CMLに対するイマチニブの副作用はどのようなものですか？
白血病リンパ腫
慢性骨髄性白血病は.Ph染色体t(9;22)(q34;q11)を特徴とする造血幹細胞のクローン性骨髄増殖性新生物で.病因は9q34にあるc-ablが22q11のbcr遺伝子の3′末端に転移してbcr-を形成することに基づくとされます。 abl融合遺伝子。 この融合遺伝子は.高いチロシンキナーゼ活性を持つbcr-abl融合タンパク質をコードしています。 そのため.メシル酸イマチニブ（IM）などのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は.bcr-ablの発現を特異的に阻害して細胞シグナルを遮断し.bcr-abl陽性細胞の増殖を抑制して細胞の増殖停止とアポトーシスを誘導することができ.これまでにも IMによる副作用も注目されており.その中でも血液系の副作用が最も多くなっています。 当院でIMを投与された慢性期CML患者435例を対象に，血液学的副作用の発現状況をレトロスペクティブに解析し，各因子群における血液学的副作用の発現状況を分析することにより，適時の薬物調整の根拠とし，患者の安全かつ有効な薬物使用を確保することを試みた．
I. 材料と方法
1.ケースデータ
2013年1月から2015年1月までにIMによる治療を受けた慢性期CML患者435例の臨床データを収集し.男性203例.女性232例.年齢中央値46歳（8～78歳）.低リスク群167例（スコア0.8未満）.中リスク群180例（スコア0.8～1.2）.高リスク群88例（スコア＞1.2）を対象としました。 診断基準.病期分類は文献に準じた。 435人の患者全員を電話とオンライン登録システムでフォローアップした。 フォローアップは2015年1月31日まで実施され.フォローアップ期間の中央値は10ヶ月（1～24ヶ月）でした。
2 , 処理方法
IMの開始用量は.成人で400?mg/d.小児および青年で260?mg/m2/dayとした。血液検査は.治療開始1カ月間は毎週.2カ月間は隔週.その後は患者の臨床症状に応じて適宜（例：2～3カ月に1回）実施した。 グレードIII～IVの血液学的副作用が発現した場合には.本剤の投与を中止し.成分輸血や顆粒球コロニー刺激因子などの支持療法を行い.絶対好中球数1.5×109/L以上.血小板数75×109/L以上.ヘモグロビン80g/L以上で.400㎎/日と小児及び青年では260㎎/㎡で再開する。 危険値［絶対好中球数＜1.0X109/Lおよび/または血小板数＜50×109/L］が再び出現した場合.中止後の投与量を.成人では1日300? mg.子供および青年では1日200? mg/m2に減らす。 Gua Grade III-IVの血液学的有害反応が続く場合.ニロチニブまたはダサチニブなどの第2世代TKIに用量を変更することができます。
3.評価基準
血液学的副作用の評価は.米国国立がん研究所のCTCAE基準に基づいて行われました。
表1
4 . 統計的手法
統計解析にはSPSS?17.0を使用し.因子群間の血液学的副作用の発現率をχ2検定で比較し.P<0.05を統計的に有意な差とみなした。
II. 結果
1.血液学的副作用の発現状況
慢性期患者435例中，追跡調査終了時までに血液像が正常であったのは361例（83.0％），血液学的副作用は74例（17.0％）であった。好中球減少は61例（14.0％），男性24例，女性37例，年齢中央値43歳，そのうちグレード3および4は9例で，血小板減少症60例，男性28例，女性32例，年齢中央値43歳，だった。 男性28例.女性32例.年齢中央値43歳.うちグレードIII.IVが11例（18.3％）。貧血発症50例（11.5％）.男性21例.女性29例.年齢中央値45歳.うちグレード III.IVが5例（310.0％）。完全血球減少発症33例（7.6％）。 血液学的副作用は.投与後2～3週間後に多く発現し.最も早い症例では投与1週間後に血液像が低下し.3～4週間後にトラフに達し.4～6週間後に徐々に陽性に戻りました。
2.本剤投与中止後に血液像が回復しなかった症例に対する経過観察及び有効性の検討
また.6例において.本剤投与中止後も血液像がグレードIIIまたはIVの骨髄抑制の状態にあることが確認されました。 これらの患者に対しては.成分輸血や顆粒球コロニー刺激因子などの対症療法を基本に.IMをニロチニブやダサチニブなどの第2世代TKIに変更し.5名が薬剤変更後に回復した。
3 .血液学的副作用の発生に影響を与える要因について
血液学的副作用の発現率は.治療前の罹病期間.脾臓の大きさ.Sokalスコア.インターフェロン使用の有無.融合遺伝子.染色体.細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）の有無.主要分子応答（MMR）の有無.Karnofskyスコア.年齢.性別.体格の9因子で.患者群内で統計的に有意な差が認められた（すべてp＜0.05）。 血液学的副作用の発現率は.年齢.性別.肥満度（BMI）.喫煙・飲酒の有無の各群で統計的に有意な差はありませんでした（いずれもp>0.05）。
III.ディスカッション
IMは.bcr-ablチロシンキナーゼを競合的に阻害する第一世代のTKI薬であり.CML患者において高い血液学的および細胞遺伝学的奏効率を示しています。 チロシンキナーゼは.体内の多くの組織の代謝に関与しているため.IMはチロシンキナーゼに対する阻害に特異性がなく.すなわちbcr-ablのチロシンキナーゼ以外の体内の全てのチロシンキナーゼを阻害する。したがって.主に血液系と非血液系の副作用に分けられる体内の様々なシステムで副作用を引き起こす可能性がある。 血液学的副作用は IM による CML 治療でよく見られ.主に好中球減少.血小板減少.貧血が特徴的です。 非血液学的副作用としては.悪心.嘔吐.下痢などの消化器系異常.発疹.紅皮症などの皮膚・皮下組織異常.浮腫などの体液貯留などがあります。IMによる副作用は非常によく見られますが.ほとんどが軽度から中等度で大部分の患者さんに耐えられ.一般に投与量の調節や中止を必要としないものばかりです。
本研究では.IMによる治療を受けた慢性期CML患者435名をレトロスペクティブに解析し.そのうち361名（83.0%）が血液学的に正常で.74名（17.0%）が血液学的副作用を有し.その中には61（14.0%）.血小板減少60（13.8%）.貧血50（11.5%）の副作用が含まれていました。 血液学的副作用は.投与後2～3週間でほとんど発現し.最も早いものは投与1週間後の血球数の低下で.3～4週間で谷に達し.4～6週間で徐々に正常値に戻ったが.これは国内文献での報告と一致している。
血液学的副作用の発現は.以下の理由によると考えられる。
(1) IM服用後.bcr-abl+細胞は抑制され.古い病的な造血バランスが崩れる一方.新しいバランスがまだ確立されていないため.血球は一過性の減少を示し.これは主に治療開始後数週間で起こり.治療効果を反映するものです。
(2）IMは.bcr-abl+細胞を抑制しつつ.c-kit遺伝子及び／又はSrc及び関連キナーゼを阻害する。 c-kit遺伝子は正常造血細胞の成長と発達に重要な役割を果たし.Src及び関連キナーゼは正常造血過程における重要なシグナル伝達因子であるので.正常造血幹細胞の成長抑制と血球減少を招く。
(3)白血病の負荷が高く.正常な造血クローンの数または機能を欠き.血球減少を生じている場合。
(4) 治療後期に血液学的副作用を経験した患者は.骨髄の形態が活発な増殖又は極めて活発な増殖を示唆する慢性期にとどまっているものの.IM服用後に薬剤耐性又は疾患の進行に関連する理由により.1又は複数のラインの低球減少を認める場合がある。
したがって.CMLのIM治療の初期段階において.グレードIまたはIIの血液学的副作用が生じた場合は.本剤を継続し.グレードIII～IVの血液学的副作用が生じた場合は.本剤を減量または中止し.必要に応じて.易雪生カプセル.地黄補強錠.成分輸血.顆粒球コロニー刺激因子などの支持療法と併用すれば.4～6週間の治療後に血液像は安定すると考えています。 CMLに対するIM治療の後期に重篤な血液学的副作用が出た場合.骨髄形態学.細胞遺伝学.分子生物学.TKI耐性遺伝子などの関連検査を行い.病期を明確にし.骨髄増殖の状況を把握し.必要に応じてニロチニブなどの第二世代のTKIに変更する必要があります。