ダセブビルナトリウム錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日

ダセブビルナトリウム錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
本製品と併用する医薬品については.該当する医薬品フォーミュラリーを参照してください。
警告：HCVとHBVの同時感染者におけるB型肝炎ウイルス再活性化のリスクについて
本製品＋オビパリブの治療開始前に.すべての患者において.現在または過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染を検査により明確に証明すること。 HCV/HBV共感染患者において.HCVに対する直接抗ウイルス療法を受けている.あるいは終了した時点でHBVに対する抗ウイルス療法を受けていない場合.HBVの再活性化が報告されています。 HCV治療および治療後の経過観察により.HCV/HBV感染者における肝炎エピソードおよびHBVの再活性化を監視する必要があります。 HBV感染患者に対しては.臨床的適応に従って適切な管理を開始する（[使用上の注意]を参照）。薬品名] 薬品名
一般名：ダセブビルナトリウム錠
商品名：エクスビア® Exviera
英語名：Dasabuvir Sodium Tablets
羽生拼音: Dasaibuweina Pian
原材料名
本製品の主成分：ダサブビルナトリウム
化学名：N-｛6-［3-tert-ブチル-5-（2，4-ジオキソ-3，4-ジヒドロピリミジン-1（2H）-イル）-2-メトキシフェニル］ナフタレン-2-イル｝メタンスルホンアミドナトリウム一水和物
化学構造式。

分子式：C26H26N3O5S-Na-H2O（塩.水和物）。
C26H27N3O5S(遊離酸.無水)
分子量：533.57（塩.水和物）
493.57 (遊離酸.無水)
プロパティ】をご覧ください。
本製品は.片面に「AV2」と刻印された楕円形のベージュ色のフィルムコーティングされたタブレットで.フィルムコーティングを剥がすとオフホワイトに見える。
効能・効果
本剤は.成人のC型慢性肝炎（CHC）の治療において.他の薬剤と組み合わせて使用する（［用法・用量］.［使用上の注意］.［薬理・毒性］及び［臨床試験］を参照）。
C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型特異的活性については.［使用上の注意］.［薬理学および毒性学］および［臨床試験］を参照ください。
仕様
250mg
用法・用量］
本製品は.C型慢性肝炎の治療に経験豊富な臨床医の監督のもとで使用する必要があります。
用法・用量
本製品は1回250mgを1日2回（朝・夕に1回ずつ）服用することを推奨します。

本剤は単独でHCVの治療に使用せず.HCVの治療に使用する他の薬剤と併用すること。 (【臨床試験】を参照)。本製品と併用する他の医薬品については.説明書をご覧ください。
表1に.この併用療法で推奨される薬剤の組み合わせと治療サイクルを示します。
表1.各患者層に推奨される併用薬と治療サイクル
患者数治療薬* 治療期間ジェノタイプ 1b.
肝硬変なしまたは代償性肝硬変ベナドリル＋オビパリブ 12 週間ジェノタイプ 1a.
肝硬変のないベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン＊ 12 週間のジェノタイプ 1a.
代償性肝硬変ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン*を24週間投与（【臨床試験】参照） *注：ジェノタイプ1サブタイプ不明またはジェノタイプ1混合サブタイプ感染患者はジェノタイプ1a投与レジメンに従うものとする。投与漏れ
本剤の服用が遅れた場合.遅れた服用予定時刻から6時間以内であれば.処方された量を服用することができます。本剤の定時投与時間から6時間以上経過した場合は.飲み忘れた分を補充せず.定時投与時間に次の分を服用させること。患者には.二重投与はしないよう説明すること。
特殊な集団
HIV-1同時感染
表 1 の投与量に関する推奨事項に従ってください。 HIV 抗ウイルス剤の投与に関する推奨事項については.［使用上の注意］および［薬物相互作用］を.その他の情報については［副作用］および［臨床試験］を参照してください。
肝移植患者
本製品＋オビパリブ＋リバビリンは.肝移植患者の治療として24週間の投与が推奨されています。リバビリンの開始用量を少なくすることが推奨されます。肝移植後の試験では.リバビリンは個人に合わせたレジメンで投与され.ほとんどの被験者には1日600～800mgが投与されました（［臨床試験］の項をご参照ください）。カルシウム調節性ホスファターゼ阻害剤の投与に関する推奨事項については.［薬物相互作用］を参照してください。
老人の患者
高齢者では投与量の調節は必要ない（［薬物動態］の項参照）。
腎臓障害
軽度.中等度.重度の腎障害患者.または透析中の末期腎疾患患者では用量調節の必要はない（［薬物動態］の項参照）。リバビリンが必要な患者さんは.リバビリンに関する説明書の「腎障害のある患者さんにおけるリバビリンの使用について」を参照してください。
肝機能障害
軽度の肝障害（Child-PughクラスA）
患者さんは.本剤の投与量を調整する必要はありません。リバビリン＋オビパリブの併用療法は.中等度肝障害（Child-Pugh B）または重度肝障害（Child-Pugh C）を併発している患者.またはその既往歴のある患者には禁忌です（【禁忌】.【注意】.【薬物動態】の項参照）。
小児用
18歳未満の未成年者に使用した場合の有効性及び安全性に関するデータはありません。
投与方法
錠剤を口中で服用する。患者には錠剤を丸ごと飲み込むように指示すること（すなわち.患者は錠剤を噛んだり.割ったり.溶かしたりしてはならない）。薬物の吸収を最大化するため.脂肪分やカロリーを考慮せず.本製品は食事と一緒に摂取する必要があります。 (薬物動態］参照）。
[副反応】をご覧ください。］
グローバルスタディにおける安全性のまとめ
グローバル試験における安全性要約は.本製品＋オビパリブ＋/-リバビリンで治療した2600人以上の被験者で完了した第2相および第3相臨床試験のプールデータに基づくものである。
本剤＋オビパリブ＋リバビリン投与群で最も多く報告された副作用（被験者の20％以上）は倦怠感および悪心でした。
本剤＋オルビパリブ（リバビリンなし）投与群では.リバビリンに関連する典型的な有害事象（悪心.不眠.貧血など）の発現率は低く.有害事象により治療を永久に中止した患者は0名（588例）でした。
代償性肝硬変患者における本剤＋オビパリブ併用時の安全性プロファイルは.肝硬変のない被験者と同様でした（リバビリン併用時の一過性高ビリルビン血症の発現率上昇を除く）。
副作用の一覧
表2に記載した副作用は.本剤＋オビパリブ＋/-リバビリンの併用療法と因果関係がある有害事象で.試験薬との因果関係が少なくとも合理的な確率で存在するものである。ベナドリル＋オビパリブの併用療法で発現した有害事象の多くは.表2に示すとおり.重症度グレード1でした。
下表に.全身性臓器分類と発生頻度別の副作用を示します。頻度とは.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1万）の5つです。
表2 ベナドリル＋オビパリブ＋/-リバビリン併用時に発現した副作用の状況
頻度ベナドリル＋オビパリブ
+ リバビリン
N = 2,044 ベナドリル＋オルビパリブ
N = 588 貧血は血液およびリンパ球系疾患でよくみられる。不眠は精神疾患でよくみられる。吐き気は胃腸系疾患でよくみられる。
皮膚及び皮下組織障害非常に多い痒みが多い痒みが少ない血管浮腫全身障害及び投与部位の各種反応非常に多い無気力.疲労 ※データセットには肝硬変の被験者を含む.第2相及び第3相試験における遺伝子型1に感染した全ての被験者が含まれています。
注）臨床検査値異常については.表3を参照。
副作用に関する記述の抜粋
臨床検査値異常
簡潔さのために，これらのパラメータを並べて示したが，異なるデザインの試験間の直接比較はすべきではない．
表3 治療時の検査値異常の一例
ラボラトリーパラメーター SAPPHIRE I.IIPEARL II.III.IVTURQUOISE II
(肝硬変の被験者）ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
12週間
N = 770
n (%) ベナドリル＋オビパリブ
12週間
N = 509
n (%) ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
12週間または24週間
N = 380
n (%) ALT >5-20×ULN*。
(グレード3） 6/765（0.8%） 1/509（0.2%） 4/380（1.1%） >20 x ULN
(クラス 4) 3/765 (0.4%) 0 2/380 (0.5%) ヘモグロビン <100-80 g/L (クラス 2) 41/765 (5.4%) 0 30/380 (7.9%) <80-65 g/L (クラス 3) 1/765 (0.1%) 0 3/380 (0.8%) <65 g/L (クラス 4) 0 1/10 (0.5%) 380 (0.3%) 総ビリルビン >3-10 × ULN（グレード3） 19/765 (2.5%) 2/509 (0.4%) 37/380 (9.7%) >10 × ULN（グレード4） 1/765 (0.1%) 0 *ULN: 各検体検査の正常上限値血清ALT高値
本剤＋オビパリブ＋/-リバビリンを投与した臨床試験のプール解析では.投与開始後に血清ALT値が正常上限値（ULN）の5倍を超えた被験者が1％存在しました。エチニルエストラジオールを含む薬剤を併用している女性患者におけるALT上昇の発生率は26％であるため.これらの薬剤と本製品＋オビパリブの併用は禁忌とされています。 ALT上昇は通常無症状で.通常.治療開始後4週間以内（平均20日.範囲：8～57日）に発生し.ほとんどの事象は治療の継続により消失しました。 ALTの上昇により本製品＋オビパリブを中止した患者は2名で.うち1名はエチニルエストラジオールを投与されていました。エチニルエストラジオールを投与された患者1名を含む3名が本製品＋アルビパリブの投与を1～7日間中止しました。 ALTの上昇の大部分は一過性で.薬物によるものと判断された。ALTの上昇は通常ビリルビンの上昇と関連しない。肝硬変はALT上昇の危険因子ではない（［使用上の注意］を参照）。
血清ビリルビンの上昇
本剤＋オビパリブ＋リバビリン投与被験者において.血清ビリルビン（主に間接ビリルビン）の一過性の増加が認められており.これはパリタプレビルによるビリルビン輸送タンパク質OATP1B1/1B3の阻害及びリバビリンによる溶血に関連していると考えられる。ビリルビンの上昇は投与開始後に起こり.試験開始1週目にピークを迎え.通常.投与継続により回復した。ビリルビンの上昇はトランスアミナーゼの上昇と関連はありませんでした。リバビリン併用療法を受けていない被験者では.間接ビリルビン上昇の発生率が低かった。
肝移植患者
本製品＋オビパリブ＋リバビリンによる治療を受けたHCV感染肝移植患者（免疫抑制療法を受けている患者を除く）の全体的な安全性プロファイルは.第3相試験において本製品＋オビパリブ＋リバビリンによる治療を受けた被験者と同様でしたが.いくつかの有害事象の発生率は増加しました。 10名（29.4%）の被験者がベースライン後のヘモグロビンが少なくとも1回は10 g/dL 以下になりました10。 /ヘモグロビンの低下によりリバビリンの投与量が調整された被験者は34名（29.4％）.リバビリンの投与が中止された被験者は2.9％（1/34）であった。エリスロポエチンが必要な被験者は5名で.リバビリンの開始用量は1日1000～1200mgであった。輸血を受けた被験者はいなかった。
HIV/HCVの同時感染者
HCV/HIV-1共感染者における安全性プロファイルは，HCV単独感染者と同様であった。また，一過性の総ビリルビン増加（主に間接ビリルビン）が17例（27.0%）に認められ，うち15例はアタザナビルを投与した。高ビリルビン血症を発症した被験者のうち.トランスアミナーゼの上昇を伴う患者はいなかった。
皮膚反応
PEARL-II.PEARL-III.PEARL-IVにおいて.本剤＋オビパリブを投与した被験者（7%）.本剤＋オビパリブとリバビリンを併用した被験者（10%）で発疹関連の事象が報告されています。 SAPPHIRE-IおよびSAPPHIRE-IIにおいて.本剤＋オビパリブのリバビリン併用投与群の16％.プラセボ投与群の9％が皮膚反応を報告した。 TURQUOISE-IIでは.本剤＋オビパリブをリバビリンと併用で12週間または24週間投与した被験者の18％および24％に皮膚反応が報告されています。イベントの大半は軽度のものであった。また.Stevens Johnson症候群（SJS）.中毒性壊死性表皮水疱症（TEN）.多形紅斑（EM）.好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（DRESS）などの重篤な事象や重度の皮膚反応は認められませんでした。
市販後の副作用の報告
肝胆膵系疾患：本剤＋オビパリブ＋/-リバビリンによる治療を受けた患者で肝機能障害及び肝不全が報告されている（【使用上の注意】参照）。その頻度は不明である。
アジアにおける第3相臨床試験の安全性概要

アジアで実施された第3相臨床試験の安全性結果は.グローバル試験の結果とほぼ同じでした。
小児の用法・用量
18歳未満の未成年者への使用に関する安全性データはありません。
禁忌事項]。
原料又は賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌である（[成分]原料情報参照）。
本剤＋オビパリブの併用療法は.中等度肝障害（Child-Pugh B）及び重度肝障害（Child-Pugh C）を併発している患者.又は上記に関連する過去歴のある患者には禁忌です（【薬物動態】をご参照ください）。
エチニルエストラジオールを含む薬剤（経口避妊薬や膣避妊リングなど）は禁忌である（［使用上の注意］および［薬物相互作用］を参照）。
中等度又は強度の酵素誘導剤と併用する場合.本剤はダセブビルの血漿中濃度を低下させ.有効性を低下させることがある（【薬物相互作用】の項参照）。禁止されている誘発剤の例は以下の通りです。
酵素誘導剤。
カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール
エファビレンツ.ネビラピン.エトラビリン
エンザルタミド
ミトタン
リファンピシン
オニバス
CYP2C8強力阻害剤はダセブビルの血漿中濃度を上昇させる可能性があり.これらの薬剤は本剤と併用しないこと（【薬物相互作用】を参照）。禁止されているCYP2C8阻害剤の例は以下の通りです。
CYP2C8阻害剤。
ゲムフィベジール
本製品はオビパリブと併用すること。オビパリブとの併用禁忌については.その製品添付文書をご覧ください。
本剤＋オビパリブをリバビリンと併用する場合.リバビリンの禁忌もこの併用療法に適用されます。リバビリンの禁忌症については.リバビリンの取扱説明書をご参照ください。
[注意事項】をご覧ください。］
一般的な注意事項
本剤は単独での使用は推奨されず.C型肝炎ウイルス感染症の治療には他の薬剤との併用が必要です（［用法・用量］および［臨床試験］参照）。
肝硬変患者における肝機能低下および肝不全のリスクについて
本剤＋オビパリブ＋/-リバビリンで治療した患者において.肝移植の必要性や致命的な転帰を含む肝減悪や肝不全の報告が市販後になされています。これらの重篤な結果を招いた患者の大半は.治療開始前に進行性または代償性肝硬変と診断されていた。本事象の発生と肝疾患が進行していることとの因果関係を判断することは困難ですが.潜在的なリスクは否定できません。
本剤＋オビパリブの併用療法は.中等度肝障害（Child-Pugh B）及び重度肝障害（Child-Pugh C）を併発している患者.又は上記に関連する既往歴のある患者には禁忌です（［用法］.［副作用］及び［薬物動態］の項参照）。
肝硬変の患者さんへ
肝硬変の臨床症状や徴候（腹水.肝性脳症.静脈瘤出血など）をモニターする。
直接ビリルビンを含む肝機能の臨床検査は.ベースライン時.投与開始後4週間.および臨床的に適切な場合にはそれ以降に実施すること。
直接ビリルビンを含む。
肝硬変の兆候がある場合は.直ちに投与を中止する。
ALT上昇
本剤＋オビパリブ＋／-リバビリンの臨床試験において.被験者の約1％（35／3039例）が一過性にALTが正常上限の5倍以上に上昇した。ALT上昇は通常無症状で.投与開始4週間以内に起こり.ビリルビン上昇を伴わず.本剤＋オビパリブ＋／-リバビリン治療の継続により約2週間でALTが低下する。
ALT上昇は.エチニルエストラジオールを含有する薬剤（経口避妊薬または経膣避妊リングの組み合わせなど）を投与されている被験者のサブグループで有意に多く（6/25名）認められました（［禁忌］の項参照）。一方.他のタイプのエストロゲン（通常.ホルモン補充療法で使用される.経口および局所エストロゲンと複合エストロゲン）を投与されている被験者のALT上昇の発生率は.エストロゲン薬を使用していない被験者のそれとほぼ同じでした（ALT上昇の発生率は各グループでおよそ1％でした）。
エチニルエストラジオールを含有する薬剤（主に経口避妊薬配合剤または経膣避妊リング）を投与されている患者は.ベナドリル＋オビパリブの併用開始前に.別の避妊方法（例：プロゲスチン単独または非ホルモン避妊方法）に切り替える必要があります（［禁忌］および［薬物相互作用］を参照）。
本剤＋オビパリブの併用によるALT上昇は一般に臨床症状を伴わないが.患者には肝炎の初期症状（倦怠感.衰弱.食欲不振.悪心・嘔吐等）及び後期症状（黄疸.糞便の変色等）に注意し.これらの症状が現れた場合には直ちに医師に相談するように指導すること。肝硬変のない患者さんは.肝硬変のある患者さんの肝酵素の定期的なモニタリング（上記参照）に従う必要はありません。早期の中止は薬剤耐性をもたらす可能性があるが.その後の治療への影響は不明である。
妊娠中およびリバビリンとの併用について
妊娠中および授乳中の女性への使用】を参照してください。
本製品とリバビリンを併用する場合.妊娠可能な女性または男性患者の女性パートナーは効果的な避妊を行う必要があります。詳しくは【妊娠中・授乳中の方へ】とリバビリンの医薬品添付文書をご覧ください。
タクロリムス.シロリムス.エベロリムスとの併用について
リトナビルのCYP3A阻害作用により.本剤及びオビパリブと全身投与されたタクロリムス.シロリムス又はエベロリムスとの併用により免疫抑制剤の血中濃度が上昇する（［薬物相互作用］の項参照）。本製品およびオルビパリブと全身投与されたタクロリムスとの併用により.重篤かつ生命を脅かす事象が観察されており.シロリムスとエベロリムスとの併用においても同様のリスクが予測されます。
タクロリムスまたはシロリムスと本製品＋オビパリブの併用は.治療上の有益性が潜在的な危険性を上回らない限り.避けるべきである。タクロリムス又はシロリムスと本剤及びオビパリブを併用する場合は注意が必要である。推奨される投与量及びモニタリング方法については.［薬物相互作用］を参照すること。エベロリムスとの併用は.用量調節のための適切な仕様がないため.推奨されません。
本剤とアルビパリブの併用投与中.タクロリムス又はシロリムスの全血中濃度をモニターし.必要に応じて投与量又は投与回数を調節すること。タクロリムスまたはシロリムスに関連する腎機能の変化や有害事象について.患者を頻繁に観察する必要があります。投与量およびモニタリングの詳細については.タクロリムスまたはシロリムスの製品添付文書を参照してください。
遺伝子型特異的活性
異なるHCVジェノタイプに対する投与レジメンは［用法・用量］を.異なるジェノタイプに対するウイルス学的および臨床的活性は［薬理学および毒性］を参照すること。
本剤の有効性については.ジェノタイプ1型に感染した患者に対する治療を除いては.情報がありません。したがって.非遺伝子型に感染している患者の治療には使用しないでください。
他のHCV直接抗ウイルス剤との併用について

本製品＋オビパリブ＋/-リバビリンの安全性と有効性が確認されました。本剤と他の直接型抗ウイルス剤との併用はできないため.推奨しない。
リトリート
本製品による治療歴のある患者や.本製品に対して交差耐性を獲得すると予想される患者における本製品の有効性は実証されていない。
スタチン系薬剤との併用
ロスバスタチン
本剤＋オビパリブの併用により.ロスバスタチンの曝露量が3倍以上増加することが予想されます。治療中にロスバスタチンとの併用が必要な場合は.ロスバスタチンの最大投与量を5mg/日に調節すること（【薬物相互作用】表4参照）。
ピタバスタチンとフルバスタチン

本剤とピタバスタチン及びフルバスタチンとの相互作用は不明である。理論的には.本剤＋オビパリブの併用により.ピタバスタチン及びフルバスタチンの曝露量が増加することが予想される。ベナドリル＋オビパリブの治療中は.ピタバスタチン／フルバスタチンの投与中止が推奨されます。治療中にスタチンの投与が必要な場合は.プラバスタチン／レスバスタチンの低用量に切り替える（［薬物相互作用］.表4参照）。
HIV共同感染者の治療
抗レトロウイルス療法を受けていないPI耐性HIV感染者については.本剤＋オビパリブの併用投与が推奨される。ウイルス学的抑制が得られていない抗レトロウイルス療法を受けている患者には.本製品を投与しないでください。 HIVの共同感染者においては.薬物相互作用を慎重に考慮する必要があります。 (詳細は【薬物相互作用】表4参照）。
アタザナビルは.本製品＋オビパリブの併用で同時投与可能です。なお.オリピパリブの1日1回投与量にはリトナビル100mgが含まれているため.アタザナビルはリトナビルを追加投与することなく投与されることになります。この併用療法は.特にリバビリンをC型肝炎治療薬の一部として使用する場合.高ビリルビン血症（強膜黄変を含む）のリスクが増加します。
PI汎耐性のない患者（曝露量が少ない）に適応のあるダルナビル（800mg/日）は.本剤とオビパリブの併用で投与可能です。なお.オンビパリブの1日1回投与ではリトナビル100mgが含有されているため.ダルナビルの適用においてリトナビルの追加は禁止されています。
アタザナビル.ダルナビル以外のHIVプロテアーゼ阻害剤との併用は禁止されています。オビパリブの製品添付文書をご参照ください。
ラルテグラビルの曝露量が大幅に増加する（2倍）。この併用療法は.12週間から24週間の治療を受けた限られた患者さんにおいて.安全性に関する特別な懸念は確認されていません。
リルピビリンと本剤＋オビパリブを併用した場合.QT間隔の延長に伴い.リルピビリンの曝露量が大幅に増加（3倍）すると考えられる。 HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル.ダルナビル）を追加した場合.リルピビリンの曝露量がさらに増加する可能性があるため.併用は推奨されない。リルピビリンは慎重に使用し.心電図モニターを繰り返し行う必要があります。
リルピビリン以外のNNRTI（エファビレンツ.エトラビリン.ネビラピン）との併用は禁忌である（［禁忌］の項参照）。
B型肝炎ウイルス再活性化
直接抗ウイルス薬による治療中または治療後にB型肝炎ウイルス（HBV）が再活性化する症例が報告されており.中には致死的なものもあります。 HBV/HCV共感染者はHBV再活性化のリスクがあるため.現在の臨床ガイドラインに従って監視・管理する必要があります。
小児への投与

18歳未満の未成年者の治療における本製品の安全性および有効性に関するデータはありません。
ラクトース
本製品は乳糖を含んでいます。ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良症などの稀な遺伝子疾患を持つ患者には使用しないでください。
運転や機器操作の能力への影響
本剤.オビパリブ及びリバビリンの併用時に脱力感が報告されていることを患者に説明すること（【副作用】の項参照）。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊娠可能な年齢の女性の避妊／男女の避妊
本剤とリバビリンを併用する場合.女性患者及び男性患者の女性パートナーは.妊娠を回避するために積極的な措置を講じる必要がある。リバビリンは.すべての動物種で重大な催奇形性及び／又は胚毒性を引き起こす。したがって.リバビリンは.妊娠中の女性および性的パートナーが妊娠している男性患者には禁忌とされています。詳細については.リバビリンの製品添付文書を参照してください。
女性患者：妊娠可能な女性は.リバビリン投与中および投与終了後4ヶ月間有効な避妊をしない限り.リバビリンによる治療を受けないこと。
男性患者及びその女性パートナー：妊娠可能な男性患者又はその女性パートナーは.リバビリン投与中及び投与終了後7カ月間は効果的な避妊を行うこと。
エチニルエストラジオールと本剤の併用は禁止されている（【禁忌】を参照）。特定のホルモン避妊薬の詳細については.[禁忌]および[使用上の注意]を参照してください。
妊娠
妊娠中の女性への本製品の使用に関するデータは極めて限られています。動物実験では.直接的または間接的な生殖毒性は示されていない（［薬理毒性］を参照）。予防措置として.妊娠中の使用は避けた方がよいでしょう。
本剤＋オビパリブを併用する場合.リバビリンは妊娠中に禁忌とする（リバビリンの製品添付文書を参照）。
授乳期
ダセブビルおよびその代謝物がヒトの乳汁を介して分泌されるかどうかは不明である。利用可能な動物薬物動態データは.ダセブビル及びその代謝物が母乳中に検出されることを示している（【薬理学及び毒性学】を参照）。本剤は母乳育児児に副作用を引き起こす可能性があり.母乳育児の中止や治療の中断は.母親にとって治療の重要性に基づいて決定されます。リバビリン併用療法を受けている患者さんは.リバビリンの製品添付文書もご参照ください。
受胎能力
本製品がヒトの生殖機能に及ぼす影響についてのデータはない。動物実験では生殖能力への悪影響は認められていない。 (薬理学・毒性学］参照）。
小児用］

18歳未満の未成年者への本製品の使用に関する安全性および有効性に関するデータはありません。
老人用

老年期の患者には投与量の調節は必要ない。
薬物相互作用
本製品はオビパリブと併用する必要があります。 2つの薬剤を併用すると.相互作用が起こる可能性があります。 (薬物動態］参照）。したがって.薬剤を併用する場合には.化合物の相互作用を考慮する必要があります。
薬物動態学的相互作用
酵素誘導剤との併用は.副作用やALT上昇のリスクを高める可能性があります（表4参照）。
エチニルエストラジオールとの併用により.ALT上昇のリスクが高まる可能性があります（【禁忌】【使用上の注意】参照）。禁止されている酵素誘導剤については.【禁忌】を参照してください。
薬物動態学的相互作用
本製品が他の薬剤の薬物動態に及ぼす可能性のある影響
In vivo薬物相互作用試験により.併用療法（リトナビルを含む）の正味の効果が評価されています。以降のセクションでは.本製品とオビパリブの併用により影響を受ける特定のトランスポータータンパク質および代謝酵素について説明します。他の薬剤との相互作用の可能性と投与量に関する推奨事項を表 4 に示す。
CYP3A4で代謝される薬物
詳細はオビパリブの製品添付文書をご覧ください（表4参照）。
OATPファミリーを介して輸送される薬物
OATP1B1.OATP1B3およびOATP2B1の基質の詳細については.オビパリブの製品添付文書（表4参照）をご参照ください。
BCRPで輸送される薬物
In vivoでは.ダセブビルはBCRPの阻害剤である。本製品＋オビパリブとBCRP基質である薬剤との併用により.これらのトランスポータータンパク質基質の血漿中濃度が上昇する可能性があり.用量調節／臨床的なモニタリングが必要となる場合があります。そのような薬剤には.サラゾスルファピリジン.イマチニブ.ある種のスタチンなどがある（表4参照）。薬物相互作用試験で評価されたBCRP基質であるリスルバスタチンに関する推奨事項を表4に示す。
腸内でP-gpを介して輸送される薬物
ダセブビルはin vitroでP-gpの阻害剤であるが.本剤＋オビパリブの併用によりP-gp基質（ジゴキシン）の曝露量に大きな変化は見られなかった。腸管におけるP-gpの阻害により.本製品によるダビガトラネートの全身曝露が増加する可能性は否定できない。
グルクロン酸抱合で代謝される薬物
Dasebuvirは.in vivoのUGT1A1阻害剤である。ダセブビルと主にUGT1A1によって代謝される薬剤との併用により.当該薬剤の血漿中濃度が上昇する。治療指数の狭い薬剤（例：レボチロキシン）については.日常的に臨床モニタリングを行うことが推奨される。薬物相互作用試験で評価されたラルテグラビルとブプレノルフィンに関する具体的な推奨事項を表4に示す。生体内で関連濃度に達するダセブビルは.in vitroでUGT1A4.UGT1A6及び腸管UGT2B7を阻害することも確認された。
CYP2C19で代謝される医薬品

本剤＋オビパリブの併用により.CYP2C19で代謝される薬剤（ランソプラゾール.エソメプラゾール.S-mephentermine等）の曝露量が減少する可能性があり.投与量の調節／臨床的なモニタリングが必要となる場合がある。薬物相互作用試験で評価されたCYP2C19基質には.オメプラゾールおよびシタロプラムが含まれます（表4参照）。
CYP2C9で代謝される薬物
本剤＋オビパリブの併用は.CYP2C9 基質（ワルファリン）の曝露に影響を与えない。他のCYP2C9基質（イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬；グリメピリド.グリピジド等の血糖降下剤）に対する投与量の調節は予想されない。
CYP2D6またはCYP1A2によって代謝される薬剤
本剤＋オビパリブの併用は.CYP2D6 /CYP1A2基質（デュロキセチン）の曝露に影響を与えない。本剤との併用により.シクロベンザプリン（CYP1A2基質）への曝露が減少する。その他のCYP1A2基質（例：シプロフロキサシン.テオフィリン.カフェイン）については.臨床モニタリング及び投与量の調整が必要な場合があります。 CYP2D6基質（デシプラミン.メトプロロール.デキストロメトルファン等）投与時の用量調節は想定していない。
トランスポータータンパク質を介して腎臓から排泄される薬物
テノホビル（OAT1基質）との相互作用がないことから.ダセブビルは生体内で有機アニオントランスポーター蛋白質（OAT1）を阻害する可能性が低いことが示唆された。 In vitro試験において.ダセブビルは臨床的に適切な濃度では.有機カチオントランスポータータンパク質（OCT2）.有機アニオントランスポータータンパク質（OAT3）.多剤および毒素排出タンパク質（MATE1およびMATE2K）の阻害剤ではないことが示されています。
したがって.主に腎臓のこれらのトランスポーター蛋白を介して排泄される薬剤には影響を与えないと考えられる（［薬物動態］の項参照）。
ダセブビルの薬物動態に及ぼす他の薬剤の影響可能性
CYP2C8を阻害する薬剤
ダゼブビルとCYP2C8を阻害する薬剤（テリフルノミド.デフェラシロクス等）との併用により.ダゼブビルの血漿中濃度が上昇することがある。 CYP2C8の強力な阻害剤とダゼブビルナトリウムの併用は禁忌である（［禁忌］及び表4参照）。
酵素誘導体
ダセブビルと中等度強力な酵素誘導剤との併用により.ダセブビルの血漿中濃度が低下し.結果としてダセブビルの効果が減弱することが予想されます。禁止されている酵素誘導剤については.［禁忌］および［表4］を参照してください。
ダセブビルはP-gpとBCRPの基質であり.in vitroではダセブビルの主要代謝物であるM1がOCT1の基質となる。 P-gpおよびBCRPの阻害により.ダセブビルの曝露が臨床的に関連するほど増加することはないと考えられます（表4）。
すべての薬物相互作用試験において.ダセブビルの主要代謝物であるM1が定量化された。代謝物曝露量の変化は.CYP2C8阻害剤（ゲムフィベジル：代謝物曝露量が最大95％減少）およびCYP3A誘導剤（カルバマゼピン：代謝物曝露量が最大39％減少）を用いた試験を除き.ダセブビルで観察された変化と概ね一致していました。
ビタミンK拮抗薬による治療を受けている患者さん
本剤＋オビパリブの投与中に肝機能の変化が起こる可能性があるため.患者のプロトロンビン時間（INR）を綿密にモニタリングすることが推奨される。
薬物相互作用試験
ベナドリル＋オビパリブと多剤併用時の推奨事項を表4に示す。
ベナドリル＋オビパリブの投与中は.薬物相互作用を起こす可能性のある他の薬剤を投与中または投与を開始する場合には.併用する薬剤の投与量を調整したり.適切な臨床モニタリングを行うなどの配慮が必要です（表4）。
ベナドリル＋オビパリブとの併用により併用薬の用量調整が必要な場合は.ベナドリル＋オビパリブの投与が終了した時点で併用薬の用量を再調整してください。
Benadryl+Obiparibと併用薬の濃度に対する影響の最小二乗平均比（90％信頼区間）を表4に示す。
パリタプレビル.オンビタスビル.ダセブビルおよび併用薬の曝露量（Cmax.AUC）の変化の方向を矢印で示した（↑＝20％以上増加.↓＝20％以上減少.↔＝変化なしまたは20％未満変化）。
この表は完全なリストではありません。本製品はオビパリブと併用して使用します。オンビタスビル／パリタプレビル／リトナビルとの相互作用は.オンビパリブの製品添付文書に記載されています。
表4 本剤＋オビパリブと他剤との相互作用について
薬物/可能性のある相互作用メカニズム複合的な薬物効果 Cmax AUC Cmin 臨床レビューアミノサリチル酸サラゾスルファピリジン
メカニズム：パリタプレビル.リトナビル.ダサブビルによるBCRP阻害本品＋オンビパリブは検討されておらず.期待されている。
↑ サラゾスルファピリジン

サラゾスルファピリジンと本製品＋オビパリブの併用には注意が必要です。抗不整脈薬ジゴキシン
0.5mgを単回で投与
機序：ダセブビル.パリタプレビル.リトナビルはP-gpを阻害本製品＋オビパリブ↔ジゴキシン 1.15
(1.04-1.27) 1.16 (1.09-1.23) 1.01
(0.97-1.05）ジゴキシンの用量調節は必要ないが.ジゴキシンの血清濃度を適切にモニターすることが推奨される。 ↔ ダセブビル 0.99
(0.92-1.07) 0.97
(0.91-1.02) 0.99
(0.92-1.07) ↔ オベタスビル
1.03
(0.97-1.10)1.00
(0.98-1.03) 0.99
(0.96-1.02) ↔ パリタプレビル 0.92
(0.80-1.06) 0.94
(0.81-1.08) 0.92
(0.82-1.02) 抗生物質（全身性）スルファメトキサゾール.メペリジン
800/160mg
1日2回
機序：メトトレキサートによるCYP2C8阻害により.ダセブビルの曝露量が増加する可能性ベナドリル＋オビパリブ ↑ スルファメトキサゾール 1.21 (1.15-1.28) 1.17 (1.14-1.20) 1.15 (1.10-1.20) ベナドリル＋オビパリブ投与時に用量調節は必要ない ↑ メトトレキサート 1.17（1.12-1.22） 1.22（1.18-1.26） 1.25（1.19-1.31） ↑ ダサブビル 1.15（1.02-1.31） 1.33（1.23-1.44） NA↔ オベタスビル 0.88（0.83-0.94） 0.85（0.80-0.90） NA↓ パリタプレビル 0.78(0.61-1.01)0.87(0.72-1.06)NA 抗がん剤エンザルタミド
ミトタン
メカニズム：エンザルタミドまたはミトタンはCYP3A4を誘導する本剤＋オビパリブは検討されておらず.期待される。

↓ ダセブビル
↓ オンビタスビル
パリタプレビル併用禁止 ↓ イマチニブ併用禁止（【禁忌】参照
機序：パリタプレビル.リトナビル.ダセブビルによるBCRP阻害本剤＋オンビパリブ未検討.期待される。
臨床モニタリングに推奨されるイマチニブ.抗凝固剤ワルファリンの低用量でのイマチニブ投与 ↑ 上位
5mg単回投与＋他のビタミンK拮抗薬ベナドリル＋オビパリブ
↔ R-ワルファリン 1.05
(0.95-1.17) 0.88
(0.81-0.95) 0.94
(0.84-1.05）ワルファリンの薬物動態に変化はないと考えられるが.本剤＋オビパリブ投与により肝機能の変化が起こりうるため.すべてのビタミンK拮抗剤との併用においてINRのモニタリングが推奨されている。 ↔ S-ワルファリン 0.96
(0.85-1.08) 0.88
(0.81-0.96) 0.95
(0.88-1.02) ↔ ダセブビル 0.97
(0.89-1.06) 0.98
(0.91-1.06)1.03
(0.94-1.13) ↔ オベタスビル 0.94
(0.89-1.00) 0.96
(0.93-1.00) 0.98
(0.95-1.02) ↔ パリタプレビル 0.98
(0.82-1.18)1.07
(0.89-1.27) 0.96
(0.85-1.09) ダビガトラネート
メカニズム：パリタプレビル及びリトナビルによる腸管内P-gpの阻害本品＋オビパリブは未検討であり.期待される。

↑ ダビガトラネート本剤＋オビパリブはダビガトラネートの血漿中濃度を上昇させる可能性がある。注意して使用してください。抗けいれん剤カルバマゼピン
200mgを1日1回.その後200mgを1日2回投与。
機序：カルバマゼピンはCYP3A4を誘導するベナドリル＋オビカパリブ↔カルバマゼピン 1.10
(1.07-1.14) 1.17
(1.13-1.22)1.35
(1.27-1.45) 組合せ禁止
(【禁忌】参照) ↓ カルバマゼピン 10, 11-エポキシド 0.84
(0.82-0.87) 0.75
(0.73-0.77) 0.57
(0.54-0.61) ↓ ダセブビル 0.45
(0.41-0.50) 0.30
(0.27-0.33) NA ↓ Obetasvir 0.69
(0.61-0.78) 0.69
(0.64-0.74) NA ↓ Paritaprevir 0.34
(0.25-0.48) 0.30
(0.23-0.38) NA フェノバルビタール
機序：フェノバルビタールはCYP3A4を誘導する本剤＋オビパリブは未検討であり.期待される。

↓ ダセブビル
↓ パリタプレビル
オベタビルは併用禁忌（【禁忌】を参照） ↓ オベタビルは併用禁忌（【禁忌】を参照） ↓ オベタビルは併用禁忌（【禁忌】を参照）。
フェニトイン
メカニズム：フェニトインはCYP3A4を誘導する本剤＋オビパリブは未検討.期待される。

↓ ダサブビル
↓ パリタプレビル
オンビタスビルの併用禁止 ↓ オンビタスビルの併用禁止
(〔禁忌〕を参照)
S-メフェンテルミン
機序：リトナビルはCYP2C19を誘導する本剤＋オンビパリブは検討されておらず.期待されている。

↓ S-mephentroneは.臨床モニタリングとS-mephentroneの投与量の調整が必要な場合があります。抗うつ薬「エスシタロプラム
本剤10mg＋アルビパリブの単回投与 ↔ エスキタロプラム 1.00
(0.96-1.05) 0.87
(0.80-0.95) NA エスキタロプラムの用量を調整する必要はない。 ↑ S-demethylcitalopram（S-デメチルシタロプラム） 1.15
(1.10-1.21) 1.36
(1.03-1.80) NA↔ ダセブビル 1.10
(0.95-1.27)1.01
(0.93-1.10) 0.89
(0.79-1.00) ↔ オベタスビル 1.09
(1.01-1.18)1.02
(1.00-1.05) 0.97
(0.92-1.02) ↔ パリタプレビル 1.12
(0.88-1.43) 0.98
(0.85-1.14) 0.71
(0.56-0.89) デュロキセチン
本剤60mg.単回投与＋オビパリブ
↓ デュロキセチン 0.79
(0.67-0.94) 0.75
(0.67-0.83) NA デュロキセチンの用量調節は必要ない。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ありません。 ↔ ダセブビル 0.94
(0.81-1.09) 0.92
(0.81-1.04) 0.88
(0.76-1.01) ↔ オベタスビル 0.98
(0.88-1.08)1.00
(0.95-1.06)1.01
(0.96-1.06) ↓ パリタプレビル 0.79
(0.53-1.16) 0.83
(0.62-1.10) 0.77
(0.65-0.91）抗真菌剤ケトコナゾール.400mg 1日1回投与
機序：ケトコナゾールとオビパリブによるCYP3A4/P-gp阻害本品＋オビパリブ
↑ ケトコナゾール 1.15
(1.09-1.21) 2.17
(2.05-2.29) NA 併用禁止（オビパリブの製品添付文書参照）
↑ ダセブビル 1.16
(1.03-1.32) 1.42
(1.26-1.59) NA↔ オベタスビル 0.98
(0.90-1.06) 1.17
(1.11-1.24) NA ↑ Paritaprevir 1.37
(1.11-1.69) 1.98
(1.63-2.42) NA 脂質低下剤ゲムフィベジール
600mg 1日2回
メカニズム：CYP2C8阻害によるダセブビルの曝露量増加.パリタプレビルの曝露量増加はゲフィベルジルのOATP1B1阻害による可能性本剤＋オビパリブ↑ダセブビル2.01
(1.71-2.38) 11.25
(9.05-13.99) NA 併用禁止（［禁忌］を参照）。

↑ Paritaprevir 1.21 (0.94-1.57) 1.38
(1.18-1.61) NA 抗分裂性桿菌薬リファンピシン
機序：リファンピシンはCYP3A4/CYP2C8を誘導する本剤＋オビパリブは未検討.期待される。

↓ ダセブビル
↓ オンビタスビル
パリタプレビル ↓ 併用禁止（【禁忌】参照）メトホルミン経口血糖降下剤メトホルミン

500mg.本剤＋オビパリブの単回投与
↓ メトホルミン 0.77（0.71-0.83） 0.90（0.84-0.97） NA 本剤＋オビパリブ併用時のメトホルミン投与量の調節は必要ない。 ↔ ダセブビル 0.83（0.74-0.93） 0.86（0.78-0.94） 0.95（0.84-1.07） ↔ オベチビル 0.92（0.87-0.98） 1.01（0.97-1.05） 1.01（0.98-1.04） ↓ パリタプレビル 0.63（0.44-0.91） 0.80（0.61-） ↓ パルジブビル 1.87 （0.86-1.94） 2. 1.03)1.22(1.13-1.31)Calcium channel blocker amlodipine
5mg.単回投与
機序：リトナビルはCYP3A4を阻害する本製品＋オビパリブ ↑ アムロジピン 1.26
(1.11-1.44) 2.57
(2.31-2.86） NA アムロジピンの投与量を50％減量し.臨床的有効性を確認する必要がある。 ↔ ダセブビル 1.05
(0.97-1.14) 1.01
(0.96-1.06) 0.95 (0.89-1.01) ↔ オベタスキル 1.00
(0.95-1.06)1.00
(0.97-1.04) 1.00 (0.97-1.04) ↓ パリタプレビル 0.77
(0.64-0.94) 0.78
(0.68-0.88) 0.88 (0.80-0.95) 避妊薬エチニルエストラジオール/ノルゲストレル
0.035/0.25mg 1日1回
メカニズム：おそらくパリタプレビル.オンビタスビルのため。
とダサブビルのUGT阻害作用本品＋オビパリブ↔エチニルエストラジオール 1.16
(0.90-1.50) 1.06
(0.96-1.17)1.12
(0.94-1.33）エチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は禁忌（［禁忌］参照）ノルエチンドロン代謝物 ↑ エチニルエストラジオール 2.26
(1.91-2.67) 2.54
(2.09-3.09) 2.93
(2.39-3.57) ↑ ノルエチンドロン 2.01
(1.77-2.29) 2.60
(2.30-2.95) 3.11
(2.51-3.85) ↓ ダセブビル 0.51
(0.22-1.18) 0.48
(0.23-1.02) 0.53 (0.30-0.95) ↔ オベタスビル 1.05
(0.81-1.35) 0.97
(0.81-1.15) 1.00 (0.88- 1.12) ↓ パリタプレビル 0.70
(0.40-1.21) 0.66
(0.42-1.04) 0.87 (0.67-1.14) ノルエチンドロン(黄体ホルモン剤のみ)
0.35 mg 1日1回本剤＋オビパリブ↔ノルエチンドロン 0.83
(0.69-1.01) 0.91
(0.76-1.09) 0.85
(0.64-1.13) ノルエチンドロン及びベナドリル＋オビパリブの投与量の調整は必要ない。 ↔ ダセブビル1.01
(0.90-1.14) 0.96
(0.85-1.09) 0.95
(0.80-1.13)↔ オベタスビル 1.00
(0.93-1.08) 0.99
(0.94-1.04) 0.97
(0.90-1.03) ↑ パリタプレビル 1.24
(0.95-1.62) 1.23
(0.96-1.57) 1.43 (1.13-1.80) 利尿剤フロセミド
20mg.単回投与
メカニズム：おそらくパリタプレビル.オンビタスビルのため。
とダサブビルはUGT1A1を阻害する本剤＋オビパリブ ↑ フロセミド 1.42
(1.17-1.72) 1.08
(1.00-1.17) NA 臨床的有効性について患者をモニターする；フロセミドの投与量を最大50%減少させる必要があるかもしれない。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ない。 ↔ ダセブビル 1.12
(0.96-1.31) 1.09
(0.96-1.23) 1.06 (0.98-1.14) ↔ オベタスキル 1.14
(1.03-1.26)1.07
(1.01-1.12) 1.12 (1.08-1.16) ↔ パリタプレビル 0.93
(0.63-1.36) 0.92
(0.70-1.21) 1.26 (1.16-1.38) HCV 抗ウイルス剤ソホスブビル
400 mg 1日1回

メカニズム：パリタプレビル.リトナビル.ダサブビルによるBCRP及びP-gpの阻害本製品＋オンビパリブ ↑ ソホスブビル 1.61
(1.38-1.88) 2.12
(1.91-2.37) NA 本剤＋オビパリブの併用において.ソホスブビルの投与量の調節は不要 ↑ GS-3310071.02
(0.90-1.16)1.27
(1.14-1.42)NA↔ ダセブビル 1.09
(0.98-1.22)1.02
(0.95-1.10)0.85
(0.76-0.95)↔ オベタスビル 0.93
(0.84-1.03)0.93
(0.87-0.99)0.92
(0.88-0.96)↔ パリタプレビル 0.81
(0.65-1.01) 0.85
(0.71-1.01) 0.82
(0.67-1.01) 漢方薬のセントジョーンズワート
(爪菌類)
メカニズム：Guan Ye Lian CaoはCYP3A4を誘導する本製品+オビパリブは調査されておらず.期待されている。

↓ ダセブビル
↓ オンビタスビル
パリタプレビル併用禁止 ↓ パリタプレビル併用禁止
(HIV 抗ウイルス剤：プロテアーゼ阻害剤
HIV重複感染患者の治療を目的とした要約（使用され得る様々な抗レトロウイルスレジメンに関する考察を含む）については.［使用上の注意］（HIV重複感染患者の治療）及びオリピパリブの製品添付文書を参照のこと。アタザナビル
300 mg 1日1回（同時投与）
機序：アタザナビルによるOATPの阻害により.パリタプレビルの曝露量が増加する可能性があるベナドリル＋オビパリブ↔アタザナビル 0.91
(0.84-0.99) 1.01
(0.93-1.10) 0.90
(0.81-1.01）アタザナビルの推奨用量は.本剤＋オンピパリブの併用時.300mg（リトナビルとの併用は不可）です。アタザナビルは.本製品＋オビパリブと同時投与すること。オビパリブのリトナビルの用量は.アタザナビルの薬物動態を高める可能性があります。
本剤＋オビパリブの投与量を調整する必要はない。
アタザナビルと本剤＋オビパリブの併用により.特にリバビリンをC型肝炎のレジメンの一部として使用した場合.ビリルビン値が上昇している（【注意事項】及び【副反応】を参照）。 ↔ ダセブビル 0.83
(0.71-0.96) 0.82
(0.71-0.94) 0.79
(0.66-0.94) ↓ オベタビル 0.77
(0.70-0.85) 0.83
(0.74-0.94) 0.89
(0.78-1.02) ↑ Paritaprevir 1.46
(1.06-1.99) 1.94
(1.34-2.81) 3.26
(2.06-5.16) アタザナビル／リトナビル
300/100mg 1日1回
(夕方服用)
機序：アタザナビルによるOATP1B1/B3およびCYP3Aの阻害.リトナビルの追加投与によるCYP3Aの阻害により.パリタプレビルの曝露量が増加する可能性ベナドリル＋オビパリブ↔アタザナビル 1.02
(0.92-1.13) 1.19
(1.11-1.28) 1.68
(1.44-1.95) ↔ ダサブビル 0.81
(0.73-0.91) 0.81
(0.71-0.92) 0.80
(0.65-0.98) ↔ オベタスビル 0.83
(0.72-0.96) 0.90
(0.78-1.02)1.00
(0.89-1.13) ↑ Paritaprevir 2.19
(1.61-2.98) 3.16
(2.40-4.17) 11.95
(8.94-15.98) ダルナビル
800 mg 1日1回（同時投与）
機序：不明本剤＋オビパリブ ↓ ダルナビル 0.92
(0.87-0.98) 0.76
(0.71-0.82) 0.52
(0.47～0.58）リトナビルを含む投与によりダルナビルの薬物動態が増強されるため.本剤＋オンビパリブを併用する場合.ダルナビルの推奨用量は1日1回800mg（リトナビル追加投与なし）である。
このレジメンは.広範なPI耐性が存在しない場合（すなわち.ダルナビルに関連するRAMが存在しない場合）に使用できる.【注意事項】を参照。
ダルナビル及び本剤＋オビパリブの併用は.広範なPI耐性患者への投与は推奨されない。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ありません。 ↔ ダセルボビル 1.10
(0.88-1.370.94
(0.78-1.14) 0.90
(0.76-1.06) ↔ オベタスビル 0.86
(0.77-0.95) 0.86
(0.79-0.94) 0.87
(0.82-0.92) ↑ Paritaprevir 1.54
(1.14-2.09) 1.29
(1.04-1.61) 1.30
(1.09-1.54) ダルナビル/リトナビル
600/100mg 1日2回
機序：不明本剤＋オビパリブ↔ダルナビル 0.87
(0.79-0.96) 0.80
(0.74-0.86) 0.57
(0.48-0.67) ↓ ダサブビル 0.84
(0.67-1.05) 0.73
(0.62-0.86) 0.54
(0.49-0.61) ↓ オベタスビル 0.76
(0.65-0.88) 0.73
(0.66-0.80) 0.73
(0.64-0.83) ↓ パリタプレビル 0.70
(0.43-1.12) 0.59
(0.44-0.79) 0.83
(0.69-1.01) ダルナビル/リトナビル
800/100mg 1日1回
(夜間投与)
メカニズム：不明
本製品＋オビパリブの場合 ↑ ダルナビル 0.79
(0.70-0.90) 1.34
(1.25-1.43) 0.54
(0.48-0.62) ↓ ダサブビル 0.75
(0.64-0.88) 0.72
(0.64-0.82) 0.65
(0.58-0.72) ↔ オベタスビル 0.87
(0.82-0.93) 0.87
(0.81-0.93) 0.87
(0.80-0.95) ↓ パリタプレビル 0.70
(0.50-0.99) 0.81
(0.60-1.09) 1.59
(1.23-2.05) ロピナビル／リトナビル
400/100 mg 1日2回1
機序：パリタプレビルの曝露量増加は.ロピナビルによるCYP3A/エキソサイトランスポーター蛋白の阻害及びリトナビルの高用量の影響によるものと考えられるベナドリル＋オビパリブ↔ロピナビル 0.87
(0.76-0.99) 0.94
(0.81-1.10) 1.15
(0.93-1.42）ロピナビル・リトナビル400mg/100mg1日2回又は800mg/200mg1日1回と本剤＋オンビパリブの併用は.パリタプレビルの曝露量が増加するため禁止する（オンビパリブの製品添付文書を参照のこと）。 ↔ ダセブビル 0.99
(0.75-1.31) 0.93
(0.75-1.15) 0.68
(0.57-0.80) ↔ オベタスビル 1.14
(1.01-1.28) 1.17
(1.07-1.28)1.24
(1.14-1.34) ↑ パリタプレビル 2.04
(1.30-3.20) 2.17
(1.63-2.89) 2.36
(1.00-5.55) HIV 抗ウイルス剤：非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤リルピビリン2
25mgを1日1回.朝.食事とともに服用する。
機序：リトナビルはCYP3Aを阻害する。
本製品＋オビパリブ ↑ リルピビリン 2.55
(2.08-3.12) 3.25
(2.80-3.77) 3.62
(3.12-4.21) ベナドリル＋オビパリブとリルピビリン（1日1回）の併用は.QT間隔延長のないことが分かっている患者にのみ使用し.QT間隔延長を引き起こす可能性のある他の薬剤と併用してはならない。併用する場合は.心電図を繰り返しモニターする必要があるため.【使用上の注意】を参照すること。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ありません。 ↔ ダセブビル 1.18
(1.02-1.37) 1.17
(0.99-1.38) 1.10
(0.89-1.37) ↔ オベタスビル 1.11
(1.02-1.20)1.09
(1.04-1.14)1.05
(1.01-1.08) ↑ パリタプレビル
1.30
(0.94-1.81) 1.23
(0.93-1.64) 0.95
(0.84-1.07) エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル
600/300/200 mg 1日1回
メカニズム：エファビレンツによる肝酵素誘導の可能性本剤＋オビパリブエファビレンツ（酵素誘導剤）ベースのレジメンにパリタプレビル/リトナビル＋本剤を併用したところ.ALTが上昇したため.早期に試験を終了した。エファビレンツ含有レジメンとの併用は禁止（【禁忌】を参照）ネビラピン
エトラビリン
本製品＋オビパリブは研究されておらず.期待されています。
↓ ダセブビル
↓ オンビタスビル
↓ パリタプレビルは禁忌（【禁忌】参照） HIV 抗ウイルス薬：インテグラーゼ鎖切断阻害剤ドルテグラビル
50mg 1日1回

機序：パリタプレビル.ダサブビル.オンビタスビルによるUGT1A1阻害.リトナビルによるCYP3A4阻害によるものと考えられる本剤＋オンビパリブ↑ ドルチラビル 1.22
(1.15-1.29) 1.38 (1.30-1.47) 1.36 (1.19-1.55) 本剤＋オンビパリブの併用時には.ドチラプレビル投与の用量調節は不要である。 ↔ ダサブビル 1.01（0.92-1.11） 0.98（0.92-1.05） 0.92（0.85-0.99） ↔ オベタスビル 0.96（0.89-1.03） 0.95（0.90-1.00） 0.92（0.87-0.98） ↔ パリタプレビル 0.89（0.69-1.14） 0.84（0.67-) 0.87 （0.86-）（0.86-）（0.81-）（0.81-） ↔ パリティルビル (1.04) 0.66 (0.59-0.75) Raltegravir
400mg 1日2回
メカニズム：パリタプレビル.オンビタスビル.ダサブビルによるUGT1A1阻害本製品＋オンビパリブの組み合わせ ↑ ラルテグラビルの組み合わせ
2.33
(1.66-3.27) 2.34
(1.70-3.24) 2.00
(1.17-3.42) ラルテグラビルの調整は必要なし
(1.17-3.42) ラルテグラビル又は本剤＋オビパリブの用量を調整する必要はない。
ダサブビル.パリタプレビル.オンビタスビルについては.本剤併用時の臨床的な曝露量の変化は認められなかった（過去のデータとの比較による）。 HIV抗ウイルス薬：ヌクレオシド阻害剤アバカビル／ラミブジン

600/300 mg 1日1回ベナドリル＋オビパリブ↔アバカビル 0.87（0.78-0.98） 0.94（0.90-0.99） NA ベナドリル＋オビパリブの併用において.アバカビル/ラミブジンの投与量の調整は必要ない。 ↓ ラミブジン 0.78（0.72-0.84） 0.88（0.82-0.93） 1.29（1.05-1.58） ↔ ダセブビル 0.94（0.86-1.03） 0.91（0.86-0.96） 0.95（0.88-1.02） ↔ オベタビル 0.82（0.76-0.89） 0.91（0.87-） 0.87（1.93） ▶ ラミブジンとダセブビルの併用効果 0.95） 0.92（0.88-0.96） ↔ パリタプレビル 0.84（0.69-1.02） 0.82（0.70-0.97） 0.73（0.63-0.85）エムシタビン／テノフォビル
本剤200mg/300mg1日1回＋オビパリブ↔エムトリシタビン 1.05
(1.00-1.12) 1.07
(1.00-1.14) 1.09
(1.01-1.17) エムトリシタビン/テノホビルの調整不要
と本製品＋オビパリブの投与量を比較しました。 ↔ テノホビル 1.07
(0.93-1.24) 1.13
(1.07-1.20)1.24
(1.13-1.36) ↔ ダセブビル
0.85
(0.74-0.98) 0.85
(0.75-0.96) 0.85
(0.73-0.98) ↔ オベタスビル 0.89
(0.81-0.97) 0.99
(0.93-1.05) 0.97
(0.90-1.04) ↓ パリタプレビル
0.68
(0.42-1.11) 0.84
(0.59-1.17) 1.06
(0.83-1.35) HMG CoA 還元酵素阻害剤レスルバスタチン 5 mg 1 日 1 回投与
メカニズム：パリタプレビルによるOATP1B阻害.ダサブビル.パリタプレビル.リトナビルによるBCRP阻害本製品＋オビパリブの組み合わせ ↑ ロスバスタチン 7.13
(5.11-9.96) 2.59
(2.09-3.21) 0.59
(0.51～0.69）ロスバスタチンの1日最高用量は5mgとする（【使用上の注意】を参照）。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ありません。 ↔ ダセブビル
1.07
(0.92-1.24) 1.08
(0.92-1.26) 1.15
(1.05-1.25) ↔ オベタスビル 0.92
(0.82-1.04) 0.89
(0.83-0.95) 0.88
(0.83-0.94) ↑ パリタプレビル
1.59
(1.13-2.23) 1.52
(1.23-1.90) 1.43
(1.22-1.68) プラバスタチン
10 mg 1日1回
メカニズム：パリタプレビルはOATP1B1を阻害本製品＋オビパリブ ↑ プラバスタチン 1.37
(1.11-1.69) 1.82
(1.60-2.08) NA プラバスタチン投与量の50％減量
本剤＋オルビパリブの投与量の調節は必要ありません。 ↔ ダセブビル
1.00
(0.87-1.14) 0.96
(0.85-1.09) 1.03
(0.91-1.15) ↔ オベタスビル 0.95
(0.89-1.02) 0.94
(0.89-0.99) 0.94
(0.89-0.99) ↔ パリタプレビル 0.96
(0.69-1.32)1.13
(0.92-1.38)1.39
(1.21-1.59) フルバスタチン
メカニズム：パリタプレビルによるOATP1B/BCRP阻害作用
ピタバスタチン
メカニズム
パリタプレビルはOATP1Bを阻害する。本製品＋オビパリブは未検討.期待される。

↑ フルバスタチン
↑ ピタバスタチン
↔ ダセブビル
↔ オベタスビル
↔ パリタプレビル
フルバスタチン及びピタバスタチンとの併用は推奨されない（［使用上の注意］を参照）。
治療期間中は.フルバスタチンおよびピタバスタチンの一時的な投与中止が推奨されます。治療期間中にスタチン治療が必要な場合は.プラバスタチンまたはレスルバスタチンの低用量に変更することが必要な場合があります。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ありません。免疫抑制剤シクロスポリン
30mg 1日1回3
機序：リトナビルのCYP3A4阻害によるシクロスポリンへの影響と考えられる。パリタプレビルの曝露量増加は.シクロスポリンのOATP/BCRP/P-gp阻害によるものと考えられる Benadryl + Obiparib + Cyclosporine1.01。
(0.85-1.20) 5.82
(4.73-7.14) 15.8
(13.8～18.09）本剤＋オビパリブとの併用が開始された場合.シクロスポリン濃度をモニタリングしながら.シクロスポリン総用量の5分の1を1日1回.オビパリブを1回投与し.必要に応じて用量・投与頻度を調節する。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ない。 ↓ ダセブビル
0.66
(0.58-0.75) 0.70
(0.65-0.76) 0.76
(0.71-0.82) ↔ オベタスビル
0.99
(0.92-1.07)1.08
(1.05-1.11)1.15
(1.08-1.23) ↑ パリタプレビル
1.44
(1.16-1.78) 1.72
(1.49-1.99) 1.85
(1.58-2.18) エベロリムス
0.75 mg 単回投与

機序：リトナビルがCYP3A4を阻害するため.エベロリムスに影響を及ぼす本剤＋オビパリブ ↑ エベロリムス 4.74
(4.29-5.25) 27.12
(24.5-30.1) 16.1
(14.5-17.9） 44 本剤＋オビパリブとエベロリムスの併用は.エベロリムスの曝露量の大幅な増加につながり.用量を調整する適切な仕様がないため.推奨しない（【注意事項】を参照）。 ↔ ダセブビル 1.03
(0.90-1.18) 1.08
(0.98-1.20) 1.14
(1.05-1.23) ↔ オベタスビル 0.99
(0.95-1.03)1.02
(0.99-1.05)1.02
(0.99-1.06) ↔ パリタプレビル 1.22
(1.03-1.43) 1.26
(1.07-1.49)1.06
(0.97-1.16) シロリムス
0.5 mg 単回投与 5

機序：リトナビルがCYP3A4を阻害するため.シロリムスに影響を及ぼす本剤＋オビパリブ ↑ シロリムス 6.40
(5.34-7.68) 38.0
(31.5-45.8) 19.6
(16.7-22.9)6 シロリムスと本剤＋オビパリブの併用は.治療の有益性が危険性を上回らない限り推奨されない（【注意事項】を参照）。本剤＋オビパリブを併用する場合.シロリムスとして0.2mgを週2回（3日又は4日毎に.同じ週の2日間に投与）投与する。患者のシロリムス血中濃度は.3回連続したトラフ濃度が定常状態を示すまで.4～7日ごとにモニターすること。必要に応じてシロリムスの投与量および/または投与頻度を調整してください。
オビパリブ投与前のシロリムス投与量及び投与回数は.本剤＋オビパリブ投与終了5日後に再投与し.シロリムスの血中濃度を定期的にモニタリングすること。 ↔ ダセブビル 1.04
(0.89-1.22) 1.07
(0.95-1.22) 1.13
(1.01-1.25) ↔ オベタスビル 1.03
(0.93-1.15)1.02
(0.96-1.09)1.05
(0.98-1.12) ↔ パリタプレビル 1.18
(0.91-1.54)1.19
(0.97-1.46)1.16
(1.00-1.34) タクロリムス
単回投与で2mg7
機序：リトナビルがCYP3A4を阻害するため.タクロリムスに影響を及ぼす本剤＋オビパリブ↑タクロリムス 3.99
(3.21-4.97) 57.1
(45.5-71.7) 16.6
(13.0～21.2）タクロリムスと本剤＋オビパリブの併用は.治療の有益性が危険性を上回らない限り.推奨されません（【注意事項】参照）。
タクロリムスを本製品＋オビパリブと併用する場合.本製品＋オビパリブの投与開始と同じ日にタクロリムスを投与してはならない。本剤＋アルビパリブの投与開始の翌日から.タクロリムスの血中濃度に応じて.再度減量して投与すること。タクロリムスの推奨用量は.7日ごとに0.5mgです。
本剤＋アルビパリブとの併用開始後及び併用投与期間中はタクロリムスの血中濃度をモニターし.必要に応じて用量又は投与回数を調節すること。ベナドリル＋オビパリブの投与終了後は.タクロリムスの血中濃度に応じて適切な用量及び投与回数を投与すること。 ↔ ダセブビル
0.85
(0.73-0.98) 0.90
(0.80-1.02) 1.01
(0.91-1.11) ↔ オベタスビル 0.93
(0.88-0.99) 0.94
(0.89-0.98) 0.94
(0.91-0.96) ↓ パリタプレビル
0.57
(0.42-0.78) 0.66
(0.54-0.81) 0.73
(0.66-0.80) 鉄イオンキレート剤 Deferasirox 本剤＋Obiparib 未検討.期待される。

↑ デラロックスはダセブビルの曝露量を増加させる可能性があり.慎重に使用する必要がある。多発性硬化症の治療に用いられる薬剤テリフルノミド本剤＋オビパリブ未検討.期待される。

↑ テリフルノミドはダセブビルの曝露量を増加させる可能性があり.慎重に使用すること。オピオイドメタドン
20-120mg 1 日 1 回 8 ベナドリル＋オビパリブ↔R メタドン 1.04
(0.98-1.11) 1.05
(0.98-1.11) 0.94
(0.87-1.01) メサドンとベナドリル＋オビパリブの投与量の調整は必要ない。 ↔ S-メタドン 0.99
(0.91-1.08) 0.99
(0.89-1.09) 0.86
(0.76-0.96) ↔ オンビタスビル/パリタプレビル.ダセブビル
(クロスオーバー試験による比較） Buprenorphine/Naloxone
4-24mg/1-6mg を1日1回投与8
機序：リトナビルはCYP3A4を阻害.パリタプレビル.オンビタスビル.ダセブビルはUGTを阻害本剤＋オンビパリブ↑ブプレノルフィン2.18
(1.78-2.68) 2.07
(1.78-2.40) 3.12
(2.29-4.27) ブプレノルフィン／ナロキソンと本剤＋オビパリブの投与で用量調節不要 ↑ ノルエピネフリン 2.07
(1.42-3.01) 1.84
(1.30-2.60) 2.10
(1.49- 2.97) ↑ ナロキソン 1.18
(0.81-1.73) 1.28
(0.92-1.79) NA↔ オベタビル/パリタプレビル.ダセブビル
(クロスセクション試験比較結果より) 筋弛緩剤カリプリドール
250mg
単回投与
機序：リトナビルはCYP2A19を誘導本製品＋オンビパリブ↓カリプリドール 0.54
(0.47-0.63) 0.62 (0.55-0.70) NA カリプリドールの投与量の調節は必要ないが.臨床的に必要であれば投与量を増やすことができる。 ↔ 0.96 (0.91-1.01) 1.02 (0.97-1.07) 1.00 (0.92-1.10) ↔ オベタビル 0.98 (0.92-1.04) 0.95 (0.92-0.97) 0.96 (0.92-0.99) ↔ パリタプレビル 0.88 (0.75-1.03) 0.96 (0.85-) 0.99 (0.92-1.99) 1.08)1.14(1.02-1.27)Cyclobenzaprine
5mg
単回投与
機序：リトナビルのCYP1A2誘導による減少の可能性本剤＋オビパリブ↓シクロベンザプリン 0.68
(0.61-0.75) 0.60 (0.53-0.68) NA シクロベンザプリンの投与量の調節は必要ないが.臨床的に必要であれば投与量を増やすことができる。 ↔ ダサブビル 0.98（0.90-1.07） 1.01（0.96-1.06） 1.13（1.07-1.18） ↔ オベタスビル 0.98（0.92-1.04） 1.00（0.97-1.03） 1.01（0.98-1.04） ↔ パリタプレビル 1.14（0.99-1.32） 1.13（1.00-） 1.14（0.96-1.34 1.28)1.13(1.01-1.25)Narcotic analgesic acetaminophen (ヒドロコドン/アセトアミノフェンの固定量を投与する)
300mg.本品単回投与＋オビパリブ↔アセトアミノフェン
アセトアミノフェン 1.02
(0.89-1.18) 1.17
(1.09-1.26) NA 本剤とオルピパリブを併用する場合.アセトアミノフェンの投与量の調節は必要ない。 ↔ ダサブビル 1.13（1.01-1.26） 1.12（1.05-1.19） 1.16（1.08-1.25）↔ オベタビル 1.01（0.93-1.10） 0.97（0.93-1.02） 0.93（0.90-0.97）↔ パリタプレビル 1.01（0.80-1.27） 1.03（0.89-） 1. 1.18)1.10(0.97-1.26)Hydrocodone (ヒドロコドン/アセトアミノフェンの固定量を投与する)
5mg.単回投与
機序：リトナビルはCYP3A4を阻害する本製品＋オビパリブ ↑ ヒドロコドン 1.27
(1.14-1.40) 1.90
(1.72-2.10) NA ベナドリル＋オビパリブを併用する場合.投与するヒドロコドンの量を50％減らし.臨床的に監視する必要があります。オンビタスビル.パリタプレビル.ダセブビルについては.上記のアセトアミノフェンと同様の変更となります。プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール
40mg 1日1回
機序：リトナビルはCYP2C19を誘導する。本品＋オビパリブ ↓ オメプラゾール 0.62
(0.48-0.80) 0.62
(0.51-0.75） NA 臨床的に適切であれば.より高用量のオメプラゾールを投与することができる。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ない。 ↔ ダセブビル 1.13
(1.03-1.25) 1.08
(0.98-1.20) 1.05
(0.93-1.19) ↔ オベタビル 1.02
(0.95-1.09)1.05
(0.98-1.12)1.04
(0.98-1.11) ↔ パリタプレビル 1.19
(1.04-1.36)1.18
(1.03-1.37) 0.92
(0.76-1.12) エソメプラゾール
ランソプラゾール
機序：リトナビルは CYP2C19 を誘導する。
本製品＋オビパリブは研究されておらず.期待されています。
↓ エソメプラゾール.ランソプラゾール臨床的に適切であれば.エソメプラゾール/ランソプラゾールの高用量を投与することができる。鎮静剤／催眠剤 zolpidem
5mg.本剤単回投与＋オビパリブ↔ゾルピデム
0.94
(0.76-1.16) 0.95
(0.74-1.23) NA ゾルピデム投与量の調節は必要ない。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ない。 ↔ ダセブビル
0.93
(0.84-1.03) 0.95
(0.84-1.08) 0.92
(0.83-1.01) ↔ オベタスビル 1.07
(1.00-1.15)1.03
(1.00-1.07)1.04
(1.00-1.08) ↓ パリタプレビル
0.63
(0.46-0.86) 0.68
(0.55-0.85) 1.23
(1.10-1.38) ジアゼパム
2mg
単回投与
機序：リトナビルはCYP2C19を阻害する本剤＋オビパリブ
↓ ジアゼパム 1.18
(1.07-1.30) 0.78
(NA ジアゼパム投与量の調節は必要ない；臨床的に必要であれば投与量を増やすことができる。 ↓ デメチルジアゼパム 1.10
(1.03-1.19) 0.56
(0.45-0.70) NA ↔ ダサブビル 1.05 (0.98-1.13) 1.01 (0.94-1.08) 1.05 (0.98-1.12) ↔ オベタスビル 1.00 (0.93-1.08) 0.98 (0.93-1.03) 0.93 (0.88-0.98) ↔ パリタプレビル 0.95 (0.77-) 0.98 (0.80-) 1.05 (0.90-) 1.18)0.91 (0.78-1.07)0.92 (0.82-1.03)Alprazolam(アルプラゾラム)
0.5mg.単回投与
機序：リトナビルはCYP3A4を阻害する本製品＋オビパリブ↑ アルプラゾラム 1.09
(1.03-1.15) 1.34
(1.15-1.55) NA 患者の臨床的モニタリングが推奨される。臨床効果によっては.アルプラゾラムの減量が検討されます。
本剤＋オビパリブの投与量の調節は必要ない。 ↔ ダセブビル
0.93
(0.83-1.04) 0.98
(0.87-1.11) 1.00
(0.87-1.15)↔ オベタスビル 0.98
(0.93-1.04) 1.00
(0.96-1.04) 0.98
(0.93-1.04) ↔ パリタプレビル
0.91
(0.64-1.31) 0.96
(0.73-1.27)1.12
(1.02-1.23) 甲状腺ホルモンレボチロキシン
メカニズム：パリタプレビル.オンビタスビル.ダサブビルによるUGT1A1の阻害本品＋オンビパリブは検討されておらず.期待されている。

↑ レボチロキシンと併用する場合は.臨床的なモニタリングと用量調節が必要です。ロピナビル・リトナビル（夕方投与）800/200mg1日1回と本製品＋オビパリブの併用が可能です。 DAAsおよびロピナビルのCmax.AUCに対する影響は.ロピナビル／リトナビル400／100mg1日2回投与および本剤＋オビパリブ併用投与で認められたものと同様であった。
本試験では.リルピビリンを夕方から食事とともに投与し.本剤＋オビパリブは夕食後4時間後に投与しました。リルピビリンの曝露量に対する影響は.朝.食事とともにリルピビリンを投与し.本剤＋オビパリブを併用した場合と同様であった。
シクロスポリン100mg単独.またはシクロスポリン30mgと本剤＋オビパリブの併用。シクロスポリンと本製品＋オビパリブの間には標準用量で薬物相互作用が存在します。
C12：エベロリムス単回投与後12時間後の血中濃度。
シロリムス2mg単独または本剤＋オビパリブの併用で0.5mg。シロリムスと本製品＋オビパリブの標準投与量では薬物相互作用が存在します。
C24：シクロスポリン.タクロリムス.シロリムスの単回投与後24時間の血中濃度。
タクロリムス2mg単独.またはタクロリムス2mgと本製品＋オビパリブの併用。タクロリムスと本製品＋オビパリブの標準投与量では薬物相互作用が存在します。
メタドン.ブプレノルフィン.ナロキソンの用量較正パラメータが報告されている。
注）本剤＋オンビパリブの併用療法における各薬剤の用量は.オンビタスビル25mg.パリタプレビル150mg.リトナビル100mg（1日1回）.ダセブビル（400mg1日2回又は250mg1日2回）を示しています。ダセブビル400mg錠と250mg錠の曝露量は同程度であった。本剤＋オンビパリブは.薬物相互作用試験において.カルバマゼピン.ゲムフィベジル.ケトコナゾール及びスルファメトキサゾール／メトキサゾールを除き.複数回投与されています。小児への投与
薬物相互作用試験は.成人のみで実施されています。
薬物の過剰摂取】について］
健康な被験者に投与された最高単回投与量は2 gであり.試験薬に関連する副作用および臨床的に重要な臨床検査値の異常は認められなかった。過量投与時には.副作用の徴候や症状がないかどうか患者を監視し.直ちに対症療法を行うことが推奨されます。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床的有効性と安全性
海外では.以下の臨床試験が実施されています。
表5に示すように.ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎患者2360人以上を対象に.7本の第3相試験（うち2本は代償性肝硬変［Child-PughクラスA］のみの患者を対象）で本剤＋オビパリブ＋/-リバビリン併用療法の有効性と安全性を評価しました。
表5 本剤＋オビパリブ＋/リバビリン（RBV）で終了した第3相国際多施設共同試験
試験で治療を受けた患者数 HCVジェノタイプ
(GT) 試験デザイン概要プライマリー.肝硬変フリー SAPPHIRE I 631 GT1 グループ A：ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
B群：プラセボ PEARL III 419 GT1b A群：本品＋オビパリブ＋リバビリン
グループB：ベナドリル＋オビパリブ
PEARL IV 305 GT1a グループ A：本製品＋オビパリブ＋リバビリン
B群：本製品＋オルビパリブ
ペグインターフェロン＋リバビリン治療.肝硬変なし SAPPHIRE II 394 GT1 グループA：本剤＋オビパリブの併用投与＋リバビリン投与
B群：プラセボ PEARL II
(Open) 179 GT1b グループ A：本剤＋オビパリブ＋リバビリン
B 群：本剤＋オビパリブの一次投与とペグインターフェロン＋リバビリンの経口投与.肝硬変の代償あり TURQUOISE II（オープン） 380 GT1 A 群：本剤＋オビパリブ＋リバビリン（12 週間投与）
B群：ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン（24週間） TURQUOISE III（オープン） 60 GT1b ベナドリル＋オビパリブ（12週間）全7試験において.ベナドリルは250mg1日2回.オビパリブは25mg/150mg/100mg1日1回の用量で投与。リバビリン投与患者については.以下の通り。リバビリンの投与を受ける場合.体重75kg未満の患者には1日1000mg.体重75kg以上の患者には1日1200mgを投与する。
第3相試験におけるHCV治癒率評価の主要評価項目は.治療終了後12週目にHCV RNAが検出されない.あるいは定量化できない（SVR12）と定義されるSustained virological response（SVR）である。治療期間は各試験で固定されており.患者のHCV RNA量に依存しない（奏功率に応じた治療指導は不要）。臨床試験中.HCV RNAはHigh PureシステムをベースとしたCOBAS TaqMan HCVアッセイ（バージョン2.0）を用いて測定します。High Pureシステムの定量下限（LLOQ）は25 IU/mLです。
プライマリーケアーの成人患者を対象とした臨床試験
SAPPHIRE-I（ジェノタイプ1）.一次治療
SAPPHIRE-I試験は.ジェノタイプ1型慢性C型肝炎ウイルス感染症（肝硬変を伴わない）の一次治療を受けた成人患者631名を対象に完了した無作為化国際多施設共同二重盲検プラセボ対照試験であります。本製品＋オビパリブをリバビリンと併用し.12週間投与しました。プラセボ対照群に割り付けられた患者さんには.12週間のプラセボ投与に続き.12週間のベナドリル＋オビパリブ＋リバビリンによるオープン治療が実施されました。
治療した患者（N=631）の年齢中央値は52歳（範囲：18～70歳）.患者の54.5％は男性.5.4％は黒人.16.2％は肥満度30kg/㎡以上.15.2％はうつ病または双極性障害の既往.69.3％はIL28B非CC遺伝子型.79.1％はベースライン値が1未満.5.5％は男性.6％は黒人であった。 HCV RNA量が80万IU/mL以上.confluent領域の線維化（F2）が15.4%.橋状線維化（F3）が8.7%.HCV遺伝子型1aの感染が67.7%.HCV遺伝子型1bの感染が32.3%である。
SAPPHIRE-I試験において.本製品＋オビパリブ＋リバビリンを12週間投与したジェノタイプ1型感染症の一次治療患者におけるSVR12奏効率を表6に示す。
表6 SAPPHIRE-I試験におけるジェノタイプ1型プライム患者におけるSVR12
治療成績ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン 12週間 n/N % 95% CI 総SVR12率 456/473 96.4 94.7, 98.1 HCV遺伝子型1a 308/322 95.7 93.4, 97.9 HCV遺伝子型1b 148/151 98.0 95.8, 100.0 SVR12のない症例   VFa1/473 治療中 0.2 再発7/463 1.5 その他9/473 1.9 治療中にHCV RNA < 25 IU/mLに達した後.HCV RNA≥25 IU/mLの再発を確認する.HCV RNAレベルが直前から1 log10 IU/mL 増加していること.または少なくとも6週間の治療後にHCV RNAが残っていること確認が必要 ≥ 少なくとも6週間の治療後.≧25 IU/mL
その他のアウトカムには.ウイルス学的失敗（SVR12期間内のHCV RNA検査値の欠落）によらない早期中止が含まれます。
HCVジェノタイプ1b感染者で治療によるウイルス学的失敗をした患者はなく.HCVジェノタイプ1b感染者で再発した患者は1人である。
PEARL-III – ジェノタイプ1b.一次治療
PEARL-III試験は.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染症（肝硬変を伴わない）の一次治療を受けた成人患者419人を対象に完了した無作為化国際多施設共同二重盲検比較試験であります。患者さんは1対1の割合で.本製品＋オビパリブ＋/リバビリンによる治療を12週間受けるよう無作為に割り付けられました。
治療を受けた患者（N=419）の年齢中央値は50歳（範囲：19〜70歳）.男性45.8％.黒人4.8％.肥満度30kg/㎡以上16.5％.うつ病または双極性障害の既往9.3％.遺伝子型IL28B nonCC 79.0% .HCVベースライン 73.3％。RNA量が80万IU/mL以上.20.3％がconfluent fibrosis（F2）.10.0％がbridge-like fibrosis（F3）であることがわかった。
PEARL III試験において.本製品＋オビパリブ＋/-リバビリンを12週間投与したジェノタイプ1b感染症の一次治療患者におけるSVR12奏効率を表7に示す。本試験において.本剤＋オビパリブ（リバビリンとの併用なし）投与時のSVR12反応率（100%）は.本剤＋オビパリブ＋リバビリン投与時の反応率（99.5%）とほぼ同じでした。
表7 PEARL III試験におけるジェノタイプ1bの初回治療患者におけるSVR12
治療成績ベナドリル＋オビパリブ12週間＋リバビリン- リバビリン n/N % 95% CI n/N % 95% CI SVR12率 209/210 99.5 98.6, 100.0 209/209 100 98.2, 100.0 SVR12がない患者の治療成績 VF1/210 0.5 0/209 0 再発 0/件 210 0 0/209 0 その他 0/210 0 0/209 0
ジェノタイプ1a.一次治療
PEARL-IVは.一次治療のジェノタイプ1aのC型慢性肝炎ウイルス感染症（肝硬変を伴わない）の成人患者305人を対象に完了した無作為化.国際多施設共同.二重盲検比較臨床試験である。患者さんを1：2の割合で無作為に割り付け.本製品＋オビパリブ＋/-リバビリンによる治療を12週間行いました。
治療した患者（N=305）は.年齢中央値54歳（範囲：19-70歳）.男性65.2％.黒人11.8％.肥満度30kg/m2以上19.7％.うつ病または双極性障害の既往20.7％.IL28B非CC遺伝子型69.2％.ベースライン値86.6％であった。 HCV RNA濃度は少なくとも80万IU/mLであり.18.4%の患者にconfluent areaの線維化（F2）が.17.7%の患者にbridge-like fibrosis（F3）が認められました。
PEARL IV試験において.本製品＋オビパリブ＋/-リバビリンを12週間投与したジェノタイプ1a原発感染症患者のSVR12奏効率を表8に示します。本剤＋オビパリブを投与された患者さんのSVR12奏効率は.本剤＋オビパリブ＋リバビリンを投与された患者さんのそれと比べても劣るものではありませんでした。
表8 PEARL IV試験におけるジェノタイプ1aの初回治療患者におけるSVR12
治療成績ベナドリル＋オビパリブ12週間＋リバビリン-リバビリン n/N % 95% CI n/N % 95% CI SVR12率 97/100 97.0 93.7, 100.0 185/205 90.2 86.2, 94.3 SVR12のない患者の治療成績 VF1/100 1.0 6/205 2.9 再発 1/人 98 1.0 10/194 5.2 その他 1/100 1.0 4/205 2.0 治療中の成人を対象としたペグインターフェロン＋リバビリン併用療法の臨床試験
SAPPHIRE-II – ジェノタイプ1型ペグインターフェロン＋リバビリン治療患者
SAPPHIRE-IIは.pegIFN/RBVによる治療歴がありSVRが得られなかったジェノタイプ1のC型慢性肝炎ウイルス感染症患者（肝硬変なし）394名を対象とした無作為化国際多施設共同二重盲検プラセボ対照試験です。本製品＋オビパリブ＋リバビリン併用投与で12週間投与します。プラセボ対照群に無作為に割り付けられた患者さんには.まずプラセボを12週間投与し.その後ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリンの併用療法を12週間行いました。
治療した患者（N=394人）の年齢中央値は54歳（範囲：19〜71歳）.49.0％が以前のpegIFN/RBV治療の非応答者.21.8％が以前のpegIFN/RBV治療の部分応答者.29.2％が以前のpegIFN/RBV治療に対する再発患者.57.6％が男性である。 8.1％が黒人.19.8％が肥満度30kg/m2以上.20.6％がうつ病または双極性障害の既往.89.6％がIL28B非CC遺伝子型.87.1％がベースラインのHCV RNA量が80万IU/mL以上.17.8％が合流部の線維化（F2）となっています。 14.5％の患者が橋状線維症（F3）を有し.58.4％の患者がHCVジェノタイプ1aに感染し.41.4％がHCVジェノタイプ1b染色に感染していた。
SAPPHIRE-II試験において.本剤＋オビパリブ＋リバビリンを12週間投与したジェノタイプ1感染症患者におけるSVR12奏効率を表9に示す。
表9 SAPPHIRE-II試験におけるジェノタイプ1.ペグインターフェロン＋リバビリン投与患者におけるSVR12例
治療成績ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
12週間の治療 n/N % 95% CI total SVR12 rate 286/297 96.3 94.1, 98.4 HCV genotype 1a 166/173 96.0 93.0, 98.9 PegIFN/RBV 治療前非応答者 83/87 95.4 91.0, 99.8 PegIFN/RBV 治療前部分応答者36/36 100 100.0, 100.0 ペグIFN/RBV治療歴のある再発患者 47/50 94.0 87.4, 100.0 HCVジェノタイプ1b 119/123 96.7 93.6, 99.9 ペグIFN/RBV治療歴のある非応答者 56/59 94.9 89.3, 100.0 ペグIFN/RBV治療歴のある再発患者 28/28 100.0 ペグIFN/RBV治療歴のある非再発患者 28/28 100.0 部分奏効例 28/28 100 100.0, 100.0 PegIFN/RBV 前治療で再発した患者 35/36 97.2 91.9, 100.0 治療中に SVR12 VF を得た患者の転帰は得られない 0/297 0 再発 7/293 2.4 その他 4/297 1.3 HCV 遺伝子型 1b 患者で治療中のウイルス学的不成功はない。 HCV genotype 1b 感染の 2 例で再発を認めた。
PEARL-II – ジェノタイプ1b.ペグインターフェロンとリバビリン併用療法経由
PEARL-IIは.pegIFN/RBV療法を受けたことのあるジェノタイプ1bの慢性C型肝炎ウイルス感染者（肝硬変を除く）成人179名を対象とした無作為化国際多施設共同オープン試験で.終了しています。患者さんは1対1の割合で.本製品＋オビパリブ＋/リバビリンを12週間投与するよう無作為に割り付けられました。
治療した患者（N=179）の年齢中央値は57歳（範囲：26-70歳）.患者の35.2％はpegIFN/RBV治療歴のある非応答者.28.5％はpegIFN/RBV治療歴のある部分応答者.36.3％はpegIFN/RBV治療歴のある再発患者.54.2％が男性.3.9％は…。患者は黒人.21.8％は肥満度30kg/m2以上.12.8％はうつ病または双極性障害の既往.90.5％はIL28B非CC遺伝子型.87.7％はベースラインのHCV RNAレベルが80万IU/mL以上.17.9％は合流域線維化（F2）で.14.0％は非CCであった。橋のような線維化（F3）。
PEARL II試験において.本剤＋オビパリブ＋/-リバビリンを12週間投与したジェノタイプ1b感染患者におけるSVR12奏効率を表10に示す。本試験では.ベナドリル＋オビパリブの併用療法（リバビリンなし）の奏効率（100％）と.ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリンの併用療法（97.7％）がほぼ同じであることが示されました。
表10 PEARL II試験におけるジェノタイプ1bのペグインターフェロン＋リバビリン投与患者におけるSVR12
治療成績ベナドリル＋オビパリブ12週間＋リバビリン-リバビリン n/N % 95% CIn/N % 95% CI 総SVR12率 86/88 97.794.6, 100.091/9110095.9, 100.0 前pegIFN/RBV治療不応者 30/31 96.890.6, 100.032/ 3210089.3, 100.0 pegIFN/RBV治療歴のある部分奏功例 24/25 96.088.3, 100.026/2610087.1, 100.0 pegIFN/RBV治療歴のある再発例 32/32 10089.3, 100.033/3310089.6, 100.0 未入力治療中にSVR12 VFを達成した患者の転帰 0/88 0/910 再発 0/88 0/910 その他 2/88 2.3 0/910 代償性肝硬変患者を対象とした臨床試験
TURQUOISE-II – ジェノタイプ1型の一次治療またはペグインターフェロン＋リバビリン治療による代償性肝硬変患者
TURQUOISE-II試験は.ジェノタイプ1型に感染し.代償性肝硬変（Child-PughクラスA）にある.一次治療またはpegIFN/RBV治療を受けているがSVRが得られていない患者380名のみを対象とした無作為化国際多施設共同オープン試験であります。本製品＋オビパリブ＋リバビリンで12週間または24週間の治療。
治療患者（N=380）の年齢中央値は58歳（範囲：21-71歳）.42.1％が原発患者.36.1％がpegIFN/RBV治療前非応答者.8.2％がpegIFN/RBV治療前半減例.13.7％がpegIFN/RBV治療前再発例である。 70.3％が男性.3.2％が黒人.28.4％が肥満度30kg/m2以上.14.7％が血小板数90 x 109/L未満.49.7％がアルブミン値40g/L未満.86.1％がベースラインのHCV RNA値800,000 IU/mL以上.81.8％が IL28B non-CC遺伝子型.24.7％がうつ病または双極性障害の既往.68.7％がHCV遺伝子型1a.31.3％が遺伝子型1bに感染していました。
ジェノタイプ1感染と代償性肝硬変を併せ持つ一次治療またはpegIFN/RBV治療患者におけるSVR12奏効率を表11に示す。
表11 ジェノタイプ1で代償性肝硬変を有する一次治療またはpegIFN/RBV治療を受けた患者におけるSVR12
治療成績ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン 12週 24週 n/N % CIan/N % CIa 総SVR12率 191/208 91.8 87.6, 96.1 166/172 96.5 93.4, 99.6 HCV遺伝子型1a 124/140 88.6 83.3, 93.8 115/121 95.0 91.2であった。98.9 一次治療患者 59/64 92.2 53/56 94.6 ペグIFN/RBV治療歴なし 40/50 80.0 39/42 92.9 ペグIFN/RBV治療歴あり部分応答者 11/11 100 10/10 100 ペグIFN/RBV治療歴あり再発症患者 14/15 93.3 13/13 100 HCVジェノタイプ1b 67/68 98.5 95.7, 100 51/51 100 93.0, 100 一次治療患者 22/22 100 18/18 100 pegIFN/RBV 治療未応答者 25/25 100 20/20 100 pegIFN/RBV 治療部分応答者 6/7 85.7 3/3100  pegIFN/RBV 前治療で再発した患者 14/14 100 10/10 100 治療で SVR12 の結果を得られなかった患者 VF1/208 0.5 3/172 1.7 再発 12/203 5.9 1/164 0.6 その他 4/208 1.9 2/172 1.21 97.5% 信頼区間で.主要評価項目（合計 SVR12率）.その他の有効性評価項目（HCVジェノタイプ1aおよび1bの患者におけるSVR12率）については95％信頼区間を用いて説明した。
ベースラインの臨床検査値が異なるGT1a肝硬変患者の再発率を表12に示す．
表12 TURQUOISE-II試験：ジェノタイプ1aの代償性肝硬変患者におけるベースライン検査値の違いによる薬剤中止後12週および24週の再発率
ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
12週間治療群ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
24 週間治療群で治療終了時に奏功した患者数135 113 治療前.AFP* < 20 ng/mL, 血小板≧90×109/L アルブミン≧35g/L
はい（上記3つのパラメータすべて） 1/87 (1%) 0/68 (0%)
いいえ
(10/48 (21%) 1/45 (2%) *AFP=血清αフェトプロテイン (AFP< 20 ng/mL, 血小板≥90 x 109/L, アルブミン≥35 g/L) の3つのベースライン検査目標値を満たす患者は.12週間または24週間の治療で同等の再発率であった。
TURQUOISE-III: 肝硬変を有するジェノタイプ1b患者を対象とした.リバビリンと併用しない本製品を用いた臨床試験
TURQUOISE-IIIは.多施設共同オープン第IIIb相試験で.代償性肝硬変を併発したpegIFN/RBV治療成人HCV GT1b患者を対象に.本剤＋オビパリブ（リバビリンとの併用は不可）による12週間の治療の有効性と安全性を評価するものです。
60名の患者が無作為に割り付けられ.本剤による治療を受け.60/60名（100%）がSVRを達成しました12。主な患者特性を以下に示します。
表13 TURQUOISE-III試験の主な人口統計データ
特徴 N = 60 年齢.中央値（範囲）年齢 60.5 (26 ~ 78) 男性.n (%) 37 (61) IL28B 非 CC 遺伝子型.n (%) 50 (83) HCV 治療歴：一次治療 27 (45) Peg-IFN + RBV 治療 n (%) 33 (55) ベースラインアルブミン.中央値 (g/L) 40.0< 35.n (ベースライン血小板数.中央値（×109/L） 132.0< 90, n (%) 13 (22) ≥ 90, n (%) 47 (78) 臨床試験のプール解析結果
反応の持続性
第2相および第3相臨床試験において.全体で660名の患者さんがSVR12およびSVR24の評価のためにHCV RNAの検査を受けました。これらの患者さんにおいて.SVR12のSVR24に対する陽性的中率は99.8％でした。
有効性のプール分析
第3相臨床試験では.HCVジェノタイプ1の患者1075名（うち.代償性肝硬変患者181名）に推奨レジメンを投与しました（【用法・用量】を参照）。これらの患者のSVR率は表15に示すとおりである。
推奨レジメンで治療した患者のうち.97％がSVRを達成し（代償性肝硬変患者181名の97％）.レジメン中止後にウイルス学的ブレークスルーを経験したのは0.5％.再発したのは1.2％のみであった。
表14 推奨レジメンを投与された異なる患者集団のSVR12率
HCVジェノタイプ1b
ベナドリル＋オビパリブ HCVジェノタイプ1a型
ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン肝硬変代償なし肝硬変代償あり治療サイクル 12週間 12週間 24週間 primary 100％ (210/210) 100% (27/27) 96％ (403/420) 95％ (53/56) pegIFN＋RBV投与 100％ (91/91) 100％ (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65) 再発例 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13) 部分奏効例 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10) 非奏効例 100% (32/32) 100％（7/7） 95％（83/87） 93％（39/42）その他のpegIFN/RBV治療失敗例 0100％（18/18） + 00 合計 100％（301/301） 100%（60/60） 96％（569/593） 95％（115/121） + pegIFN/RBV 治療の失敗例その他.未確認の無反応.再発・ウイルス学的ブレークスルー.pegIFN治療が失敗した状態などが含まれます。
リバビリンの用量調節がSVRに与える影響
第3相臨床試験において.治療中にリバビリンの用量調節を必要とした患者さんは91.5％でした。治療中にリバビリンの用量調節を必要とした患者さんは8.5％で.そのSVR率は治療中もリバビリンの開始量を維持した患者さんと同程度（98.5％）でした。
HCVジェノタイプ1/HIV-1共感染患者を対象とした臨床試験
ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎とHIV-1を併発した63名の患者さんを対象に.本製品＋オビパリブ＋リバビリンの併用療法について.12週間または24週間のオープン臨床試験（TURQUOISE-I）で有効性と安全性を検証しました。 HCV/HIV-1 共感染の場合の投与に関する推奨事項は.[用法・用量]を参照してください。 HIV-1抗レトロウイルス安定化療法（ART）レジメン（リトナビルとアタザナビルまたはラルテグラビルの併用.テノホビル＋エムトリシタビンまたはラミブジンのレジメンを含む）投与患者。
HCV/HIV-1 共感染の場合の推奨用量は.［用法・用量］に記載されています。 HIV-1抗レトロウイルス安定化療法（ART）レジメン（アタザナビルまたはラルテグラビルをリトナビルで強化し.テノホビル＋エムトリシタビンまたはラミブジンと併用した基本レジメンを含む）を受けている患者さん。
治療を受けた患者（N=63）の年齢中央値は51歳（範囲：31-69歳）.患者の24％が黒人.81％がIL28B非CC遺伝子型.19％が複合代償性肝硬変.67％がHCV一次治療歴.33％がpegIFN/RBV治療歴なし.89％がHCV遺伝子型1aに感染している。
TURQUOISE-I試験におけるHCVジェノタイプ1感染者およびHIV-1同時感染者のSVR12奏効率を表15に示す。
表15 TURQUOISE-I試験におけるHIV-1同時感染患者でのSVR12例
治療成績グループA
12 週間 N = 31 グループ B
24週 N = 32SVR12, n/N (%) [95% CI].
29/31 (93.5) [79.3, 98.2] 29/32 (90.6) [75.8, 96.8] SVRなし患者アウトカム12 治療中のウイルス学的失敗 0 1 中止後の再発 1 2a その他 1 0 ベースラインとウイルス学的失敗時の血液検査結果に基づき.ウイルス学的失敗は再感染に起因する可能性が高いと判断した。
TURQUOISE-I試験におけるHCV/HIV-1同時感染患者のSVR12奏効率は.第3相試験におけるHCV単独感染患者のSVR12奏効率と一致しました。遺伝子型1b患者7/7.遺伝子型1a患者51/56がSVR12を達成し.各群の代償性肝硬変患者5/6がSVR12を達成しました。
肝移植患者を対象とした臨床試験
CORAL-1試験では.試験開始時に移植後12カ月以上経過していたHCVジェノタイプ1型感染肝移植患者34名を対象に.本製品＋オビパリブ＋リバビリンの24週間併用投与の有効性と安全性が検討されました。リバビリンの投与量は治験責任医師が決定し.ほとんどの患者は600〜800mg/日の開始用量と600〜800mg/日の治療終了用量を投与されました。
移植後に抗HCV療法を受けなかったMETAVIR線維化ステージF2以下の34例（HCV遺伝子型1a 29例.HCV遺伝子型1b 5例）を対象とし.33/34例（97.1%）でSVR12（遺伝子型1a 96.6%, 遺伝子型1b 100%）を達成しました。 genotype 1aの患者さんが投薬中止後に再発を示しました。
長期オピオイド代替療法を受けている患者を対象とした臨床試験
第2相.多施設共同.オープン.単一治療グループ試験で.ジェノタイプ1の肝硬変を持たない原発性またはpegIFN/RBV治療患者38名が.安定量のメタドン（N=19）またはブプレノルフィン（+/-ナロキソン）（N=19）とともに本製品＋オビパリ＋リバビリンを12週間投与されました。治療した患者の年齢中央値は51歳（範囲：26-64歳）.患者の65.8％は男性.5.3％は黒人.ほとんどの患者（86.8％）はベースラインのHCV RNAレベルが少なくとも80万IU/mL.大多数（84.2％）は遺伝子型1a.68.4％がIL28B非CC遺伝子型であった。 15.8%の患者がconfluent zone fibrosis（F2）を.5.3%がbridge-like fibrosis（F3）を有し.94.7%が抗HCV治療を受けたことがなかった。
全体として.37/38人（97.4%）がSVR12を達成し.治療中にウイルス学的失敗や再発を経験した患者はいなかった。
中国.韓国.台湾において.以下の臨床試験を実施しました。
肝硬変を伴わない患者を対象とした臨床試験
ONYX I試験-ジェノタイプ1b.肝硬変のない治療患者における一次治療またはインターフェロンとリバビリンとの併用療法
試験デザイン：無作為化.アジア.多施設.二重盲検.プラセボ対照
治療法：本製品＋オビパリブの12週間投与。
登録された650人の患者のうち.410人（63.1％）.120人（18.5％）がそれぞれ中国.韓国.台湾の患者であった。二重盲検期で抗ウイルス治療を受けた患者のうち.合計184人が主要患者.141人が治療患者であった。主要患者の年齢中央値は50歳（範囲：18～71歳）.45.1％が男性であった。大多数の患者（79.9％）はベースラインのHCV RNAが80万IU/mL以上.ベースラインの線維化ステージがF3以上で.3.8％がF3であった。
治療した患者の年齢中央値は51歳（範囲：21-68歳）.男性の割合は47.5％で.55.3％の患者が以前のIFN/RBV治療に反応せず.44.7％が再発し.82.3％がベースラインのHCV RNA≧800,000 IU/mL.5.0％がF3以上の線維化段階であることがわかりました。
≧患者のSVRの結果を表16に示す（中国の総患者数.総患者数の場合）。
表16.
ジェノタイプ1bの肝硬変のない患者さんにおけるSVR12とSVR24
SVR12およびSVR24* 本剤＋オビパリブの12週間投与主要患者治療を受けた患者 n/N % 95% CI n/N % 95% CI 中国
患者* 103/104 99.0 94.8, 99.8 101/101 100 96.3, 100.0 全患者* 183/184 99.5 97.0, 99.9 141/141 100 97.4, 100.0 不明 SVR12およびSVR24 治療中に認められた患者成績 VF1/184 0.5 0/141 0 *) SVR12とSVR24の結果は同じであった。
注）臨床試験におけるHCV RNA測定は.COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0 法で実施しました。定量下限値（LLOQ）は15 IU/ mLである。
代償性肝硬変患者を対象とした臨床試験
ONYX II-ジェノタイプ1b.一次治療またはインターフェロン-リバビリン治療による代償性肝硬変患者。
試験デザイン：アジア地域.多施設共同.オープンラベル
治療法：本製品＋オビパリブ＋リバビリン（体重ベース） 12週間投与
対象となった104人のうち.63人（60.6％）.21人（20.2％）.20人（19.2％）がそれぞれ中国.韓国.台湾の患者さんでした。患者の年齢中央値は56歳（範囲：24～69歳）.男性の割合は38.5％であった。患者の42.3％が原発性患者で.過去のIFN/RBV治療に反応しなかった患者.治療後に再発した患者.過去のIFN/RBV治療に不耐性の患者の割合はそれぞれ24.0%.27.9%.5.8％であった。患者の72.1％がベースラインのHCV RNA≧2.0 であり.その割合は.1.0％であった。患者のSVRの結果を表17に示す（中国の患者数.総患者数の場合）。
表17：ONYX-II試験
ジェノタイプ1bで代償性肝硬変を有する患者におけるSVR12およびSVR24
SVR12およびSVR24* ベナドリル＋オビパリブ＋リバビリン
治療 12 週間 n/N % 95% CI 中国
患者数 63/63 10094.3, 100.0 全患者数 104/104 100 96.4, 100.0 SVR12およびSVR24の患者アウトカムが得られない。
VF0/104 0 * SVR12とSVR24の結果は治療中も同じであった。
注）臨床試験におけるHCV RNA検査は.COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v.2.0 法で実施しました。定量下限値（LLOQ）は15 IU/ mLである。
薬理学・毒性学
薬理作用
Dasebuvirは.HCV NS5B遺伝子にコードされる.ウイルスゲノムの複製に必要なRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する非核酸系阻害剤です。
ダセブビルは.オンビタスビル.パリタプレビル.リトナビルとの併用により.作用機序が明確で耐性が重複しない3つの直接抗ウイルス成分を含み.HCVライフサイクルの複数のポイントに作用します。オビパリブの薬理学的プロファイルは.製品添付文書の「薬理毒性」に記載されています。
抗ウイルス作用
HCVレプリコン細胞培養アッセイにおいて.ジェノタイプ1a-H77株および1b-Con1株に対するダゼブビルのEC50はそれぞれ7.7nMおよび1.8nMであった。ダゼブビル活性は40％ヒト血漿存在下で12～13倍減少した。生化学的アッセイでは.ダセブビルはgenotype 1aおよび1bポリメラーゼを平均IC50 4.2 nM（Range: 2.2 to 10.7 nM; n=7）で阻害した。
HCVレプリコン細胞培養試験において.ダセブビルの代謝物であるM1は.genotype 1a-H77およびgenotype 1b-Con1などのウイルス株に対してそれぞれ39 nMおよび8 nMのEC50で作用し.40％のヒト血漿存在下でM1の活性は3～4倍に減衰した。生化学的試験により.ダセブビルはHCVジェノタイプ2a.2b.3a.4aのHS5Bポリメラーゼに対して還元活性を示した（IC50 range: 900nM~>20μM）。
毒性試験
遺伝毒性。
ダセブビルのAmes試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.マウス小核試験で陰性。
生殖毒性
ダセブビルを800 mg/kg/dayまでの用量で投与した場合.ラット胚-胎児の生存率および生殖能力に影響はなく.ラットにおける曝露量はヒトの臨床用量の約16倍であった。妊娠ラット及びウサギでは.それぞれ800 mg/k/day及び400 mg/kg/dayまでの用量で薬剤に関連した催奇形性及び胎児毒性は認められず.妊娠ラット及びウサギでの曝露量はそれぞれヒト臨床用量の約24倍及び6倍であった。
ラットの周産期毒性試験において.ダセブビルの800mg/kg/日までの用量で.子孫の行動.生殖.発達に対する薬剤関連の影響は観察されず.母親の曝露量はヒト臨床用量の約44倍であった。
授乳中のラットの乳汁中では.ダセブビルが主成分として検出され.授乳中の仔には影響が見られませんでした。ラット乳汁中の消失半減期は血漿中の半減期よりわずかに短く，乳汁中の曝露量は血漿中の曝露量の約 2 倍であった。ダセブビルはBCRPの基質であるため.このトランスポータータンパク質が他の併用薬によって阻害または誘導された場合.乳汁中の分布が変化する可能性があります。ダセブビル誘導体は.妊娠ラットの胎盤をほとんど通過しない。
発がん性。
マウスは2000mg/kg/日.ラットは800mg/kg/日までの用量で投与した発がん性試験において.トランスジェニックマウスでは6ヶ月.ラットでは2年とも発がん性は認められなかった。マウスとラットの曝露量は.ヒトの臨床用量である500mgの19倍であった。
[薬物動態］。
本製品＋オビパリブの薬物動態は.健康な成人およびC型慢性肝炎の被験者で評価されています。表19は.健康なボランティアにおいて.本剤250 mgを1日2回.25 mg/150 mg/100mgを1日1回食事とともに併用投与したときのCmaxおよびAUCの平均値である。
表19 健常者における250 mg 1日2回投与と25 mg/150 mg/100 mg 1日1回食事との併用投与時のCmaxおよびAUCの幾何学的平均値
Cmax (ng/ml) (CV%) AUC (ng*hr/ml) (CV%) Dasebuvir 1030 (31) 6840 (32) 吸収性
ダセブビルナトリウムは経口投与後に吸収され.平均Tmaxは4～5時間である。本製品への曝露量は投与量の増加に比例して増加し.蓄積はほとんど見られない。本剤の薬物動態は.ombiparib（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）との重複投与で12日後に定常状態に到達した。
食品への影響
この製品は.食事と一緒に摂取する必要があります。すべての臨床試験において.本製品は食品と一緒に投与されました。
食事により本剤の曝露量（AUC）は空腹時に対して最大30％増加した。食品の種類（高脂肪と中脂肪）やカロリー含有量（600 kcalと1000 kcal）に関係なく.被曝量の増加は同程度であった。薬物の吸収を最大化するために.本製品は脂肪分やカロリーの量に関係なく.食事と一緒に摂取する必要があります。
流通
ダセブビルは血漿タンパク質と高度に結合している。腎機能または肝機能が低下している患者において.血漿蛋白結合率に大きな変化はない。ヒトにおける全血と血漿の濃度比は0.5～0.7であり.ダセブビルは全血の血漿中に優先的に分布することが示された。濃度範囲は0.05～5μg/mLで.ダセブビルのヒト血漿タンパク質への結合率は99.5％.ダセブビルの主要代謝物であるM1のヒト血漿タンパク質への結合率は94.5％.M1とダセブビルの定常曝露量の比は約0.6でした。M1のタンパク質結合率とHCV genotype 1に対するin vitro活性から.有効性に対する寄与率はダセブビル同様に期待されるものです。また.M1はOATPファミリーのトランスポータータンパク質やOCT1の肝吸収基質であるため.M1の肝細胞濃度や有効性への寄与はダセブビルより大きい可能性があります。
生体内変換
ダゼブビルは主にCYP2C8で代謝され.CYP3Aでの代謝はそれほど大きくありません。 14C-ダセブビルをヒトに400 mg投与した場合.ヒト血漿中の薬剤関連放射能の主成分はダセブビルの原薬（約60％）であった。ヒトの血漿中に合計7種類の代謝物が確認されました。血漿中に最も多く含まれる代謝物はM1であり.単回投与後の循環血中薬物関連放射能の21％を占めた。M1は主にCYP2C8による酸化的代謝により生成されたものである。
クリアランス
ダセブビルナトリウムをオンビパリブ（オンビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）と併用投与したときの平均血漿中半減期は約6時間であり.14C-ダセブビル400mg投与後の糞便及び尿中の検出放射能はそれぞれ94％及び2％であった。糞便中ではプロドラッグが26.2％，M1が31.5％を占め，M1は主に直接胆汁排泄され，一部はUGTによるグルクロン酸化および酸化的代謝により排出された。
臨床的に適切な濃度では.生体内の有機アニオントランスポーター蛋白（OAT1）を阻害せず.有機カチオントランスポーター蛋白（OCT2）.有機アニオントランスポーター蛋白（OAT3）.多剤・毒物排出トランスポーター蛋白（MATE1.MATE2K）を阻害しないと考えられることから.これらの蛋白輸送性薬物に影響はないものと考えられます。
特別な人々
高齢者
第3相臨床試験における母集団薬物動態解析のデータによると.54歳（第3相臨床試験の中央値）から10歳ずつ年齢が上昇または低下するごとに.ダセブビルの曝露量は<10%変化しました。 75歳以上の患者に対する薬物動態の情報はありません。
性別または体重
第3相臨床試験における母集団薬物動態解析のデータによると.ダセブビルの曝露量は女性被験者で男性被験者よりそれぞれ14～30％高かった。体重が76kg（第3相試験の平均体重）から10kg変化するごとに.ダセブビルの曝露量は<10%変化しました。
民族または人種
臨床第3相試験の母集団薬物動態解析によると.本製品の曝露量はアジア人被験者で非アジア人被験者より29％～39％多くなっていることが判明しました。
中国を含む第3相臨床試験において.HCV GT1のアジア人388名（肝硬変の有無にかかわらず）を対象に.パリタプレビル.オンビタスビル.ダサブビル.リトナビルをリバビリンと併用または非併用で投与した場合の曝露量が検証された。 ombitasvir.paritaprevirおよびritonavirとdasabuvirの複数回投与後の中国人被験者の各成分の曝露量は.欧米人被験者と同程度であった。
腎臓障害
軽度の腎障害（CrCl：60～89ml/min）.中等度の腎障害（CrCl：30～59ml/min）及び重度の腎障害（CrCl：15～29ml/min）のある被験者において.ombitasvir 25mg，paritaprevir 150mg 及びritonavir 100mg をdasabuvir 400mg と併用又は無投与したときの薬物動態を評価した．
ダセブビルのAUCは.軽度.中等度.重度の腎障害を有する患者においてそれぞれ21%.37%.50%増加しました。 Dasebuvir M1 AUC値はそれぞれ6%.10%.13%減少した。

軽度.中等度.重度の腎機能障害を有する患者におけるダセブビルの曝露量の変化は.臨床的に重要なものではありませんでした。透析中の末期腎不全患者における臨床データは限られているが.この患者集団における曝露量の変化も臨床的に重要なものでなかった。軽度.中等度.重度の腎障害および末期腎透析患者での使用には用量調節の必要はない（［用法・用量］を参照）。
肝機能障害
ダセブビル400mgとオンビパリブ（オンビタスビル25mg/パリタプレビル200mg/リトナビル100mg）併用時の薬物動態を.軽度（Child-PughクラスA）.中度（Child-PughクラスB）および高度（Child-PughクラスC）の肝機能障害を有する被験者において.肝機能正常者と比較検討しました。 .
軽度.中等度.重度の肝障害を有する被験者では.ダセブビルのAUCがそれぞれ17％増加.16％減少.325％増加した。ダセブビルM1代謝物のAUCは.軽度.中等度.重度の肝障害のある被験者でそれぞれ変化なし.57%減少.77%増加した。肝機能が正常な被験者と比較して.ダセブビルおよびそのM1代謝物の血漿タンパク質結合に有意な差は認められなかった。 (用法・用量］.［使用上の注意］.［副作用］を参照）。
小児用
小児患者に対する本剤とオビパリブの併用による薬物動態は実施されていない（【用法・用量】を参照）。
ストレージ
密閉して保管し.30℃を超えないようにしてください。
パッケージング
PVC/PE/PCTFE アルミニウム製ブリスターに収納されています。
14錠/箱
有効期限
36ヶ月
実行基準】です。
輸入医薬品登録基準：JX20160175
承認番号

輸入医薬品登録証番号
[メーカー
会社名：AbbVie AG.
住所：Neuhofstrasse 23,CH-6341 Baar, Switzerland.
生産工場：アッヴィ・アイルランドNL B.V.
アイルランド.スライゴ.マナーハミルトンロード。
包装工場：Abbvie Deutschland GmbH Co.
ドイツ.ルートヴィヒスハーフェン.67061.Knollstrasse。

国内窓口：アッヴィー医薬貿易（上海）有限公司
連絡先：上海市南京西路288号崇禎金融中心17楼
郵便番号：200003
電話番号：021-62631300
ファックス番号: 021-53079101