肝腫大



概要

定義

ウィルソン病としても知られる肝腫大は、常染色体劣性遺伝性の疾患で、ATP7B遺伝子の変異により銅代謝が障害され、その結果、複数の組織および臓器に銅イオンが沈着し、対応する障害が発現する。

病態

世界的な肝腫大の有病率は1/2600から1/30,000、すなわち2,600人から30,000人に1人の割合であり、保因者頻度（集団における病因遺伝子ATP7Bの保因者率）は約1.11％、すなわち約90人に1人が病因遺伝子を持っている。

この病気はどの年齢でも発症する可能性があり、小児および青年に最も多く、5歳から35歳までの発症率が高い。

原因

原因

肝腫大は常染色体劣性遺伝の疾患であり、その主な原因はATP7B遺伝子の変異である。

原因遺伝子のATP7Bは13番染色体の長腕（13q14.3）に存在する。

病因

ATP7B遺伝子は主に肝臓で発現し、発現産物であるP型銅輸送性ATPアーゼ（ATP7B酵素）は肝細胞における銅イオンの輸送に関与する。

ATP7B遺伝子に変異が生じると、ATP7B酵素の欠損や機能低下が生じ、銅イオンの胆道排泄が障害され、肝臓、脳、腎臓、骨・関節、角膜などの組織・臓器に多量の銅イオンが沈着し、肝外銅中毒を生じ、複数の臓器・組織に障害を与え、対応する症状が発現する。

症状

主な症状

精神神経症状

主に10～30歳の患者にみられ、主な症状は以下の通りである。

ジストニア

初期のジストニアは身体の一部分にのみ発現し、口腔ジストニアが最も多く、不明瞭な発語（構音障害）、嚥下困難、不随意のよだれなどがしばしばみられる。

病気が進行すると、ジストニアは徐々に全身性のものに発展し、体幹や四肢の激しく不随意な捻転運動によって現れる全身性の捻転性ジストニアを引き起こすことがある。

振戦

振戦は、一定の姿勢を保持したときや運動中に起こる。粗い振戦や不規則な振戦が最も多く、振幅の小さい細かい振戦もみられ、静的な錠剤をこするような振戦はあまりみられない。 日常生活では以下のような症状がみられることが多い。

上肢を伸ばした状態での両上肢の不随意性振戦。

不随意的な垂直方向の “首振り “および水平方向の “頭振り “運動。

水を注いだり、食事をしたり、靴ひもを結んだりする日常動作時の見かけ上の振戦。

四肢の硬直と徐脈

拳を握った直後に手をまっすぐに伸ばせず、力を抜くために何度か繰り返す必要があるなど、手足のこわばりを認める患者もいる。

動作の遅れや低下、歩行速度の低下。

字が書きにくい、字が小さすぎる。

精神行動異常

思春期の患者は、学習能力の低下、性格の変化、気分の変動、いらいら、性的衝動などを示す傾向がある。

高齢者では、さまざまな幻覚や妄想、周囲の物事や人に対する無関心、幼稚または奇妙な動き、抑うつ状態、重症の場合は自殺行動などがみられる。

肝障害の症状

主に乳幼児や小児にみられ、その多くは10～13歳で発病する。

食欲不振、吐き気、倦怠感、腹部膨満感、全身の浮腫、黄疸（皮膚や白目が黄色くなり、尿の色が濃くなる）など、慢性肝疾患の非特異的な症状を示すことが多い。

極度の疲労感、食欲不振、腹部膨満感、吐き気、嘔吐などの激しい消化器症状、黄疸の進行性の深化、短時間のうちに全身に出血や点状出血を伴うこともあります。

眼の症状

十分な明るさの条件下で、一部の患者では角膜の縁に黄緑色または黄灰色の色素環が見られることがあり、臨床的には “角膜K-Fリング “と呼ばれる。

視力低下、視野欠損、暗順応性の低下など、白内障に関連した症状を示す患者も少なからずいる。

その他の症状

神経精神症状、肝障害症状、眼症状に加えて、銅イオンが他の器官に蓄積すると、それに対応する機能異常や障害が現れることがあり、一般的な症状は以下の通りである。

ほとんどの患者で、特に顔面と両下肢の伸側に皮膚の色素沈着がみられる。

腎障害の症状として、泡尿（尿蛋白）、腰痛、肉眼的血尿がみられる。

末梢の骨や関節の痛み、低身長、猫背、骨折しやすいなどの骨粗鬆症症状。

若い女性では、月経障害、不妊症、反復流産などがみられる。

診察

内科

神経科

ろれつが回らない、嚥下障害、不随意のよだれ、不随意な手足の震えなどの症状がある場合は、適時受診することを勧める。

小児科

上記のような症状がある場合は、小児科を受診してください。

準備

相談：登録、情報準備、よくある質問

受診のポイント

子どもは自分の症状を正確に説明できないことがあります。 保護者の方が、経験した症状を記録しておくと、医師に詳しい情報を伝えることができます。

準備リスト

症状リスト

症状発現の時期や特別な徴候や症状に特に注意してください。

上肢の不随意運動はあるか？

水を注ぐ、食事をする、靴ひもを結ぶなどの動作に困難があるか？

手足のこわばりはあるか？

神経過敏、学習能力の低下など、精神行動に特異的な変化はあるか？

病歴チェックリスト

肝腫大の家族歴はあるか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

臨床検査：定期血液検査、定期尿検査、24時間尿銅、血清銅青蛋白

画像検査：肝臓と脾臓の超音波検査、肝臓MRI、頭部MRI

投薬リスト

過去3ヶ月に使用した薬で、箱やパッケージで入手可能なものは、診察時に持参すること。

尿中銅排泄促進薬：D-ペニシラミン、ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウムなど。

銅の吸収を阻害する薬：硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛など。

診断

診断は以下に基づいて行われる

病歴

肝腫大の家族歴

臨床症状

ろれつが回らない、不随意のよだれ、手足のこわばり、徐脈、性格変化、食欲不振、吐き気、倦怠感、腹部膨満感などを訴えることが多い。

眼科検査では、トーチ側光を照射し、角膜K-Fリングを肉眼で確認する。 視力低下、視野欠損、暗順応の低下などの症状を示す患者も少数ながら存在する。

臨床検査

定期的な血液検査と尿検査

疾患の進行状態を最初に判断するのに役立つ。

肝硬変が脾機能亢進症を伴っている場合、血球数は血小板、白血球および/または赤血球の減少を示すことがある。

尿検査では、腎障害を示唆する顕微鏡的血尿がみられることがある。

血清銅青色蛋白

正常値は200～500mg/L。

血清青色銅蛋白が120mg/L未満であれば、深刻に考える必要があり、確定診断のためにATP7B遺伝子検査を行う必要がある。

24時間尿中銅

標準化された24時間採尿で、クレアチニン・クリアランスが正常であれば、24時間尿中の銅は正常人で100μg未満、肝腫大患者では100μg以上である。

24時間尿中銅濃度が40μg以上など、原因不明の肝酵素上昇を示す小児では、確定診断のためにATP7B遺伝子検査が必要である。

小児の24時間尿検体採取時には、糞便汚染を防ぐために特別な注意が必要である。

肝機能および腎機能

血清アミノトランスフェラーゼ、ビリルビンの上昇および/またはアルブミンの減少は、肝機能障害を示唆する。

腎機能が低下している場合、血中クレアチニンと尿素窒素が上昇することがある。

画像検査

肝臓および脾臓の超音波検査

肝臓と脾臓の超音波検査では、しばしば肝実質の肥厚、エコー原性の増大、結節性変化を示す。

脾腫を認める患者もいる。

MRI検査

肝臓のMRIでは、しばしば肝脂肪沈着、不規則な結節、肝葉の萎縮がみられる。

頭蓋MRIでは主に側坐核、尾状核頭部、視床、中脳、大脳、小脳にT1低信号、T2高信号が認められ、少数の症例ではT1高信号またはT1、T2低信号が認められる。

遺伝子スクリーニング

ATP7B遺伝子の変異をスクリーニングすることは、本疾患の鑑別診断に有用である。

臨床的証拠は不十分であるが、肝腫大が強く疑われる患者に適応となる。

診断基準

診断のポイント

神経症状および/または精神症状。

原因不明の肝障害。

血清銅青蛋白の低下および/または24時間尿中銅の上昇。

角膜K-Fリング陽性。

家系の共分離および遺伝子変異の病原性解析の結果、患者は両染色体上にATP7B遺伝子の病原性変異体を有することが判明した。

診断基準

上記（1または2）＋（3および4）または（1または2）＋（5）を満たす場合に肝芽球核変性症と診断する。

無症状者は、上記(3,4)または(5)を満たすが、明らかな臨床症状がない場合に肝腫大と診断される。

ATP7B遺伝子検査で確定診断することが推奨される。

鑑別診断

パーキンソン病

類似点：両者とも手足の不随意振戦を認める。

相違点：パーキンソン病では安静時振戦（静かな状態で起こる振戦）が主で、ストレスや興奮によって増悪する。 CT、磁気共鳴画像法（MRI）、機能画像法（SPECT/PET）などが鑑別に役立つ。

肝硬変

類似点：どちらも食欲不振、倦怠感、黄疸などの症状がある。

相違点：肝硬変は、長期にわたる多量の飲酒、肝臓を損傷する薬剤の長期使用、ウイルス感染など、さまざまな病因によって引き起こされる。 肝硬変患者は通常、精神神経症状を伴わず、角膜K-Fリングを認めない。

治療

治療の原則は、早期治療、個別化治療、終生治療である。

治療の目的は組織への銅の蓄積を予防し、減少させることであり、患者は生涯治療を受けなければならない。 治療開始が早ければ早いほど、予後は良くなります。 早期治療によって症状が消失することもあります。

薬物療法

病気と診断されたらすぐに薬物療法を開始する必要があり、医師は患者の具体的な状況に応じて適切な治療計画を選択します。

尿中銅排泄促進薬

D-ペニシラミン

D-ペニシラミンはこの病気の第一選択薬で、尿からの銅の排泄を促進し、銅の肝毒性も抑えることができます。

投与量と投与期間は、発症年齢、臨床症状、罹病期間、投与24時間後の尿中銅排泄量などから医師が決定する。

発熱、発疹、筋力低下、振戦（一時的な増悪）などの副反応が少数の患者にみられることがあり、神経症状が強い患者には慎重に使用する。

本剤使用前にペニシリン皮膚テストが必要であり、その結果が陰性であることを確認してから服用すること。

ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム

主に精神神経症状や急性肝不全の患者、ペニシラミンにアレルギーのある患者、D-ペニシラミンの効果が乏しく迅速な銅排出が必要な患者に使用される。

副反応はまれで、食欲不振、軽度の吐き気、嘔吐、めまい、頭痛、倦怠感などがみられる。

ジメルカプトコハク酸

ジメルカプトコハク酸は主に、程度の差はあれ肝障害や精神神経症状を有する患者や、D-ペニシラミンにアレルギーまたは不耐容の患者に使用される。

D-ペニシラミンと交互に使用することで、D-ペニシラミンの長期投与による副作用や、長期使用後の薬剤の減弱効果を軽減することができる。

副作用はまれで、主な副作用は吐き気、嘔吐、腹部膨満感、食欲不振、神経症状の悪化、発熱などである。

銅の吸収を阻害する薬剤

亜鉛製剤の主な用途は、腸管での銅の吸収を競合的に阻害し、糞便中の銅の排泄を促進することであるが、その作用は緩徐であり、一般的な治療では1～3ヶ月で効果が現れる。

よく使われるのは硫酸亜鉛とグルコン酸亜鉛である。

これらは主に、無症状の患者、肝疾患や非典型的な肝腫大を示す小児、妊娠中の肝腫大、D-ペニシラミン療法に耐えられない患者、あらゆるタイプの肝腫大の維持療法に用いられる。

無症状の乳児や小児では、2～3歳以降に亜鉛療法を開始することができる。

副作用は軽度で、吐き気や嘔吐などの消化器症状がみられることがある。

対症療法薬

ジストニアと四肢のこわばりはアマンタジンおよび/またはベネドリルで治療でき、症状が明らかな場合は複合レボドパを使用できる。

振戦の症状はベンゼキソールやクロナゼパムなどの薬物でしばしば緩和される。

興奮状態や躁状態の患者には、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、クロザピンなどの薬剤を使用できる。

無気力で抑うつ状態の患者には、セルトラリン、シタロプラム、フルオキセチンなどの抗うつ薬が使用可能で、小児患者にはセルトラリンが推奨される。

肝障害のある人は、肝障害の有無にかかわらず、グルクロノラクトン、イノシン、ビタミンCなどを用いた肝保護療法が必要である。

外科的治療

脾臓摘出術

重度の脾機能低下症、白血球や血小板の長期にわたる著しい減少、頻回の出血や感染症がある患者に適応となる。

白血球や血小板の減少により、ペニシラミンが適用できないか、ペニシラミンの効果が明らかでない場合に行う。

肝移植

劇症肝不全や複雑化剤に抵抗性の重症肝疾患の患者には、生体肝移植や関連生体肝移植がしばしば行われる。

低銅食

低銅食は症状の発現を遅らせたり、病気の進行を抑えたりするが、唯一の治療法としては推奨されない。

治療初期には、動物の内臓、豆類、貝類、ナッツ類、チョコレート、アヒル、ガチョウなどの銅を多く含む食品を避けることが推奨される。

食事中は銅製の食器は避けるべきである。

予後

治癒

早期に診断され、できるだけ早期に標準的な治療を受けた患者は、一般的にQOLや生存率に影響を与える可能性が低く、ほとんどの患者は普通に生活し、働くことができる。

ハザード

未治療の場合、予後は通常不良であり、症例致死率は5.0～6.1％で、主に重篤な肝疾患や重篤な神経症状が原因となる。

随伴する振戦やジストニア症状は社会活動や生活能力に影響を及ぼし、振戦が大きいほどその影響は大きい。

日常

日常管理

食事管理

医師の指導のもと、低ケトン食を守り、銅を多く含む食品を避けるか、食べる量を減らす。

避けるべき食品

あらゆる動物の内臓や血液。

アサリ、マテガイ、ムール貝、カキ、カタツムリ、エビ、カニなどの貝類。

ピーナッツ、クルミ、蓮の実、栗、ゴマなどのナッツ類。

各種豆類とその製品

シイタケなどのキノコ類

ベーコン、アヒル、ガチョウ

オート麦、ソバ、キビ、海苔、ニンニク、サトイモ、ヤマイモ、ユリ、キウイ。

チョコレート、ココア、コーヒー、紅茶。

控えるべき食品

牛肉、ラム肉、ジャガイモ、玄米、黒米。

コンブ、タケノコ、アロエベラ、ホウレンソウ、ナス。

バナナ、レモン、ライチ、シナモン。

推奨食品

オリーブオイル、魚、鶏肉、豚肉の赤身、精製された白米や麺類、リンゴ、モモ、ナシ、銀キクラゲ、ネギなど、銅の含有量が少ない食品は、適度に食べることができる。

アミノ酸やタンパク質を多く含む食事が推奨され、牛乳は適度に摂取できる。

その他の食事上の注意

食事は軽めにし、水分を十分にとり、消化のよいものを与える。

咀嚼や嚥下が困難な患者には、軟らかい食物や半流動食を少量ずつ与える。 乾燥したもの、硬いもの、ざらざらしたものの摂取は避ける。

嚥下困難や水をのどに詰まらせる場合は、窒息や誤嚥性肺炎を避けるため、無理に食べさせない。

振戦が強い患者には、振戦防止スプーンなどの装着型器具を使用して食事を介助することができる。

患者に食べるよう促したり、邪魔したりしてはならない。

井戸水や銅管を通して運ばれた水を日常的に飲用する場合は、銅の含有量を確認する。 銅の含有量が多い場合は、浄水器の使用を推奨する。

運動管理

振戦の症状を軽減するために、医師の指導のもとで適度な有酸素運動を行う。

さまざまな社会的活動や軽度から中等度の肉体労働に積極的に参加するよう患者に勧め、支援する。 学齢期の子供や青少年は通常通り学校に通い、可能な限り通常の生活を再開する。

安全管理

火傷を防ぐため、患者が熱湯や熱いスープなどを提供することは避ける。

食器は割れない素材のものを使用し、ガラスや陶器製品などは避ける。

ナイフ、はさみなど安全上危険なものは患者から遠ざける。

生活管理

休息に注意し、労作を避け、楽しい気分を保つ。

柔らかくてゆったりした綿の服を着る。

着脱しやすい服を選び、紐を結ぶ必要のない靴を履くようにする。

心理的サポート

患者の精神的な健康に気を配り、プレッシャーから解放され、不安、抑うつ、過度の緊張、その他の悪い感情を避ける。

家族は患者の精神状態に注意を払い、辛抱強く耳を傾け、患者とコミュニケーションをとり、交流する。

経過観察と見直し

薬物治療開始後、血液検査、尿検査、肝機能検査、腎機能検査、24時間尿銅検査などを医師の指示に従い定期的に行い、最初の3ヶ月は月に1～2回、症状が改善したら1～3ヶ月に1回、維持療法期間中は年に2～3回行う。

肝臓と脾臓の超音波検査は6ヶ月に1回行うことをお勧めします。

治療中に症状が悪化したり、新たな症状が現れた場合は、速やかに医師に相談する。

予防

現在のところ、肝腫大を予防することはできませんが、家族に肝腫大の病歴がある場合は、遺伝子スクリーニングや定期検診を受けることで、異常の早期発見と適時の治療が可能です。