承認日：2017年7月26日
改定日
ドティアバラミ錠の使用方法について
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
[医薬品
製品
名称
名称
一般
使用方法
名称
名称
ドルチラパミル錠
商業
製品
名称
名称：水晶体®.TRIUMEQ®。
イングリッシュ
イングリッシュ
名称
製品名：ドルテグラビルナトリウム.アバカビル硫酸塩.ラミブジン錠
唐
唐
ピンイン
ピンイン
ドゥオティ・アバ・ラミ・ピアン
原材料名
成分】本剤は.1錠中にドルチラビルナトリウム（ドルチラビル中）50mg.アバカビル硫酸塩（アバカビル中）600mg及びラミブジン300mgを含有する複合製剤である。
物件紹介
外観
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
[プロパティ
効能・効果
効能・効果
効能・効果
効能・効果] 薬物療法
本剤は.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している12歳以上（体重40kg以上）の成人および青年に対する治療を適応とするものである。
HIV感染者では.民族に関係なく.アバカビル含有製剤による治療を開始する前にHLA-B*5701対立遺伝子のスクリーニングを行う必要があります。 HLA-B*5701対立遺伝子を持っていることが分かっている場合.アバカビルを含む製品を投与するべきではありません。
規制
仕様
仕様
1錠中にドルテグラビルナトリウム（ドルテグラビルとして）50mg.アバカビル硫酸塩（アバカビルとして）600mg.ラミブジン300mgを含有しています。
使用
使用方法
方法
用法・用量
用法・用量］
本製品は.HIV感染症の治療に経験豊富な医師の監督のもとで服用する必要があります。
用法・用量
成人および青年（体重40kg以上）
成人および青年には.1日1回1錠を目安に投与する。
本剤は固定用量錠であり.減量できないため.成人又は青年期の体重が40kg未満の場合には投与しないこと。
本剤は固定用量錠であり.用量調節が必要な患者には使用しないこと。 有効成分のうち1つを中止または用量調節する必要がある場合.ドルテグラビル.アバカビルまたはラミブジンの別の製剤を使用することができます。 このような場合.医師は.これらの医薬品のそれぞれの製品情報を参照する必要があります。
投与漏れ
本剤の服用を忘れた場合.次の服用まで4時間以上あるときは.できるだけ早く服用してください。 次の投与が4時間以内である場合.患者は見逃した分を服用せず.通常の投与スケジュールを再開するだけでよい。
高齢者
65歳以上の患者におけるドルテグラビル.アバカビル及びラミブジンの投与に関するデータは限られています。 高齢の患者が若年成人の患者と異なる用量を必要とするという証拠はない（[薬物動態]を参照）。 この年齢層での投与に際しては.腎機能の低下や血液学的パラメータの変化など.加齢に伴う変化を考慮し.特に注意が必要である。
腎臓障害
本製品はクレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者には推奨されない（［薬物動態］を参照）。
肝機能障害
アバカビルは主に肝臓で代謝されます。 中等度または重度の肝障害を有する患者に対する臨床データはありません。
したがって.本製品は必要と判断される場合を除き.使用することは推奨されません。 軽度の肝障害（Child-Pughスコア5～6）のある患者では.実行可能であればアバカビルの血漿濃度のモニタリングを含む.綿密なモニタリングが必要です（［注意］および［薬理学］を参照）。
小児
12歳未満の小児に使用する場合の安全性及び有効性は確立していない。 データはありません。
投与方法
経口投与
本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。 (薬物動態］参照）。
【
アドバンス
アドバンス
副作用
副作用
】
安全性プロファイルの概要
本製品に関する臨床安全性データは限られています。 ドルテグラビルとアバカビル／ラミブジンの併用により最も頻繁に報告され.潜在的あるいはおそらく関連すると考えられる有害事象（第IIb～IIIb相臨床試験でこの併用投与を受けた679人の主要抗レトロウイルス薬のプールデータ）は.吐き気（12%）.不眠（7%）.めまい（6%）および頭痛（6%）でした。
下表に示す副作用（悪心.嘔吐.下痢.発熱.眠気.発疹）の多くは.アバカビルの過敏性反応を起こした患者で頻繁に発生します。 したがって.患者にこれらの症状が現れた場合には.このような過敏性反応の有無を慎重に評価する必要があります（[使用上の注意]を参照）。 ごくまれに.多形紅斑.Stevens-Johnson症候群.中毒性表皮水疱症の既往がある場合.アバカビルの過敏性反応を除外できないことがあります。 このような場合.アバカビルを含む薬剤は永久に中止する必要があります。
ドルテグラビルとアバカビル／ラミブジンの併用により.個々の患者において最も重篤な有害事象は.発疹を含む過敏症反応及び重篤な肝障害です（【注意事項】及び「特有の副作用」の項をご参照ください）。
副作用の一覧
臨床試験および市販後の経験に基づき.本製品の成分と少なくとも関連性があると考えられる副作用のリストを.身体システム器官分類と絶対頻度に分けて表1に示す。 頻度は.非常に多い（³1/10）.多い（³1/100～<1/10）.少ない（³1/1000～<1/100）.少ない（³1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1万）と定義されています。
第IIb相から第IIIb相までの臨床試験のプールデータの解析を実施した結果.ドルテグラビル＋アバカビル／ラミブジン併用療法で認められた副作用は.ドルテグラビル.アバカビル.ラミブジン単剤の副作用プロファイルと概ね一致していることが確認されました。
また.観察された副作用の重症度については.併用投与と単剤投与の間に差はありませんでした。
表1：第IIb相から第IIIb相臨床試験のプールデータ解析におけるドチラビル＋アバカビル／ラミブジン併用療法に伴う副作用のまとめ.及び臨床試験と市販後の経験に基づく他の抗レトロウイルス薬との併用療法におけるアバカビルとラミブジン併用療法の副作用の一覧表
頻度副反応血液・リンパ系障害：まれ：好中球減少症2.貧血2.血小板減少症1非常にまれ：純粋赤血球形成不全1免疫系障害：よく見られる過敏症反応（［注意］参照）2まれ：免疫再構築炎症症候群（［注意］参照）2代謝・栄養系障害：普通：食欲不振1まれ：高トリグリセリド血症。 高血糖症 非常に稀：乳酸アシドーシス 精神障害：非常に多い：不眠症 一般的：異常な夢.うつ病.悪夢.睡眠障害 珍しくない：自殺念慮又は自殺未遂（特にうつ病又は精神病の既往歴のある患者） 神経障害：非常に多い：頭痛 一般的：めまい.眠気2 非常に稀：末梢神経障害2.感覚異常2 呼吸器.胸部及び縦隔障害：一般的。 咳2.鼻症状1 消化器系障害：ごく普通：悪心.下痢 普通：嘔吐.鼓腸.腹痛2.心窩部痛2.鼓腸.腹部不快感.GERD.消化不良 稀：膵炎2 肝胆道系障害：まれ：肝炎2 皮膚及び皮下組織障害：普通：発疹.かゆみ.脱毛症 ごくまれ：多形紅斑1.スティーブンス-ジョンソン症候群1。 中毒性表皮壊死融解症1 各種筋骨格系及び結合組織障害：普通：関節痛2.筋肉障害1 稀：横紋筋融解症2 全身障害及び投与部位の各種反応：ごく普通：疲労感 普通：倦怠感.発熱2.悪寒2 各種検査：普通：CPK上昇2.ALT/AST上昇2 稀：アミラーゼ上昇11 トリューム®（ドルテグラビル+）に於いて。 アバカビル／ラミブジン）またはドチラプレビルの第III相臨床試験において認められたが.臨床試験または市販後の経験に基づいて.アバカビルまたはラミブジンと他の抗レトロウイルス剤との併用時に本副作用が認められたという。
2 トリューム®（ドチラビル＋アバカビル／ラミブジン）の副作用とする妥当な根拠が臨床試験において見出されなかったため.それぞれの成分説明書で認められた最も高い頻度のカテゴリーを使用しました（例：ドチラビル.アバカビル.ラミブジンの場合）。 具体的な副作用の説明
過敏症反応
アバカビルとドルテグラビルの両方に過敏性反応のリスク（HSR）があり.アバカビルの方がより頻繁に観察されます。 これらの医薬品で観察される過敏症反応（以下に記載）には.発熱や発疹などの共通した特徴や.多臓器不全を示唆する症状などがあります。 アバカビルおよびドルテグラビルに関連する反応の発現は通常10日から14日ですが.アバカビルに対する反応は治療中のどの時点でも起こり得ます。 臨床的判断により過敏症が否定できない場合は.遅滞なく直ちに本剤の投与を中止し.本剤又はアバカビル若しくはドチラプレビルを含む他の製品による治療を決して再開してはならない。
ドルチラビルの過敏症反応
症状としては.発疹.全身症状.時には重篤な肝反応を含む臓器機能障害などがあります。
アバカビル過敏症反応
この過敏症反応の兆候と症状は以下の通りです。 これらの症状は.臨床試験または市販後調査によるものです。 過敏性反応を示した患者のうち.少なくとも10%に報告された症状を太字で示した。
発熱および/または発疹（通常.斑点状または蕁麻疹状）は.過敏性反応を示すほぼすべての患者に本症の一部として認められますが.発疹や発熱を伴わない反応も見られます。 その他の主な症状としては.眠気や倦怠感などの消化器症状.呼吸器症状.全身症状があります。
発疹（通常.斑状丘疹または蕁麻疹） 消化器 悪心.嘔吐.下痢.腹痛.口内炎 呼吸器 呼吸困難.咳.喉の痛み.成人型呼吸困難症候群.呼吸不全 その他の発熱.眠気.全身倦怠感.浮腫.リンパ節症.低血圧.結膜炎.アレルギー 神経・精神症状 頭痛.感覚異常 血液学的リンパ球減少 肝臓・すい臓 肝機能検査値上昇…。 肝炎.肝不全 筋骨格筋痛.まれに筋融解.関節痛.クレアチンホスホキナーゼ上昇 尿中クレアチニン上昇.腎不全
治療を続けると.過敏症反応に伴う症状が悪化し.生命を脅かし.まれに死亡することがあります。
アバカビル過敏症反応後にアバカビルを復帰させると.数時間以内に症状が再発することがあります。 このような過敏反応の再発は.一般に初発時の症状よりも重く.生命を脅かす低血圧や死亡を含む可能性があります。 アバカビル投与中止前に過敏症反応の主要症状（上記参照）が1つしかなかった患者がアバカビル投与を再開した場合にも.頻度は低いが.同様の反応が認められた。ごくまれに.過敏症反応の症状がなかった患者（これまでアバカビルに耐性があると考えられていた患者）が投与を再開した場合にも.同様の反応が認められたことがある。
メタボリックパラメーター
抗レトロウイルス療法中は.体重.脂質及び血糖値が上昇することがある（［使用上の注意］を参照）。
骨壊死
骨壊死の症例は.特に危険因子が認識されている患者.進行したHIV疾患.または抗レトロウイルス剤併用療法（CART）に長期間さらされた患者で報告されています。 発生頻度は不明（【注意】を参照）。
免疫再構成炎症症候群
抗レトロウイルス薬併用療法（CART）を開始した重症免疫不全のHIV感染者では.無症状または残存する日和見病原体感染に対する炎症反応が起こることがある。 自己免疫疾患（バセドウ病など）も報告されています。しかし.報告された発現のタイミングは一貫しておらず.これらの事象は治療開始後何ヶ月も経ってから発生することがあります（［注意］を参照）。
ラボラトリーケミストリーの変更
血清クレアチニンの上昇はドルテグラビル投与1週目に発生し.その後96週間にわたり安定的に推移しました。 SINGLE試験では.96週間の投与でベースラインに対する平均12.6mmol/Lの変化が認められましたが.この変化は糸球体濾過量の変化を反映していないため.臨床的に有意な変化とは認められませんでした。
また.ドチラプレビル投与中に.主に運動に伴う無症候性のクレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇が報告されています。
B型またはC型慢性肝炎の併発
ドチラプレビルの第III相試験では.ベースライン時の肝機能検査値が正常上限の5倍を超えないことを条件に.B型およびC型肝炎ウイルスに感染している患者の登録が許可されました。 B型およびC型肝炎ウイルスに感染している患者さんの安全性は.B型およびC型肝炎ウイルスに感染していない患者さんと同様でしたが.ASTおよびALT異常の発現率は.すべての治療群において.B型およびC型肝炎に感染しているサブグループで高く.B型およびC型肝炎に感染しているサブグループでは.ASTおよびALT異常の発現率は高くなりました。
小児
小児に対する本製品の有効性に関する臨床試験データはありません。 個々の単成分について.思春期（12～17歳）を対象に調査しました。
青少年（12～17歳）を対象としたドルテグラビル単剤と他のARVとの併用療法に関する限られたデータに基づくと.成人集団で認められた副作用以外のいかなる種類の副作用も認められませんでした。
アバカビルおよびラミブジン単剤について.ARTプライムおよびART治療を受けた小児HIV感染者の治療において.ARVsとの併用による二相性ヌクレオシド療法として個別に検討した（生後3カ月未満の乳児におけるアバカビルおよびラミブジンの使用については限られたデータしかない）。 また.成人に認められた副作用以外の副作用は認められていません。
禁忌
禁忌]である。
ドルテグラビル.アバカビル.ラミブジン又は賦形剤に対して既知の過敏性反応のある患者には禁忌とする。
ドフェチリドとピシクロビルとの併用は禁止されています。
[注
注意事項
備考
注］。
HIVの感染について
抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は.性感染症のリスクを大幅に低減することが示されていますが.残存するリスクを排除することはできません。 感染予防のための予防措置は.国内のガイドラインに従って行う必要があります。
過敏症反応（[副作用]の項参照）。
アバカビルとドルテグラビルは.ともに過敏性反応（HSR）を引き起こす危険性があり.発熱や発疹など.多臓器の関与を示す症状が共通に認められます。 本剤で発現した過敏症反応がアバカビルによるものかドルテグラビルによるものかは.臨床的に確定していない。 アバカビルの過敏性反応は.より一般的に発生することが観察されており.そのうちのいくつかは生命を脅かす可能性があり.まれに適切に管理されないと致命的となることがあります。 HLA-B*5701対立遺伝子が陽性の患者では.アバカビルに対する過敏性反応のリスクが高くなります。 しかし.この対立遺伝子を持たない患者においては.アバカビルの過敏性反応はあまり報告されていません。
そのため.以下の対策が必要です。
– 治療開始前にHLA-B*5701の状態を確認する必要があります。
– HLA-B*5701が陽性の患者，またはHLA-B*5701が陰性であっても，以前にアバカビルを含むレジメンを投与中にアバカビルに対する過敏症反応が疑われた患者では，本製品による治療を行うべきではありません．
– 過敏症が疑われる場合には.HLA-B*5701対立遺伝子が存在しない場合でも.遅滞なく本製品の使用を中止してください。 過敏症反応の後.直ちに本製品の投与を中止しないと.直ちに生命を脅かすような反応を引き起こす可能性があります。 肝アミノトランスフェラーゼおよびビリルビンを含む臨床状態をモニターする必要がある。
– 過敏症反応の疑いにより本剤の投与を中止した後.本剤又はアバカビル若しくはドルテグラビルを含む他の薬剤を再導入してはならない。
– アバカビル過敏症反応が疑われた後にアバカビルを含む医薬品を再導入すると.数時間以内に症状が再出現する可能性があります。 再発は一般に初発時に見られるものより重く.生命を脅かす低血圧や死亡を含むことがあります。
– アバカビル及びドルテグラビルの再投与を避けるため.過敏症反応が疑われる患者が発生した場合.本剤の残錠を廃棄するよう指導する必要がある。
過敏症反応の臨床的説明
臨床試験において.ドチラプレビル投与患者の1％未満に.発疹.全身症状.時には重篤な肝機能障害を含む臓器障害として現れる過敏性反応が報告されています。
アバカビルの過敏症反応の特徴は.臨床試験および市販後調査において十分に確立されています。 一般に.症状はアバカビル投与開始後6週間以内に発現しますが（発現までの期間の中央値は11日）.これらの反応は投与中のどの時点でも発生する可能性があります。
アバカビルの過敏症反応のほとんどに発熱および/または発疹が含まれます。 アバカビルの過敏性反応の一部として観察されるその他の徴候および症状には.呼吸器症状および胃腸症状が含まれます。 重要なことは.これらの症状により.過敏症反応を呼吸器疾患（肺炎.気管支炎.咽頭炎）や胃腸炎と誤診することがあることです。 治療を続けると.過敏症に伴う症状が悪化し.生命を脅かす可能性があります。 これらの症状は.通常.アバカビルの投与を中止すると治まります。
また.まれに.過敏性反応の症状以外の理由でアバカビルの投与を中止した後.アバカビルの投与を再開すると.数時間以内に生命を脅かす反応が起こることがあります（［副反応］の項参照）。 このような患者の場合.アバカビル治療の再開は.医療支援を直ちに受けられる環境で行う必要があります。 体重.代謝パラメータ（脂質.血糖値）。
抗レトロウイルス薬治療中は.体重増加.脂質および血糖値の上昇が起こる可能性があります。 これらの変化は.病気のコントロールやライフスタイルと一部関係があるのかもしれません。 場合によっては.治療が脂質に影響を与えるという証拠がありますが.体重増加が特定の治療と関連するという明確な証拠はあ りません。 脂質と血糖値は.確立されたHIV治療ガイドラインを参照してモニターする必要があります。 脂質異常症は.臨床状況に応じて適切に治療する必要があります。
肝臓疾患
重度の肝疾患の既往のある患者における本製品の安全性および有効性は確立していない。 中等度から重度の肝障害のある患者には推奨されない（［用法・用量］を参照）。
慢性活動性肝炎を含む既存の肝機能障害を有する患者では.抗レトロウイルス薬併用療法中に肝機能異常の頻度が増加するため.標準的な基準に従って監視する必要があります。 これらの患者において.肝疾患の悪化が認められる場合は.治療の中断または中止を検討すること。
B型またはC型慢性肝炎の患者さん
抗レトロウイルス薬の併用療法を受けているB型またはC型慢性肝炎の患者さんでは.重篤な肝障害のリスクが高く.致死的な場合もあります。 B型肝炎またはC型肝炎の抗ウイルス療法を併用する場合は.これらの医薬品の関連製品情報を参照してください。
本製品は.B型肝炎に有効なラミブジンを配合しています。 アバカビルとドルテグラビルにはそのような効果はありません。 ラミブジン単剤療法は.B型肝炎ウイルス耐性を獲得するリスクが高いため.一般にB型肝炎の治療には適さないと考えられています。 したがって.本剤をB型肝炎の併発患者の治療に使用する場合は.通常.他の抗ウイルス剤が必要となります。 治療ガイドラインを参照する必要があります。
B型肝炎ウイルスに重複感染している患者において本剤を中止した場合.ラミブジンの中止により肝炎の急性増悪を招く恐れがあるため.肝機能及びHBV複製マーカーを定期的にモニタリングすることが推奨される。
免疫再構成炎症症候群
重度の免疫不全を有するHIV感染者では.抗レトロウイルス薬併用療法（CART）の開始時に無症状または残存する日和見病原体に対する炎症反応が起こり.重症の臨床疾患や症状の悪化に至ることがあります。 このような反応は.通常.CART治療を開始する前の数週間または最初の数ヶ月間に観察されます。 具体的には.サイトメガロウイルス網膜炎.全身性および局所性マイコバクテリア感染症.エルシニア肺炎などが挙げられます。 炎症の症状を評価し.必要であれば治療を行う必要があります。 自己免疫疾患（バセドウ病など）も免疫再構成時に報告されています。しかし.報告されたエピソードのタイミングは一貫しておらず.これらの事象は治療開始後何ヶ月も経ってから発生することがあります。
B型またはC型肝炎ウイルスに重複感染している患者において.ドルテグラビル投与開始時に免疫再構成炎症症候群と一致する肝化学検査の上昇が観察されたことが過去にあります。 B型および／またはC型肝炎ウイルスに重複感染している患者では.肝化学検査値のモニタリングが推奨されます（［副作用］を参照）。
子宮内被ばくによるミトコンドリア機能障害
ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体は.ミトコンドリア機能に対して様々な程度の影響を及ぼすことがあり.スタブジン.デソキシニバレノールおよびジドブジンと組み合わせた場合に最も顕著である。 ミトコンドリア機能障害は.子宮内および出生後にヌクレオシドアナログに曝露されたHIV陰性の乳児において.主にジドブジンを含むレジメンとの関連で報告されている。 主な副作用は.血液疾患（貧血.好中球減少）および代謝異常（高乳酸血症.高脂血症）であったと報告されています。 これらの反応は多くの場合.一過性のものです。 まれに遅発性神経障害（過緊張.痙攣.行動異常）が報告されています。 神経障害が一過性のものか永続的なものかは不明です。 これらの所見は.ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似化合物に胎内曝露され.原因不明の重篤な臨床症状.特に神経症状を呈する小児において考慮されるべきものである。 この結果は.HIVの垂直感染を防ぐために妊婦にARVsを使用するという現在の国のガイドラインに影響を与えるものではありません。
心筋梗塞
心筋梗塞とアバカビルの使用との関連は観察研究で証明されています。 本調査に参加したのは.主にARV治療を受けている患者さんです。 臨床試験データでは.心筋梗塞の発生数は限られており.わずかなリスク上昇を否定することはできませんでした。 全体として.観察コホートデータと無作為化試験データの間には矛盾があり.アバカビル投与と心筋梗塞のリスクの因果関係は確認も否定もできない。 現在までのところ.リスク上昇の可能性を説明する決定的な生物学的メカニズムは見つかっていません。 本剤の使用にあたっては.すべての修正可能な危険因子（喫煙.高血圧.高脂血症等）を最小限にするような措置を講じること。
骨壊死
複数の病因（コルチコステロイドの使用.ビスフォスフォネート.飲酒.重度の免疫抑制.高体重指数など）が関与していると考えられているが.特に進行したHIV疾患および/またはCARTへの長期曝露を有する患者において骨壊死の症例が報告されている。 患者さんは.関節の痛み.関節のこわばり.動きにくさなどの症状が現れたら.医療機関を受診するよう指導してください。
日和見感染症
本薬または他の抗レトロウイルス薬による治療でHIV感染が治癒するわけではなく.日和見感染やHIV感染の他の合併症を発症する可能性があることを患者に説明する必要があります。 したがって.HIV関連疾患の治療に経験豊富な医師が.患者の臨床状態を注意深く観察する必要があります。
薬剤耐性
インテグラーゼ阻害剤に耐性のある患者におけるドルテグラビルの推奨用量は1日2回50mgであるため.本製品の使用は推奨されない。
薬物相互作用
エトラビリン（非強化性プロテアーゼ阻害剤）.エファビレンツ.ネビラピン.リファンピシン.ティプラナビル／リトナビル.カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタル.セントジョーンズワートと併用する場合.ドチラプレビルの推奨用量は50mg1日2回です。したがって.これらの薬を服用中の患者にTRIUMEQ®は推奨できません（［薬物相互作用］をご参照ください）。
多価カチオンを含む制酸剤と併用しないこと。 これらの薬剤を投与する2時間前または6時間後にトリュームエク®を投与することが推奨されます（［薬物相互作用］の項参照）。
カルシウムまたは鉄のサプリメントを投与する2時間前または6時間後にトリュームエク®を服用することが推奨されます（[薬物相互作用]の項を参照）。
ドルチラビルはメトホルミンの濃度を上昇させることがある。 ドチラビルとメトホルミンを併用する場合.血糖コントロールを維持するために.治療開始時と終了時にメトホルミンの投与量を調整する必要がある場合がある（［薬物相互作用］の項参照）。 メトホルミンは腎臓から排泄されるため.ドチラビルとの併用時には腎機能をモニターする必要があります。 中等度の腎機能障害（ステージ3a.クレアチニンクリアランス［CrCl］45～59mL/min）のある患者では.併用投与により乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があり.保守的に対応することが推奨されています。 メトホルミンの減量が強く推奨される。
ラミブジンはクラドリビンとの同時投与は推奨されません（[薬物相互作用]を参照）。
トリアムエク®は.ドルテグラビル.アバカビル.ラミブジン.エムトリシタビンを含む他の医薬品と併用しないでください。
運転や機械操作の能力への影響
ドチラプレビルによる治療中にめまいが報告されていることを患者に説明すること。 患者の運転や機械操作の能力を考慮する場合は.患者の臨床状態とトリューム®の副作用プロファイルに留意する必要があります。
[その
妊娠
女性
と
母乳育児
母乳育児
期間中
女性
女性
使用方法
医薬】のページです。］
妊娠
一般に.妊婦のHIV感染を治療し.それによって新生児へのHIVの垂直感染のリスクを低減するための抗レトロウイルス薬の使用を決定する際には.動物データと妊婦における臨床経験を考慮する必要があります。
妊娠中の女性への使用に関するデータはありません。
妊婦におけるドチラビルの使用に関するデータは限られているか.入手できない。 ドチラビルのヒトの妊娠に対する影響は不明である。 妊婦におけるアバカビルとラミブジンの併用療法に関しては.催奇形性毒性がないことを示すデータが限られている（妊娠前の曝露による結果は400件以上）。 ラミブジンについては.多くのデータ（妊娠前の暴露で3000件以上）があり.催奇形性毒性はないとされています。 アバカビルについては.一定のデータ（妊娠前暴露で600件以上）があり.催奇形性毒性はないことが確認されました。
動物生殖毒性試験において.ドルテグラビルは胎盤を通過することが確認された。 動物実験では.生殖毒性に関して直接的.間接的な有害性は認められていない（【薬理毒性】参照）。 アバカビル及びラミブジンは細胞のDNA複製を阻害する可能性があり.アバカビルは動物モデルで発がん性が示されている（【薬理毒性】参照）。 これらの結果の臨床的な意義は不明です。
本製品は.期待される利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用する必要があります。
本剤のようなラミブジンを含む薬剤による治療を受けているB型肝炎ウイルス重複感染者が.その後妊娠した場合.ラミブジンを中止する際には肝炎再発の可能性を考慮してください（【注意事項】をご参照ください）。
ミトコンドリア機能不全
ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体は.in vitroおよびin vivoで様々な程度のミトコンドリア損傷を引き起こすことが示されている。 ミトコンドリア機能障害は.子宮内及び／又は出生後にヌクレオシドアナログに曝露されたHIV陰性の乳児で報告されている（［使用上の注意］を参照）。
母乳育児
ドチラプレビルがヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 入手可能な動物毒性学的データから.ドチラビルは母乳中に分泌されることが示唆されている。 生後10日目にドチラビル50 mg/kgを経口投与した授乳期ラットにおいて.乳汁中に検出されるドチラビル濃度は通常.血中濃度より高かった。
アバカビルおよびその代謝物は授乳中のラットの乳汁中に分泌されることがある。 アバカビルはヒトの乳汁中にも分泌されることがあります。
200組以上のHIV治療母子のデータによると.HIV治療母から授乳された乳児のラミブジンの血清濃度は極めて低く（母親の血清濃度の4％未満）.乳児が生後24週に達するまでに徐々に減少して検出不可能なレベルになる傾向があります。 生後3カ月未満の乳児に対するアバカビル及びラミブジン投与の安全性に関するデータはない。
HIV感染女性は.HIVの感染を防ぐために.いかなる場合でも乳児に母乳を与えないことが推奨されています。
受胎能力
ドルテグラビル.アバカビルまたはラミブジンの男性または女性の生殖能力への影響に関するデータはありません。 動物実験では.ドチラビル.アバカビル又はラミブジンは雄又は雌の生殖能力に影響を及ぼさないことが示されている（【薬理作用及び毒性】参照）。
[不妊治療
小児
子どもたち
使用方法
薬剤］
12歳未満の小児に使用する場合の安全性及び有効性は確立していない。 データはありません。
[詳細
古い
年長者
使用方法
用法・用量］
65歳以上の患者におけるドルテグラビル.アバカビル及びラミブジンの投与に関するデータは限られています。 高齢の患者さんが.若年成人の患者さんと異なる用量を必要とするという証拠はありません。 この年齢層での投与に際しては.腎機能の低下や血液学的パラメータの変化など.加齢に伴う変化を考慮し.特に注意することが推奨される。
[用法・用量
薬剤
薬剤
薬剤
相互作用
相互作用
インタラクション]の項参照
本剤はドルテグラビル.アバカビル.ラミブジンを含むため.これらの薬剤を単独で投与した場合に見られる相互作用が本剤に関連しています。 ドチラビル.アバカビルおよびラミブジンの間には.臨床的に重大な薬物相互作用はないと考えられる。
ドチラビル.アバカビル又はラミブジンの薬物動態に及ぼす他の薬剤の影響
ドルチラビルは.主にUGT1A1代謝により排出されます。 また.ドルチラビルは.UGT1A3.UGT1A9.CYP3A4.P-gpおよびBCRPの基質である。 したがって.本剤とUGT1A1.UGT1A3.UGT1A9.CYP3A4及び／又はP-gpを阻害する他の薬剤との併用により.ドチラビルの血漿中濃度が上昇する可能性があります。 これらの酵素又はトランスポーター蛋白を誘導する薬剤は.ドチラプレビルの血漿中濃度を低下させ.ドチラプレビルの有効性を低下させる可能性があります（表2参照）。
ある種の制酸剤はドチラビルの吸収を低下させます（表2参照）。
アバカビルはUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）およびエタノール脱水素酵素により代謝されるため.UGT酵素誘導剤または阻害剤あるいはエタノール脱水素酵素により消失する化合物との同時投与により.アバカビルの曝露レベルが変化する可能性があります。
ラミブジンは腎臓で排出されます。 ラミブジンは.有機カチオントランスポータータンパク質（OCT2）と多剤・毒性化合物排出輸送タンパク質（MATE1およびMATE-2K）を介して.活発に腎臓から尿中に分泌されます。 ラミブジンとOCTおよびMATE阻害剤との併用投与は.ラミブジンの曝露量を増加させる可能性があります。 ドルチラビルはOCT2およびMATE1阻害剤ですが.クロスオーバー試験の解析によると.ラミブジンとドルチラビルを併用してもしなくてもラミブジン濃度は同等であり.ドルチラビルは生体内ではラミブジンの曝露レベルに影響を与えないことが示唆されています。
本CYP酵素はアバカビルおよびラミブジンを有意に代謝しない。
ドチラビル.アバカビル又はラミブジンの他の薬剤の薬物動態に及ぼす影響
ドルチラビルはin vitroではミダゾラム（CYP3A4プローブ）に対して影響を及ぼさない。 in vivo及び／又はin vitroのデータに基づき.ドチラビルは主要な酵素又はトランスポーター蛋白（例：CYP3A4.CYP2C9及びP-gp）の基質クラスの薬剤の薬物動態に影響を与えないと考えられる（［薬物動態］の項参照）。
ドルテグラビルはin vitroでは腎臓の輸送タンパク質であるOCT2およびMATE1を阻害し.in vivoではクレアチニンクリアランスが10～14％減少した（排泄割合はOCT2およびMATE-1の輸送に依存する）。 生体内で.ドチラビルはOCT2又はMATE-1の排泄に依存する薬剤（ドフェチリド.メトホルミン等）の血漿中濃度を上昇させることがある（表2及び［禁忌］を参照）。
In vitroでは.ドチラビルは有機アニオン輸送タンパク質（OAT）1及びOAT3の腎への取り込みを阻害する。OAT基質であるテノホビルの薬物動態に影響がないことから.in vivoでのOAT1阻害は考えにくい。 ドルチラビルは.OAT3 の排泄に依存する薬剤の血漿中濃度を上昇させる可能性があります。
アバカビル及びラミブジンは.CYP酵素（例：CYP 3A4.CYP 2C9.CYP 2D6）を阻害又は誘導することはない。 In vitroのデータでは.腸内濃度においてアバカビルによるP-pgおよびBCRPの阻害を排除できないことが示唆されている。in vitroでは.ラミブジンはOCT1およびOCT2を阻害する。
特定のARVおよび非ARVとの確認された相互作用と理論的な相互作用を表2に示す。
相互作用の表
ドルテグラビル.アバカビル.ラミブジンと併用薬の相互作用の一覧を表2に示す（増加は「↑」.減少は「↓」.変化なしは「↔」.濃度時間曲線下面積は「AUC」.最大測定濃度は「Cmax」.最小測定濃度は「Cτ」で示す）。 この表は.網羅的な薬剤のリストではなく.調査したカテゴリーにおける代表的な薬剤のリストであると考えられます。
表2：薬物相互作用
治療領域別薬物相互作用の変化の幾何平均(%) 併用投与の推奨 抗レトロウイルス薬 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 エトラビリン（非強化プロテアーゼ阻害剤）/ドチラプレビル ドチラプレビル¯ AUC ¯ 71% Cmax
52% Cτ ¯ 88% etravirine”.
(UGT1A1及びCYP3A酵素クラスを誘導する） エトラビリン（増強プロテアーゼ阻害剤なし）はドチラプレビルの血漿中濃度を低下させる。 エトラビリン（非強化性プロテアーゼ阻害剤）投与中の患者におけるドチラプレビルの推奨用量は1回50mg 1日2回であるため.エトラビリンとアタザナビル／リトナビル.ダルナビル／リトナビル又はロピナビル／リトナビル（表中後半参照）を併用しない場合はトリアムテック®は推奨されません。 ロピナビル＋リトナビル＋エトラビリン／ドチラプレビル dotilaprevir” AUC 11% Cmax
7％ Ct
28% ロピナビル”
リトナビル”
エトラビリン」は.用量調節の必要はありません。 ダルナビル＋リトナビル＋エトラビリン／ドチラプレビル ドチラプレビル ¯ AUC ¯ 25% Cmax
¯ 12%Ct
¯ 36%
ダルナビル”
リトナビル”
エトラビリン」は.用量調節の必要はありません。 エファビレンツ／ドチラプレビル ドチラプレビル
AUC ¯ 57
Cmax
¯ 39%
Cτ ¯ 75%
エファビレンツ」（ヒストリカルコントロール）
(UGT1A1及びCYP3A酵素クラスの誘導） エファビレンツと併用する場合.ドチラプレビルの用量は50mg1日2回であるため.トリアムエク®はエファビレンツと併用しないこと（【注意】を参照）。 ネビラピン／ドチラプレビル ドチラプレブ
(未検討.エファビレンツと同様に誘導により曝露量が減少することが予想される）ネビラピンとの併用により.酵素誘導によりドチラプレビルの血漿中濃度が減少する可能性があるが.未検討である。 ドチラプレビルの曝露に対するネビラピンの効果は.エファビレンツと同等かそれ以下である可能性があります。 ネビラピンと併用する場合.ドチラプレビルの用量は1回50mg1日2回であるため.トリアムエク®はネビラピンとの併用はしないこと。 リルピビリン／ドチラプレビル ドチラプレブ”
AUC 12
Cmax
13%
Cτ 22
リルピビリン」は.用量調節の必要はありません。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI） テノホビル／ドチラプレビル
エムトリシタビン.デヒドロキシモルフォン.スタブジン.ジドブジン ドルチラビル”
AUC 1
Cmax
¯ 3%
Cτ ¯ 8%
テノホビル”
相互作用は検討されていない トリアムエク® をヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と併用する場合.用量調節の必要はない。
ラミブジン（トリアム®の成分）とエムトリシタビンはともにシチジン類縁体であるため.トリアム®とエムトリシタビンを含む製品の併用は推奨されない（細胞内相互作用のリスクがある（【注意事項】参照））。 プロテアーゼ阻害剤 アタザナビル／ドチラプレビル ドチラプレビル AUC 91% Cmax
50% Ct
180% atazanavir」（ヒストリカルコントロール）
(UGT1A1及びCYP3A酵素クラスを阻害する） 用量調節は必要ない。 アタザナビル＋リトナビル／ドチラプレビル ドチラプレビル AUC 62% Cmax
34% Ct
121% Atazanavir “Ritonavir” 用量調節不要。 Telanavir + ritonavir/dotilaprevir dotilaprevir¯ AUC ¯ 59% Cmax
47% Cτ ¯ 76% ティプラナビル “リトナビル”
(UGT1A1及びCYP3A酵素の誘導） ティプラナビル／リトナビルと併用する場合.ドチラプレビルの推奨用量は50mg1日2回なので.トリアムエク® との併用は推奨されません。 フロセミビル
+ リトナビル/ドチラプレビル ドチラプレビル ¯ AUC ¯ 35% Cmax
24% Ct
フロキサナビル49％」。
リトナビル”
(UGT1A1及びCYP3A酵素クラスの誘導） フロセミビル／リトナビルはドチラプレビルの濃度を低下させるが.第Ⅲ相試験の限られたデータに基づくと.効果の減弱はない。 投与量の調節は必要ありません。 Nelfinavir/dotilaprevirDotilaprev”.
(未検討) 投与量の調節は必要ない。 Lopinavir + ritonavir/dotilaprevir dotilaprevir” AUC ¯ 4% Cmax
” 0% C24″ 6%
ロピナビル「リトナビル」は用量調節不要 ダルナビル＋リトナビル／ドチラプレビル dotilaprevir¯ AUC ¯ 22% Cmax
11% Ct
¯ 38%
ダルナビル “リトナビル”
(UGT1A1 及び CYP3A 酵素クラスの誘導） 用量調節は必要ない。
他の抗ウイルス剤 テラプレビル／ドチラプレビル ドチラプレビル AUC 25%
Cmax
19% C
Cτ 37
テラプレビル”
(歴史的なコントロール)
(CYP3A 酵素阻害） 用量調節は必要ない。 ポプレビル／ドチラプレビル dotilaprevir」 AUC 7%。
Cmax
Cmax 5
Cτ 8%。
ポプレビル”
(ヒストリカルコントロール) 投与量の調節は必要ない。 ダクラタスビル／ドチラプレビルドチラプレビル
AUC 33
Cmax
29%
Cτ 45
ダクラタスビル」ダクラタスビルによるドルテグラビルの血漿濃度の変化は.臨床的に重要ではありません。 ドチラプレビルは.ダクラタスビルの血漿中濃度を変化させない。 投与量の調節は必要ありません。
抗感染症薬 メトトレキサート／スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）／アバカビル
メプロバミン酸／スルファメトキサゾール
(コトリモキサゾール)/ラミブジン
(160mg/800mgを1日1回5日間または300mgを単回投与） 相互作用は検討されていない。
ラミブジン
AUC 43
Cmax
7% Cmax
メトトレキサート
AUC “
スルファメトキサゾール
AUC “
(有機カチオントランスポーター蛋白阻害） 腎障害がなければトリュームエキス® の用量調節は必要ない（[用法・用量]を参照）。
抗真菌剤 リファンピシン／ドチラプレビル ドチラプレビル ¯ AUC ¯ 54% Cmax
43%Ct
¯ 72%
(UGT1A1およびCYP3A酵素クラスを誘導する） リファンピシンと併用する場合.ドチラビルとして50mgを1日2回投与するので.トリューム® とリファンピシンの併用投与は推奨されない。 Rifabutin/Dotilaprevir Dotilaprevir” AUC ¯ 5% Cmax
16% Cτ ¯ 30%
(UGT1A1 及び CYP3A 酵素クラスの誘導） 用量調節は必要ない。 抗けいれん剤 カルバマゼピン／ドチラプレビル dotilaprevir” AUC ¯ 49% Cmax
33% Cτ¯ 73% カルバマゼピンと併用する場合.ドチラビルとして50mg1日2回投与となるため.カルバマゼピンと DTG/ABC/3TC FDCの併用は推奨されない。 フェノバルビタール/ドチラビル
フェニトイン／ドチラビル
オクスカルバゼピン／ドチラプレビル
Dortilavir¯
(未検討.UGT1A1及びCYP3A酵素クラスの誘導により.カルバマゼピンと同様に曝露量の低下が予想される）これらの代謝誘導剤と併用する場合.ドチラビル50mg1日2回の投与となるため.これらの代謝誘導剤とDTG/ABC/3TC FDCの併用投与は避けなければならない。
抗ブロックアミン（ヒスタミンH2受容体拮抗薬）であるラニチジンとの相互作用は検討されていない。
臨床的に意味のある相互作用は起こりにくいと思われます。 投与量の調節は必要ありません。 シメチジン 相互作用は検討されていない。
臨床的に重要な相互作用は起こりにくいと思われます。 投与量の調節は必要ない。 細胞毒性薬であるクラドリビン／ラミブジンとの相互作用は検討されていない。
in vitro試験において.ラミブジンは細胞内のクラドリビンのリン酸化を阻害したため.臨床条件下で併用した場合.クラドリビンの障害につながる可能性があります。 また.いくつかの臨床結果では.ラミブジンとクラドリビンの相互作用の可能性が確認されています。 トリューム® とクラドリビンの併用は推奨されません（[使用上の注意]を参照）。 オピオイド メタドン／アバカビル
(40～90mgを1日1回14日間又は600mgを単回投与後.600mgを1日2回14日間） アバカビル
AUC “
Cmax
¯ 35%
メタドン
ほとんどの患者はメタドンの用量調節を必要としないが.時折.メタドンの用量再調整を必要とすることがある。 レチノイド レチノイド（イソトレチノインなど） 相互作用は検討されていない
いずれもエタノール脱水素酵素で代謝・排泄されることを考慮し.相互作用が起こる可能性がある（アバカビル成分）。 用量調節を推奨するデータが不十分である。 その他のエタノール エタノール/ドチラプレビル
エタノール/ラミブジン
エタノール/アバカビル
(0.7g/kg 単回投与.600mg 単回投与） 相互作用は検討されていない（エタノール脱水素酵素阻害作用）。
アバカビル
AUC 41
エタノール
AUC」 用量調節の必要なし。 抗不整脈薬 ドフェチリド／ドチラビル ドフェチリド
(未検討.OCT2トランスポーター蛋白の阻害によりドフェチリド濃度を上昇させる可能性あり） 高濃度のドフェチリドが生命を脅かす毒性を示す可能性があるため.トリアムエク®とドフェチリドの併用は禁忌です（【禁忌】をご参照ください）。 制酸剤及びサプリメントマグネシウム/アルミニウム含有制酸剤/ドチラプレビルドチラプレビル ¯ AUC ¯ 74% Cmax
72％（多価イオンと結合した複合体） マグネシウム／アルミニウムを含む制酸剤はトリアムエク® とは別のタイミングで投与すること（投与後2時間以上又は投与前6時間以上）。 カルシウム補給/ドチラプレビル ドチラプレビル ¯ AUC ¯ 39% Cmax
¯ 37% C24
¯ 39%
(多価イオンと結合した複合体） カルシウム補給剤.鉄補給剤.マルチビタミンはトリアムエク® とは別の時間に投与すること（投与の少なくとも2時間後または6時間前に投与すること）。 鉄剤/ドチラプレビル ドチラプレビル ¯ AUC ¯ 54% Cmax
¯ 57% C24
¯ 56%
(多価イオンとの複合体) マルチビタミン/ドチラプレビル ドチラプレビル
AUC ¯ 33
Cmax
¯ 35%
C24
32% 副腎皮質ホルモン剤 プレドニゾン/ドチラプレビル dotilaprevir”.
AUC 11
Cmax
6%
Cτ 17% 用量調節の必要なし。 糖尿病治療薬 メトホルミン／ドチラビル メトホルミン
ドルチラビル”
ドチラビル50mgQDと併用した場合。
メトホルミン
AUC 79
Cmax
66%
ドチラビル50mg BIDと併用した場合。
メトホルミン
AUC 145
Cmax
111% メトホルミンとの併用でドチラビルを開始・中止する場合.血糖コントロールを維持するためにメトホルミンの用量調節を考慮する必要がある。 中等度の腎障害のある患者では.メトホルミン濃度の上昇により乳酸アシドーシスのリスクが高まるため.ドチラビルとの併用時にはメトホルミンの用量調節を考慮すること（【注意事項】を参照）。 生薬製剤 St John’s Wort/Dotilaprevir
Dotilaprevir¯
(ドチラビルの推奨用量は.セント・ジョーンズ・ワートと併用する場合.1回50mg.1日2回であるため.DTG/ABC/3TC FDCとセント・ジョーンズ・ワートとの併用は推奨されない。 経口避妊薬 エチニルエストラジオール（EE）.ノルゲストロミン（NGMN）／ドチラプレビル ドチラプレビルの効果
EE」 AUC 3% Cmax
¯ 1% ドチラプレビルの効果。
NGMN ” AUC ¯ 2% Cmax
ドチラビルの黄体形成ホルモン（LH）.卵胞刺激ホルモン（FSH）.プロゲステロンに対する薬理作用は11％認められず。 トリアムエク®と併用する場合.経口避妊薬の用量調節は必要ありません。 小児
相互作用の研究は.成人のみで行われています。
[その
薬剤
薬剤
オーバードーズ
過量投与】について］
ドルテグラビル.アバカビル又はラミブジンの急性期過量投与後.副作用として記載された以外の特異的な徴候や症状は認められなかった。
本製品による過量投与に対する特別な治療法はありません。 過量投与が発生した場合は.必要に応じて支持療法を行い.適切な監視を行うこと。 ラミブジンは透析が可能であるため.過量投与時の治療には持続的血液透析が使用される可能性があるが.これについては検討されていない。 アバカビルが腹膜透析や血液透析で除去されるかどうかは不明です。 ドルチラビルは血漿蛋白との結合率が高いので.透析で大きくクリアされることはないと思われます。
[臨床試験】を実施しました。］
治療歴のないHIV感染者の治療における本製品の有効性は.2つの無作為化国際二重盲検陽性対照試験であるSINGLE（ING114467）およびSPRING-2（ING113086）と.1つの国際公開陽性対照試験FLAMINGO（ING114915）からのデータ分析に基づいています。
SINGLE試験では.833名の患者がドルテグラビル50mg1日1回とアバカビル-ラミブジン合剤（DTG＋ABC/3TC）またはエファビレンツ-テノホビル-エムトリシタビン合剤（EFV/TDF/FTC）で治療を受けています。 ベースライン時の年齢中央値は35歳.女性16％.非白人32％.C型肝炎ウイルスとの同時感染7％.CDCカテゴリーC4％であり.これらの特徴は2つの治療グループ間で同様であった。 48週目の結果（ベースライン時の主要共変量に応じた結果を含む）を表3に示す。
表3：無作為化治療SINGLEの第48週におけるウイルス学的結果（スナップショット法）
48週目 DTG 50mg + ABC/3TC
1日1回
n = 414 efv/tdf/ftc
1日1回
N = 419 HIV-1 RNA <50 copies/mL88% 81% 治療差* 7.4% (95% CI: 2.5%, 12.3%) ウイルス学的効果なし† 5% 6% 48週目にウイルス学的データなし 7% 13% 理由 有害事象または死亡による試験/研究薬の終了‡ 2% 10% その他の理由による試験/研究薬の終了§ 5%。 3％ ウィンドウ内のデータは欠落しているが.試験は継続している 0 <1% ベースライン期間の共変量に応じた HIV-1 RNA <50 copies/mL 対象者のベースライン時の血漿中ウイルス量（copies/mL） n/N（%） 100,000 253/280（90%） 238/288（83%） >100,000 111/134 (83%) 100/131 (76%) ベースライン時のCD4+ (cells/mm3) <200 45/57 (79%) 48/62 (77%) 200 から <350 143/163 (88%) 126/159 (79%)
350176/194 (91%) 164/198 (83%) 性別 男性 307/347 (88%) 291/356 (82%) 女性 57/67 (85%) 47/63 (75%) 民族 白人 255/284 (90%) 238/285 (84%) アフリカ系アメリカ人/アフリカ系
/その他 109/130 (84%) 99/133 (74%) 年齢(歳) <50 319/361 (88%) 302/375 (81%)
³50 45/53 (85%) 36/44 (82%) *ベースライン期間の層別化要因で調整した。
有効性の欠如または喪失により48週以前に投与を中止した被験者および48週時点のコピー数が³,50の被験者を含む。
ただし.投与中止により解析時間内に治療中のウイルス学的データが得られない場合は.初日から48週目までの任意の時点で有害事象または死亡により投与が中止された被験者を含む。
§ 以下の理由を含む：同意の撤回.欠席.移動.プロトコールからの逸脱。
注）ABC/3TC＝アバカビル600mg.ラミブジン300mgをキベクサ®/エプジーコム®のFDC（固定用量配合剤）として投与したもの。
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg, atripla FDCとして投与されました。
48週間の主要解析結果では.ウイルス学的抑制を達成した患者の割合は.ドルテグラビル＋ABC/3TC群がFTC/TDF/ETC群よりも良好であり.ベースライン期のHIV RNA量（<または>10万コピー/ml）によっても定義した被験者において同様の治療差が観察された（p=0.003）。 ウイルス学的抑制を達成するまでの期間の中央値は.ABC/3TC＋DTG群で短かった（それぞれ28日 vs 84日.p＜0.0001）。 ベースライン期間に対するCD4+ T細胞数の調整済み平均変化は.それぞれ267個/mm3対208個/mm3であった（p<0.001）。 ウイルス学的抑制を獲得するまでの期間とベースライン期間に対する変化の解析は.事前に規定し.多重性を調整した。 96週目の奏効率はそれぞれ80％.72％でした。 これは.FTC/TDF/FTC群では有害事象による中止の割合が高かったためで.ウイルス量の層別化とは無関係であった。 96週目の全体的な治療差は.ベースライン時のウイルス量が多い患者と少ない患者に適用されました。 SINGLEオープンフェーズの144週間.患者はウイルス抑制を維持し.DTG+ABC/3TC群（71％）はEFV/TDF/FTC群（63％）を治療差8.3％（2.0.14.6）で上回りました。
SPRING-2では.822名の患者さんにdotilaprevir 50 mg 1日1回またはraltegravir 400 mg 1日2回（盲検化）を.固定用量ABC/3TC（約40％）またはTDF/FTC（約60％）と併用し.オープン形式で投与されました。 ベースライン期間のデモグラフィックとアウトカムは表4にまとめられています。ドルテラビルは.アバカビル／ラミブジンのベースレジメンで治療された患者のサブセットを含めて.ラルテグラビルに対して非劣性でした。
表4：SPRING-2無作為化治療（スナップショット法）の人口統計学的データとウイルス学的アウトカム
DTG 50mg
1日1回
+ 2 NRTI
N = 411 RAL 400 mg
1日2回
+ 2 NRTI
N = 411 Demographics Median age (years)37 35 Female 15% 14% Non-white 16% 14% Hepatitis B and/or C 13% 11% CDC Class C 2% 2% ABC/3TC Basal medication 41% 40% Week 48 effectiveness results HIV-1 RNA <50 copies/mL 88% 85% Treatment difference* 2.5% (95% CI: -) (2.2%, 7.1%) ウイルス学的不応答† 5% 8% 第48週時点のウイルス学的データなし 7% 7
理由 有害事象または死亡による試験/治験薬の中止‡ 2% 1% その他の理由による試験/治験薬の中止§ 5% 6% ABC/3TC投与群のHIV-1 RNA <50 copies/mL 86% 87% 96週目の効果判定 HIV-1 RNA <50 copies/mL 81% 76% 治療差* 4.5% (95%) CI: -1.1%, 10.0%)
HIV-1 RNA <50 copies/mL74% 76% ABC/3TC投与群 *ベースライン期間の層別化因子を用いて調整。
有効性の欠如または喪失により48週以前に中止した被験者および48週の時間枠で50コピー以上の被験者を含む。
ただし.投与中止により解析時間内に治療中のウイルス学的データが得られない場合に限る。
§ レジメンからの逸脱.欠席.同意撤回などの理由が含まれる。
注）DTG＝dortilavir.RAL＝raltegravir。
FLAMINGO試験では.485名の患者さんにdotilaprevir 50 mg 1日1回またはDarunavir/Ritonavir（DRV/r）800 mg/100mg 1日1回が投与され.いずれもABC/3TC（約33％）またはTDF/FTC（約67％）との併用投与となりました。 すべての治療はオープン方式で行われました。 主な人口統計と成果は表5にまとめている。
表5：FLAMINGOの無作為化治療（スナップショット法）の人口統計データとウイルス学的アウトカム
DTG 50mg
1日1回
+ 2 NRTI
n = 242 drv + rtv
800mg + 100mg
1日1回
+2 NRTI
N = 242 Demographics Median age (years) 34 34 Female 13% 17% Non-white 28% 27% Hepatitis B and/or C 11% 8% CDC Class C 4% 2% ABC/3TC Base medication 33% 33% Week 48 effectiveness results HIV-1 RNA <50 copies/mL 90% 83% Treatment difference* 7.1% (95% CI.C). 0.9%, 13.2%) ウイルス学的不応答† 6% 7% 48週目にウイルス学的データなし 4% 10% 理由 有害事象または死亡による試験/研究薬の中止4 1% 4% その他の理由による試験/研究薬の中止§ 2% 5% 期間中にデータがないが試験を継続< 1% 2% ABC/3TC 投与患者において.HIV-1. RNA <50 copies/mL 90% 85% ウイルス抑制達成までの期間中央値** 28日 85日 *ベースライン期間の層別化因子で調整.p=0.025。
有効性の欠如または消失により48週以前に投与を中止した被験者および48週時点のコピー数が50以上の被験者を含む。
1日目から48週目までのいずれかの時点で.有害事象または死亡により投与が中止された被験者を含む。
§ 以下の理由を含む：同意の撤回.欠席.プロトコールからの逸脱。
** p<0.001.
注）DRV＋RTV＝ダルナビル＋リトナビル.DTG＝ドチラプレビル。
96週目のウイルス抑制率は，DRV/r群（68％）よりもドチラプレビル群（80％）の方が優れていた（調整後治療差［DTG -（DRV + RTV）］：12.4%，95% CI：［4.7，20.2］）． 96週目の奏効率は82％（DTG+ABC/3TC）.75％（DRV/r+ABC/3TC）であった。
SINGLE試験.SPRING-2試験.FLAMINGO試験における治療歴のない患者における新たな薬剤耐性について
3つの試験すべてにおいて.ドルテグラビル＋アバカビル／ラミブジンで治療した患者では.インテグラーゼ類似化合物およびNRTIに対する新規耐性は検出されませんでした。
対照薬については.TDF/FTC/EFV群（SINGLE：NNRTI関連耐性6例.重度NRTI耐性1例）.2NRTI＋ラルテグラビル群（SPRING-2：重度NRTI耐性4例.ラルテグラビル耐性1例）で典型的な耐性が検出され.2NRTI＋DRV/RTV投与例（FLAMINGO )，NRTI2剤＋DRV/RTV(FLAMINGO)投与群では，新たな耐性は検出されなかった。
小児
HIV-1感染乳幼児.小児および青年を対象とした第I/II相48週間多施設共同オープン試験（P1093/ING112578）において.dolutegravirの薬物動態パラメータ.安全性.忍容性および有効性が評価されました。
24週目において，dotilaprevir 1日1回投与（35 mg n=4; 50 mg n=19）とOBRを併用した23名の青少年（12～17歳）のうち16名がウイルス量<50 copies/mLを達成した。
23名中20名（87％）の小児および青年において.ベースラインからのHIV-1 RNAの減少が1 log10 copies/mL以上.または24週目のHIV-1 RNA <400 copies/mLであった。4名がウイルス学的障害を経験したが.ウイルス学的障害時にINI耐性を持っていた者はいなかった。
薬剤
理由
トキシコロジー
薬理学] 薬理学
薬理作用
作用機序
ドルチラビル：インテグラーゼの活性部位に結合し.逆転写デオキシリボ核酸（DNA）統合の鎖移動ステップ（HIV複製サイクルの重要なステップ）をブロックすることにより.HIVインテグラーゼを阻害する。
アバカビル：アバカビルは.炭素環式合成ヌクレオシド類似体です。 アバカビルは.細胞内酵素により活性代謝物であるデオキシグアノシン5′-三リン酸（dGTP）アナログのカルバルビル三リン酸（CBVTP）に変換され.天然基質のdGTPと競合してウイルスDNAに挿入することによりHIV1逆転写酵素（RT）の活性を阻害します。
ラミブジン：ラミブジンは.合成ヌクレオシド類似化合物です。 ラミブジンは細胞内でリン酸化され.活性型5′-三リン酸代謝物であるラミブジン三リン酸を生成します。 3TCTPの主な作用機序は.DNA鎖の合成を終了させるヌクレオチドアナログの挿入によるRT活性の阻害である。
In vitro 抗ウイルス作用
ドチラプレビル：ドチラプレビルは.末梢血単核細胞（PBMC）およびMT-4細胞において.野生型HIV-1の実験室分離株に対して抗ウイルス作用を示し.ウイルス複製の50％を阻害するのに必要な平均薬剤濃度（EC50）は0.5 nM（0.21 ng/mL）～2.1 nM（0.85 ng/mL ）であった。 臨床分離株のインテグラーゼコドン領域を用いたウイルス感受性試験において.ドチラプレビルは13種のサブタイプB臨床分離株に対して抗ウイルス活性を示し.EC50値の中央値は0.54 nM（範囲：0.41 – 0.60 nM）であった。 細胞培養において.dotilaprevirはHIV-1臨床分離株のサブセットに対して抗ウイルス活性を示し.EC50値の中央値はそれぞれA.B.C.D.E.FおよびG亜型およびO群ウイルスに対して0.18 nM（n = 3, range: 0.09 – 0.5 nM），0.08 nM（n = 5, range: 0.05 – 2.14 nM），0.12 nM（n = 4，range: 0.05 – 0.14 nM）であった。 (範囲：0.05～0.51nM）.0.17nM（n＝3.範囲：0.16～0.35nM）.0.24nM（n＝3.範囲：0.09～0.32nM）.0.17nM（範囲：0.07～0.44nM）.0.2nM（n＝3.範囲：0.02～0.87nM）および 0.42nM（n＝3））。 範囲：0.41～1.79nM）。 PBMC試験において.3種のHIV-1臨床分離株に対するドチラプレビルのEC50は.以下の通りでした。
の値は0.09から0.61 nMの範囲であった。
アバカビル：HIV1に対するアバカビルの抗ウイルス活性を.初代単球／マクロファージおよびPBMCを含む複数の細胞株で評価した。 HIV1IIIBおよびHIV1BaLに対するアバカビルのEC50値
はそれぞれ3.7～5.8 μM（1 μM = 0.28 μg/mL）および0.07～1.0 μMであり，臨床分離8株に対するEC50値の平均値は
HIV1サブタイプA～GおよびグループOウイルス（n＝3；サブタイプBを除く：n＝2）に対するアバカビルのEC50値の中央値は344 nM（Range：14.8-676 nM），16.9 nM（n＝5，Range：5.9-27.9 nM），8.1 nM（n＝5，Range：1.5-16.7 nM），356 nM（n＝5，Range：1.5-16.7 nM） である． 356 nM (n = 5, 範囲: 35.7 から 396 nM), 105 nM (n = 5, 範囲: 28.1 から 168 nM), 47.6 nM (n = 5, 範囲: 5.2 から 200 nM), 51.4 nM (n = 5, 範囲: 7.1 から 177 nM) 及び 282 nM (n = 5, 範囲: 22.4 から 598 nM)． HIV2分離株（n = 4）のEC50値は0.024から0.49μMの範囲であった。
ラミブジン：標準的な感受性試験において.いくつかの細胞株を用いてラミブジンのHIV-1に対する抗ウイルス活性を評価した。 EC50値は0.003から15μM（1μM＝0.23μg/mL）の範囲であった。 HIV1サブタイプA～GおよびグループOウイルスに対するラミブジンのEC50値の中央値（n＝3；サブタイプBを除く：n＝2）は.60nM（範囲：20～70nM）.35nM（範囲：30～40nM）.30nM（範囲：20～90nM）.20nM（範囲：3～40nM）.30nM（範囲：1～60nM）.30nM（範囲：2～3）であった。 nM（範囲：20～70nM）.30nM（範囲：3～70nM）.30nM（範囲：20～90nM）であった。 PBMCにおいて.HIV2分離株に対するラミブジンのEC50（n = 4）
の値は0.003から0.120μMの範囲であった。 慢性HCV感染症の治療にリバビリン（50μM）を使用すると.MT4細胞におけるラミブジンの抗HIV1活性が3.5倍減少した。
他の抗ウイルス剤との併用による抗ウイルス作用
in vitroにおいて.ドチラプレビルと他の抗レトロウイルス薬（試験薬：スタブジン.アバカビル.エファビレンツ.ネビラピン.ロピナビル.アンプレナビル.エンフビルチド.マラビロク.アデホビル.ラルテグラビル）の同時投与では.拮抗作用は認められませんでした。 また.リバビリンはドルチラビルの活性に大きな影響を与えませんでした。
In vitroにおいて.ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）のデヒドロキシリノシン.エムトリシタビン.ラミブジン.スタブジン.テノホビル.ザルシタビン.ジドブジン.非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）のネビラピンまたはプロテアーゼ阻害剤（PI）のアミプレナビルと共同投与した場合.アバカビルの抗ウイルス作用は拮抗しないことが示された。
In vitroにおいて.ラミブジンと他の抗レトロウイルス薬（試験薬：アバカビル.デソキシプロゲステロン.ザルシタビン.ネビラピン.ジドブジン）を併用した場合.拮抗作用は認められませんでした。
In vitro耐性
ドチラビル：細胞培養から選択した異なる野生型HIV-1株および異なる亜型を用い.ドチラビル耐性ウイルスを得たところ.世代間でアミノ酸置換E92Q.G118R.S153FまたはY.G193EまたはR263Kが検出され.ドチラビルに対する感受性が最大4倍低下した。
アバカビルとラミブジン：HIV-1 RTにK65R.L74V.Y115F.M184V/Iのアミノ酸置換が生じた細胞培養から分離されたHIV-1は.アバカビルとラミブジンとの併用療法に対して感受性が低下することが確認された。 K65R.L74MまたはY115F置換にM184VまたはI置換を伴う場合.アバカビルに対する感受性は7〜8倍に低下し.3置換では8倍以上低下させることが可能である。
交差抵抗
ドルチラビル：T66K.I151L及びS153Yの置換を有する単一のINSTI耐性株は.ドルチラビルに対する感受性を2倍以上（範囲：2.3〜3.6倍）に低下させる。 ドチラプレビルに対する感受性が2倍以上低下した多重置換T66K/L74M.E92Q/ N155H.G140C/Q148R.G140S/Q148H.RまたはK.Q148R/N155H.T97A/G140S/Q148およびE138/G140/Q148（範囲：2.5～）。 21倍）となりました。 HIV-2変異体では，A153G/N155H/S163GとE92Q/T97A/N155H/S163D置換の組み合わせでドチラプレビルに対する感受性が4倍低下し，E92Q/N155HとG140S/Q148R置換ではそれぞれ8.5倍，17倍の感受性の低下が確認された．
アバカビルとラミブジン：NRTI治療において.これまで交差耐性が確認されています。 アバカビル／ラミブジンの併用により.K65R置換（M184V／I置換の有無を問わない）ウイルス.L74V＋M184V／I置換ウイルス.チミジンアナログ変異（TAM）置換（M41L.D67N.K70R.L210W.T215Y／F.K219 E／R／H／Q／N）＋M184V ウイルスに対する感受性が低下することが試験から明らかにされている。 TAMの数が多いほど.アバカビルに対する感受性が低くなります。
毒性試験
遺伝毒性
Dotilaprevir：Ames試験.マウスリンパ腫試験.齧歯類in vivo小核試験で陰性。
アバカビル：ヒトリンパ球を用いたin vitro細胞遺伝学的試験において.アバカビルは代謝活性化の有無にかかわらず染色体異常を誘発した。 L5178Yマウスリンパマウスアッセイにおいて，アバカビルは代謝活性化なしでも変異原性を示したが，代謝活性化後では変異原性は認められなかった． マウス骨髄小核試験において.アバカビルは雄マウスで陽性.雌マウスで陰性であった。 エイムズ試験においては.代謝活性化の有無にかかわらず.結果は陰性でした。
ラミブジン：L5178Yマウスリンパ腫試験で変異原性が.ヒトリンパ球遺伝学的試験で染色体切断活性が認められた。 ラミブジンは.微生物変異原性試験.in vitro細胞形質転換試験.ラット小核試験.ラット骨髄細胞遺伝学試験およびラット肝臓非プログラムDNA合成試験において変異原性を示さなかった。
生殖毒性
ドルチラビル.アバカビル及びラミブジンは.ラットにヒト曝露量の約44.9及び112倍（それぞれ50mg.600mg及び300mgの用量）を曝露しても.雄及び雌ラットの生殖能力に影響を及ぼさなかった。
ドルチラビル：ヒトの50倍量（50mg/日）までのラット及びウサギを用いた生殖試験において.ドルチラビルが生殖能力を損ない.胎児に害を与えるという証拠は得られなかった。
妊娠ラットに1000 mg/kg/day（AUC換算でヒトの約50倍量）までのドチラビルを妊娠6日目から17日目まで経口投与しても.母体毒性.発達毒性及び催奇形性は認められませんでした。
妊娠ウサギにドチラプレビルを1000 mg/kg/day（AUC換算でヒト用量50 mg/dayの約0.74倍）までの用量で妊娠6日目から18日目に経口投与しても.発達毒性及び催奇形性は認められませんでした。 ウサギでは，1000 mg/kgの用量で母体毒性（摂食量の減少，便・尿の量がほとんどない，体重増加の鈍化）が観察された。
アバカビル：妊娠中のラットを用いた研究により.アバカビルは胎盤を介して胎児に移行することが示されています。 ラットにおいて.600 mg投与時のヒト臨床曝露量の28倍に相当する曝露量（AUC換算）をもたらす用量で.胎児奇形（胎児の全身浮腫および骨格奇形の発生率の増加）および発生毒性（胎児の体重減少およびトップランプ長の減少）が観察された。 ラットで個別に実施した複数の受胎能試験において.上記の半分の用量で胚・胎児毒性（胎児吸収の増加.胎児体重の減少）および子孫毒性（死産率の増加.体重の減少）が発現しました。 ウサギにおいて，ヒトの推奨曝露量の7倍に相当する曝露量（AUC）を投与した場合，発生毒性および胎児奇形の増加は認められなかった。
ラミブジン：妊娠中のラットの研究により.ラミブジンは胎盤を介して胎児に移行することが示されています。 ラミブジンの経口投与による生殖毒性試験は.ラット及びウサギを対象に実施された。 試験用量の血漿中濃度は.300 mg投与時のヒト曝露量の最大約32倍であった。 ラミブジンの催奇形性を示す証拠は認められなかった。 ウサギではヒトと同程度の曝露量で初期胚死亡が観察されたが.ラットではヒトの曝露量の32倍までの血漿レベルではこの影響は観察されなかった。
発がん性
ドチラビル：マウス及びラットを用いた2年間のがん原性試験の結果.最高投与量はそれぞれ500mg/kg及び50mg/kgであった。マウスでは薬剤関連腫瘍の発生率の有意な増加は認められず.最高投与量におけるドチラビルの曝露量（AUC）は推奨用量（50mg1日1回）でのヒト曝露量の約26倍であった。 試験された最高用量におけるラットでの薬剤関連腫瘍の発生率に有意な増加は認められず.この用量におけるドチラビルの曝露量（AUC）は雄で17倍.雌で30倍であり.ヒトでの推奨曝露量（50mg 1日1回）であった。
アバカビル：マウス及びラットに2年間経口投与した場合の発がん性試験において.悪性腫瘍及び非悪性腫瘍の発生率が増加した。 悪性腫瘍は.両種の雄の包皮腺と雌のクリトリス腺.雌のラットの肝臓に見られた。 雌ラットの肝臓と甲状腺に非悪性腫瘍が見られた。動物の全身曝露量は.推奨用量600mgでヒト曝露量の7～28倍であった。
ラミブジン：マウス及びラットを用いた発がん性試験において.ヒトでの推奨用量300mgの12倍（マウス）及び57倍（ラット）までの用量で発がん性の可能性はないことが示された。
反復投与毒性
アバカビルを2年間投与したマウスとラットで心筋変性が認められ.動物の全身曝露量は600mgでヒトの予想全身曝露量の7～21倍に相当するが.この所見の臨床的意義は不明である。
薬剤
世代
キネティック
ファーマコキネティック
薬物動態] 薬物動態
ドチラビル単剤とアバカビル／ラミブジン合剤（ABC／3TC FDC）の単独投与で生物学的同等性が確認されています。 このことは.健常者（n=66）を対象とした本剤（空腹時）とドチラビル錠50mg×1＋アバカビル錠600mg/ラミブジン錠300mg×1の単回投与.2因子クロスオーバー.生物学的同等性試験で実証されています。 本試験の被験者のサブグループ（n=12）において.高脂肪食が本製品に与える影響を評価した。 高脂肪食時に本剤を投与した場合.ドルテグラビルの血漿中CmaxおよびAUCは空腹時投与に比べそれぞれ37％および48％増加した。 アバカビルのCmaxは23％減少し.AUCは変化しなかった。 これは臨床的に重要であるとは考えられなかった（吸収の項参照）。 本剤を高脂肪食とともに投与した場合のアバカビルおよびラミブジンの血漿中曝露量に対する食事の影響は.過去にABC/3TC FDCで認められた食事の影響と同様であった。 これらの結果から.本製品を投与する際には.食事摂取のタイミングを考慮する必要はないことが示唆されました。
ドルテグラビルの曝露量は.健常者とHIV-1感染者でほぼ同じであった。 HIV-1感染成人患者において.ドチラビル50mgを1日1回投与したときの母集団薬物動態解析に基づく定常状態の薬物動態パラメータ（幾何平均［CV％］）は.AUC（0-24）＝53.6mg・h／ml（27％）.Cmax＝3.67mg／ml（20％）.Cmin＝1.11mg／ml（46％）であった。 ). アバカビル600 mg単回投与時の平均（CV）Cmaxは4.26 μg/ml（28％）.平均（CV）AUC¥は11.95 μg・h/ml（21％）であった。 ラミブジン300 mgを1日1回7日間反復経口投与したときの定常状態の平均（CV）Cmaxは2.04 μg/ml（26％）.平均（CV）AUC24は8.87 μg・h/ml（21％）であった。
なお.ドルチラビル.ラミブジンおよびアバカビルの薬物動態特性については.以下のとおりです。
吸収量
ドルチラビル.アバカビルおよびラミブジンは.経口投与により速やかに吸収される。 ドチラビルの絶対的なバイオアベイラビリティは決定されていない。 成人における絶対的バイオアベイラビリティは.経口アバカビルおよびラミブジンがそれぞれ80％-85％であるのに対し.約83％である。 ドチラビル.アバカビル及びラミブジンの場合.最大血清濃度（tmax）までの時間はそれぞれ約2～3時間（錠剤投与後）.1.5時間及び1.0時間である。
流通
また，アバカビルおよびラミブジンの静脈内投与試験における見かけの体積は，それぞれ0.8および1.3 L/kgであった．
in vitroのデータから.ドチラビルのヒト血漿タンパク質への結合率は99％以上と高い。 ドチラビルの血漿蛋白への結合は，ドチラビル濃度とは無関係であった。 全血と血漿の薬物関連放射能濃度の比の平均値は0.441から0.535であり.放射能と血球組成との関連は少ないことが示された。 血清アルブミン値が低い場合（35 g/L未満），血漿中の未結合ドチラプレビルの割合が増加し，中等度の肝障害を有する被験者で認められたものと同様であった。 In vitro血漿蛋白結合試験により.アバカビルは治療濃度においてヒト血漿蛋白に低～中程度（約49％）しか結合しないことが示されています。 治療用量範囲において.ラミブジンの薬物動態は線形であり.in vitroでの血漿蛋白結合率は限定的であった（36％未満）。
ドチラプレビル.アバカビル.ラミブジンは脳脊髄液（CSF）に存在する可能性があります。
ドチラビル＋アバカビル／ラミブジンの安定投与中の未治療被験者13名における脳脊髄液中の平均ドチラビル濃度は18 mg/mL（未結合血漿中濃度と同程度でIC50以上）であった． アバカビルの試験では.血漿に対するCSFのAUC比が30％から44％であることが示されています。 アバカビル600 mg 1日2回投与時のピーク濃度の測定値は，アバカビルのIC50（0.08 μg/mLまたは0.26 μM）の9倍であった。 ラミブジン脳脊髄液/血漿濃度比の平均値は.経口投与後2～4時間で約12％であった。 ラミブジンの血液脳関門への真の浸透度や臨床効果との関連性は不明である。
ドルチラビルは.女性および男性の生殖器官に存在する可能性があります。 定常状態において.子宮頸管液.子宮頸管組織および膣組織におけるAUCは.対応する血漿中のAUCの6～10％である。 定常状態では，精液中および直腸組織中のAUCは，対応する血漿中AUCのそれぞれ7％および17％である。
生体内変換
ドルチラビルは主にUGT1A1によって代謝され.CYP3Aはごく一部（ヒトでのマスバランス試験で総投与量の9.7％）を占める。 ドルチラビルは血漿中の主要な循環化合物であり.未変化体である活性物質の腎クリアランスは低い（投与量の1％未満）。 総経口投与量の53％が原型として糞便中に排泄された。 そのすべてが.吸収されなかった活性物質やグルクロン酸抱合体の胆汁排泄によるものか.あるいはその一部が.腸管内腔でさらに親化合物に分解されるのかは明らかでない。 総経口投与量の32％が尿中に排泄され.ドルテグラビルエーテルグルクロニド（総投与量の18.9％）.N-脱アルキル化代謝物（同3.6％）及びベンジル炭素酸化による代謝物（同3.0％）の形態で排泄されます。
アバカビルは主に肝臓で代謝され.投与量の約2％がプロトタイプ化合物として腎臓から排泄されます。 ヒトにおける主な代謝経路は.エタノール脱水素酵素およびグルクロン酸抱合を経て5′-カルボン酸および5′-グルクロン酸が生成され.投与量の約66％を占めています。 これらの代謝物は.尿を介して排泄される。
ラミブジンの代謝は二次排泄経路である。 ラミブジンは.主に腎臓からの排泄によりプロトタイプからクリアされます。 ラミブジンとの代謝性薬物相互作用の可能性は.肝代謝の程度が小さい（5％～10％）ため.低いです。
薬物相互作用
in vitro試験において.ドチラビルは以下の酵素を直接阻害しないか.弱く阻害した（IC50>50μM）：チトクロームP450（CYP）1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6およびCYP3A；ウリジン二リン酸グルクロノシル転移酵素（UGT）。 これらのデータに基づき.ドチラプレビルは主要な酵素または輸送体タンパク質の基質クラス（例えば.CYP1A2.CYP2B6.CYP3A4.CYP2-K.MRP2およびMRP4）の薬物動態に影響しないと予想されています。 類薬の薬物動態（［薬物相互作用］を参照）。
in vitro試験において.ドチラビルはヒトOATP 1B1.OATP 1B3およびOCT 1の基質とはならなかった。
消去
dotilaprevirの終末半減期は約14時間です。 母集団薬物動態解析に基づくと.HIV感染者における見かけの経口クリアランス（CL/F）は約1L/hrである。
アバカビルの平均半減期は約1.5時間である。 細胞内活性部位である三リン酸化カルボビルの定常状態における幾何平均終末半減期は20.6時間であった。 アバカビル300 mg 1日2回を反復経口投与した場合.アバカビルの顕著な蓄積はみられなかった。 アバカビルの排泄は.肝代謝により行われ.その後.主に尿中に代謝物が排泄された。 尿中では未変化体のアバカビルおよび代謝物が投与量の約83％を占めていた。 残りは糞便で排出される。
ラミブジンの観察された排泄半減期は5～7時間である。 ラミブジン300mgを1日1回投与した場合の細胞内終末半減期は16〜19時間であった。 ラミブジンの平均全身クリアランスは約0.32L/h/kgで.主に有機カチオン輸送系を介して腎臓でクリアランスされます（> 70%）。 腎機能障害を有する患者における研究により.ラミブジンの排泄が腎機能障害により影響を受ける可能性があることが示唆されています。 クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者は減量が必要です（[用法・用量]を参照）。
薬物動態/薬力学的関係
HIV-1感染者を対象とした無作為化用量設定探索試験において.ドルテグラビル単剤投与（ING111521）は.50mg投与で11日目に平均HIV-1 RNA量が2.5 log10減少し.迅速かつ用量依存的に抗ウイルス作用を示した。 50mg群では.最終投与後3～4日目も抗ウイルス効果が維持された。 抗ウイルス反応は維持された。
細胞内薬物動態
定常状態におけるカルボビル-TPの幾何平均細胞内終末半減期は20.6時間であり，アバカビルの幾何平均血漿中半減期は2.6時間であった． ラミブジンの血漿中半減期が5〜7時間であるのに対し.ラミブジン-TPの細胞内終末半減期は16〜19時間に延長されており.ABCおよび3TCの1日1回投与が支持されています。
特殊な患者層
肝機能障害
ドチラビル.アバカビル.ラミブジンについては.別途薬物動態データを取得した。
中等度の肝障害（Child-pugh class B）を有する8名の被験者およびマッチさせた8名の健康成人対照被験者にdotilavir 50 mgを単回投与した。 ドチラビルの血漿中総濃度は同程度であったが，中等度肝障害者における遊離ドチラビルの曝露量は健常対照者の1.5～2倍であった。 軽度から中等度の肝障害を有する患者において.用量調節は必要ありませんでした。 重度の肝障害がドチラビルの薬物動態に及ぼす影響については検討されていない。
アバカビルは主に肝臓で代謝されます。 軽度の肝障害患者（Child-pughスコア5～6）にアバカビル600 mgを単回投与し，薬物動態を検討した。 その結果.アバカビルのAUCは平均1.89 [1.32; 2.70] 倍に.消失半減期は1.58 [1.22; 2.04] 倍に延長されました。 アバカビルの曝露レベルの変動が大きいため.軽度の肝障害のある患者には減量は推奨されない。
中等度から重度の肝機能障害を有する患者を対象に収集したデータでは.ラミブジンの薬物動態に対する肝機能障害の有意な影響は認められませんでした。
収集されたアバカビルのデータに基づき.中等度及び重度の肝障害のある患者への本製品の使用は推奨されない。
腎臓障害
ドルテグラビル.ラミブジン.アバカビルについては.それぞれ別の薬物動態データが得られています。
ドチラビルについては.プロトタイプの活性物質の腎クリアランスはマイナーな排泄経路である。 重度の腎障害（CLcr <30 mL/min）を有する被験者を対象にドチラプレビルの薬物動態試験が実施された。 重度の腎機能障害（CLcr <30 mL/min）を有する被験者とマッチさせた健常者の間で.臨床的に意味のある薬物動態の違いは認められませんでした。 ドチラプレビルは.透析を受けている患者を対象とした試験は行われていないが.曝露量に差はないと考えられる。
アバカビルは主に肝臓で代謝され.約2％がプロトタイプ化合物として尿中に排泄されます。 末期腎不全患者におけるアバカビルの薬物動態は.腎機能が正常な患者と同様である。
ラミブジンの試験では.クリアランスの減少により.腎機能障害患者における血漿中濃度（AUC）の上昇が認められています。
ラミブジンのデータに基づき.クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者への使用は推奨されない。
老人の患者
HIV-1感染者のデータを用いたドルテグラビルの母集団薬物動態解析では.ドルテグラビルの曝露量に年齢による臨床的意義のある影響は認められませんでした。
ドチラビル.アバカビルおよびラミブジンの薬物動態データは.65歳以上の被験者では限られたものであった。
小児
抗レトロウイルス療法を受けたHIV-1感染青年10名（12～17歳）を対象に.ドチラビルの薬物動態を検討した結果.ドチラビル50mg1日1回投与後の曝露量は.ドチラビル50mg1日1回投与時の成人と同様であることが確認できました。
アバカビル600mgとラミブジン300mgを1日1回投与された青少年におけるデータは限られています。 薬物動態パラメータは.成人における報告と同様であった。
薬物代謝酵素の多型
一般的な薬物代謝酵素多型がドルテグラビルの薬物動態を変化させる程度に臨床的に意味のある影響を与えるという証拠はない。 健康成人を対象とした臨床試験で収集されたファーマコゲノムサンプルを用いたメタ解析の結果.ドチラビルの代謝が悪くなるUGT1A1遺伝子型を有する被験者（n=7）では.代謝が正常になるUGT1A1遺伝子型を有する被験者（n=41）に比べて.ドチラビルのクリアランスは32％低く.AUCは46％高いことが示されました。
性別
成人の第Ⅱb相および第Ⅲ相試験のプール薬物動態データを用いた母集団薬物動態解析では.ドチラビルの曝露量に性別による臨床的に意味のある影響は認められませんでした。 また.性別による薬物動態パラメータへの影響に基づき.ドチラビル.アバカビル.ラミブジンの用量を調節する必要性を示すエビデンスはありませんでした。
エスニシティ
成人第Ⅱb相試験および第Ⅲ相試験のプール薬物動態データを用いた母集団薬物動態解析では.ドチラビルの曝露量に民族性が臨床的に有意な影響を与えることはありませんでした。 日本人におけるドチラビルの単回経口投与時の薬物動態は.欧米人で観察されたパラメータと同様であった。 民族が薬物動態パラメータに及ぼす影響に応じてドチラビル.アバカビル又はラミブジンの用量を調節する必要があることを示す証拠はない。
B型またはC型慢性肝炎の併発
母集団薬物動態解析では.C型肝炎ウイルスの併発がドチラビルの曝露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示されました。 B型肝炎ウイルスに感染している被験者での薬物動態データは限られている（［使用上の注意］を参照）。
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