過形成.ポリープ.子宮内膜癌などの子宮内膜の変化のリスクが高くなります。これは.基礎的なメカニズム／エストロゲン様刺激に関連している可能性があります（詳細は【使用上の注意】をご参照ください）。

トレミフェンは用量依存的にQT間隔を延長させる。

禁忌事項]。
子宮内膜増殖症または重篤な肝障害のある患者には.トレミフェンの長期投与は禁忌である。
トレミフェンおよび錠剤中の賦形剤に対して既知の過敏症のある患者には禁忌である。

前臨床試験およびヒト試験において.トレミフェン曝露によるQT間隔延長という心臓電気生理学的変化が確認されています。
薬物安全上の理由から.トレミフェンは以下の場合に禁忌とされています。
– 先天性または後天性のQT間隔延長が証明されている者
– 電解質異常.特に難治性の低カリウム血症
– 臨床的に関連性のある徐脈
– 左室駆出率の低下を伴う臨床的意義のある心不全
– 過去に不整脈の症状があった方
トレミフェンは.QT間隔を延長する他の薬剤と併用してはならない。 (詳細は[薬物相互作用]を参照）。
注意事項]をご覧ください。
トレミフェンは.一部の患者において.用量に関連した形で心電図QTc間隔を延長することが示されている。特に QT 間隔延長については.以下の情報が重要です（詳細は【禁忌】をご参照ください）。男性250名を5群（プラセボ.モキシフロキサシン400mg.トレミフェン20mg.トレミフェン80mg.トレミフェン300mg）に分け.トレミフェンのQTc間隔への影響を評価する並行無作為化二重盲検臨床試験を実施した結果.トレミフェン20mg.トレミフェン80mg.トレミフェン300mgは.QTc間隔に影響を与えることが明らかになりました。本試験の結果.トレミフェン 80mg で平均 21-26ms の延長が認められ.これは重要な用量関連効果を強く示唆しています。女性は男性よりもベースラインのQTc間隔が長い傾向があり.QTc間隔を延長する薬物に対して男性よりも感受性が高い可能性があります。また.高齢の患者さんは.薬物によるQT間隔の影響を受けやすいと考えられます。トレミフェンは.急性心筋虚血やQT間隔延長などの持続性不整脈のある患者（特に高齢者）では.心室性不整脈（TdPを含む）.さらには心停止のリスクが高まる可能性があるため.慎重に使用してください（詳細は【禁忌】をご参照ください）。
トレミフェン投与中に不整脈の徴候や症状が現れたら.薬剤を中止し.心電図を見直す。 QTc間隔が500ms以上の場合.トレミフェンを使用するべきではありません。

治療前に婦人科検診を行い.子宮内膜の異常を厳しくチェックします。その後の婦人科検診は.少なくとも1年ごとに行う必要があります。高血圧症や糖尿病.高体重指数（>30）.エストロゲン補充療法の使用歴があるなど.子宮内膜癌のリスクがある患者には.注意深く観察すること（詳細は【副作用】をご参照ください）。

貧血.白血球減少.血小板減少が報告されている。赤血球.白血球または血小板の数は.ファロイジンの使用によりモニターする必要があります。
トレミフェンにより.肝酵素の上昇（> 正常上限の10倍）.肝炎および黄疸などの肝障害が報告されています。ほとんどの症例は.治療開始後1ヶ月の間に発生しました。肝障害のパターンは.主に肝細胞性である。
血栓性疾患の既往がある患者には.一般的にトレミフェンの投与は行いません（詳細は【副作用】を参照）。

非代償性心不全および重篤な狭心症のある患者には.注意深く観察すること。
骨転移のある患者は.治療開始時に高カルシウム血症を発症する可能性があり.このような患者は注意深く観察する必要があります。
不安定な糖尿病.重篤な機能状態の変化.心不全を有する患者に対する系統的なデータはない。
運転および機械操作への影響：影響はない。
アスリートには注意して使用してください。
ファラドン錠は.1錠あたり30mgの乳糖を含んでいます。稀な遺伝性ガラクトース不耐症.ラプロラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良の方は.本製品を服用しないでください。

妊娠中・授乳中の方へ】です。］
Toremifeneは閉経後の女性に推奨されています。妊娠中のヒトへのFAROTONEの投与に関する十分なデータがない。動物実験では生殖毒性が認められている（詳細は【薬理・毒性】を参照）。ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。
本製品は.妊娠中は禁忌とされています。
ラットでは.授乳期に投与すると.その子の体重減少を引き起こす可能性がある。
本製品は.授乳中は禁忌です。
子供向け】の場合］
該当事項はありません。
高齢者向け
大人と同じです。
薬物相互作用】について］
トレミフェンと以下のQTc間隔延長作用を有する薬剤を併用した場合.QTc間隔延長の相加作用を排除することはできない。これにより.心室性不整脈（ねじれ心室性頻拍TdPを含む）のリスクが高まる可能性があります。そのため.トレミフェンとの併用は禁止されています。
– クラスIA抗不整脈薬（例：キニジン.ヒドロキニジン.ダプシガルギン）または
– クラスIII抗不整脈薬（例：アミオダロン.メチルスルファメトキシジン.ドフェチリド.イブリット）
– しんけいれんさやく
– 特定の抗菌薬（モキシフロキサシン.エリスロマイシン点滴静注.ペントキシフィリン.特に抗マラリア薬のハロファントリン）。
– ある種の抗ヒスタミン薬（テルフェナジン.アステミゾール.イミプラミン）
– その他（シサプリド.ビンクリスチン点滴静注.ベプリジル.ジフェンヒドラミン）
カルシウムの腎排泄を減少させる薬剤（例：サイアザイド系利尿剤）は高カルシウム血症を増加させる可能性があります。
フェニトインナトリウム.フェノバルビタール.カルバマゼピンなどの酵素誘導剤は.トレミフェンの排泄を促進し.定常状態の血清濃度を低下させる可能性があります。このような場合には.1日の投与量を2倍にする必要があります。
抗エストロゲン剤は.ファバリン系抗凝固剤との相乗効果により.出血時間を著しく増加させることが知られています。従って.これらの薬剤との併用は避けるべきである。
トレミフェンの主な代謝経路はCYP3A酵素系であり.この酵素系を理論的に阻害する薬剤.例えば抗真菌剤イミダゾールケトコナゾール.他の抗真菌剤（イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾール）.プロテアーゼ阻害剤（リトナビル.ネルフィナビル）.マクロライド（クラリスロマイシン.エリスロマイシン.テリスロマイシン）などがトレミフェンの代謝を阻害することがある。従って.併用には十分な配慮が必要です。
薬物の過剰摂取】について］
健康なボランティアにおいて.1日680mgでめまい.頭痛.立ちくらみ。過量投与は.トレミフェンによるQTc間隔の用量依存的な延長の可能性を考慮する必要があります。特別な解毒剤による対症療法は必要ない。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
トレミフェンは.非ステロイド系のトリステフィン誘導体である。 Toremifeneはエストロゲン受容体に結合し.投与期間.動物種.性別.標的臓器.選択するエンドポイントによって.エストロゲン活性または抗エストロゲン活性.あるいはその両方をもたらす可能性があります。一般に.非ステロイド系のトリステフィン誘導体は.ラットおよびヒトでは主に抗エストロゲン作用を.マウスでは主にエストロゲン作用をもたらす。ラットにおいて.torremifeneはジメチルベンザントラセン（DMBA）誘発乳腺腫瘍を退縮させる。乳がんにおけるtorremifeneの抗腫瘍効果は.主に抗エストロゲン作用によるものと考えられており.エストロゲンと結合部位で競合することにより.エストロゲン刺激による腫瘍の成長を阻害する。
毒性試験
遺伝毒性：トレミフェンはエームス試験で陰性.in vitro 染色体異常試験.ヒトリンパ芽球系 MCL-5 小核試験.in vivo ラット肝細胞染色体異常試験で陽性となった。

生殖毒性：トレミフェンを25.0 mg/kg/日以上及び0.14 mg/kg/日（体表面積に基づくヒトの1日最大推奨用量60 mgの約4倍及び50分の1）の用量で雄及び雌ラットに与えたところ.生殖能及び受胎に障害がみられた。これらの用量で.雄ラットは精嚢および前立腺の萎縮.精子数.受胎可能性指数および受胎率の減少を示し.雌ラットは受胎可能性および受胎可能性指数の著しい減少.着床前後の損失の増加を示し.投与したラットの子孫に受胎可能性指数の減少が見られた。トレミフェンを3mg/kg/日以上（体表面積でヒトの1日最大推奨用量60mgの約1.4倍）の用量で16週間投与したイヌで卵巣萎縮が認められ.トレミフェンを1mg/kg/日以上（体表面積でヒトの1日最大推奨用量60mgの約3倍）の用量で52週間投与したサルでは卵巣嚢胞及び子宮内膜間質細胞が認められました。構造体削減。

器官形成期の妊娠ラットに.ヒトの1日最大推奨用量60mg（体表面積ベース）の約6％の量のトレミフェンを投与したところ.母体毒性.産前産後の損失増加.吸収増加.胎児体重減少.胎児異常がみられた。胎児の異常には.四肢の変形.不完全な骨化.骨格の変形.肋骨・椎骨の異常.尿管水腫.水腎症.精巣変位.皮下水腫などがあります。有害な胚・胎児への影響は母体毒性に関連している可能性がある。ヒトの1日最大推奨用量60mg（体表面積基準）の約40％の用量のトレミフェンを投与したウサギでも.着床前損失の増加.吸収率の上昇.不完全骨化.無脳症など.同様の胚・胎児毒性が認められました。

ラットおよびウサギにトレミフェンを1.0 mg/kg/日以上および1.25 mg/kg/日以上の用量で投与したところ.胚・胎児への毒性が認められました。ネズミの胎仔発生モデルにおいて.トレミフェンはヘキセストロール（DES）およびタモキシフェン投与で観察される効果と同様に.雌の胎仔の子宮の発達を阻害した。これらの変化の臨床的な関連性は不明である。トレミフェンが子孫にDES様作用を及ぼす可能性があるかどうかは.新生児げっ歯類では評価されていない（例：膣腺症）。同剤の投与により.動物で膣腺症を引き起こすことがあり.ヘキセネストロールに胎内曝露された雌で膣腺症が観察されている。

動物実験では.トレミフェンが胎盤を通過してネズミの胎児に蓄積されることが分かっています。

発がん性：ラットを用いた2年間の発がん性試験において.トレミフェンは0.12 mg/kg/日から12 mg/kg/日までの用量（体表面積に基づくヒトの1日最大推奨用量60 mgの約1/50から2倍）で発がん性が認められない。
マウスを用いた2年間の発がん性試験において.1.0 mg/kg/日から30.0 mg/kg/日までの用量（体表面積ベースでヒトの1日最大推奨用量60 mgの約1/15から2倍）で卵巣腫瘍.精巣腫瘍.骨腫瘍および骨肉腫の発生率の増加がみられた。マウスにおけるエストロゲンの作用とトレミフェンのエストロゲン様作用がヒトと異なるため.マウス試験の結果の臨床的意義は不明である。マウスで主にエストロゲン活性を有する他のヒトエストロゲン受容体アゴニスト／アンタゴニストも.マウスの卵巣および精巣腫瘍の発生率を増加させる可能性があります。トレミフェン1mg/kg以上を52週間投与したサルおよびトレミフェン3mg/kg以上を16週間投与したイヌで子宮内膜増殖が認められた（体表面積に基づき.ヒト1日最大推奨用量60mgのそれぞれ約1/3および1.4倍）。

薬物動態] 薬物動態
一般特性
吸収量
トレミフェンは経口投与後速やかに吸収され.3時間以内（2時間から5時間の間）に血清中のピーク濃度に到達する。食物摂取は吸収に影響を及ぼさないが.ピーク濃度を1.5～2時間遅らせる。食事摂取による変化は.臨床的に重要ではありません。
流通
第I相（分布）の半減期は4時間（2〜12時間の間）.第II相（排泄）の半減期は5日（2〜10日の間）である。静脈内投与の試験がないため.基本的な分布データ（全身クリアランス CL および分布容積 V）を推定することができない。トレミフェンは.血清タンパク質（主にアルブミン）に強く結合する（99.5％）。血清トレミフェン薬物動態は.トレミフェン1日11～680 mgの経口投与で線形であった。推奨用量である1日60mg投与時の定常状態のトレミフェン血清濃度の平均値は0.9（0.6～1.3）μg/mlであった。
メタボリズム
トレミフェンは広範囲で代謝される。ヒト血清中の主要代謝物はN-デスメチルトレミフェンで.平均半減期は11日（4～20日）である。その定常濃度は.親薬剤の約2倍である。同様の抗エストロゲン作用を有するが.親薬剤の抗腫瘍作用には及ばない。また.トレミフェンよりも広範囲に血清蛋白と結合する（99.9％）。ヒト血清中に3つのマイナーな代謝物.デサミノヒドロキシトルミフェン.4-ヒドロキシトルミフェン.N,N-デスメチルトルミフェンが検出されているが.濃度が低いため生物学的には重要でない。
排泄物
トレミフェンは.主に代謝物として糞便中に排泄される。肝-腸の循環がある可能性がある。経口投与量の約 10％が代謝物として尿中に排泄される。排泄が遅いため.血清中の定常濃度に達するまで4～6週間かかる。
b) 患者さんの特徴
推奨用量である1日60mgの投与では.臨床的な抗腫瘍効果と血清濃度との間に正の相関はない。
複数のスタイルの代謝に関するデータはありません。ヒトにおいてtorremifeneを代謝することが知られている複合酵素ファミリーは.チトクロームP450依存性の肝混合機能酸化酵素である。主な代謝経路は.CYP3A酵素による脱メチル化である。
toremifeneの薬物動態に関するオープン試験において.患者は.正常.肝障害（AST中央値57 U/L.ALT中央値76 U/L.r-GT中央値329 U/L）または肝活性化（AST中央値25 U/L.ALT中央値30 U/L.r-GT中央値91 U/L-このグループの患者は4群並立）に分けられた（各群とも10名）。抗てんかん薬投与群）.腎障害群（Cr 176μmol/L）であった。その結果.腎障害群におけるトレミフェンの薬物動態は健常者と比較して有意な変化は認められなかった。トレミフェンおよびその代謝物の排泄は，肝活性化群で有意に増加し，肝障害群で減少した．
ストレージ
室温（15℃～25℃）で保存してください。
パッケージング
アルフォイルグリーンPVCプラスチックフィルム包装.1プレート10錠.1箱3プレート.1箱30錠入り。
有効期限
60ヶ月
実行基準
JX20130130
承認番号
H20130705
メーカー
会社名：株式会社オリオン
生産拠点住所：Tengstrominkatu 8, 20360, Turku , Finland
梱包住所：Joensuunkatu 7, Salo 24100, Finland
郵便番号: 02200
電話：358-10-4261
ファックス：358-10-4263815
ウェブサイト：www.orion.fi