疾病の説明
慢性骨髄性白血病（CML）は.末梢血好中球の増加.様々な段階のナイーブ顆粒球.好塩基球および脾臓の増加を特徴とするクローン病であり.多能性造血幹細胞に由来する疾患である。 この病気は.長引く慢性期（CP）に始まり.短い加速期（AP）に進行し.最終的には芽球期（BP）に発展する。 白血病細胞は.特徴的なt(9;22)(q34;q11)染色体転座によりPh染色体が形成されます。 CMLの病因は.9q34に位置するABL遺伝子と22q11に位置するBCR遺伝子の間にBCR融合遺伝子が形成されるt(9;22)(q34;q11)染色体転座に基づくものである。 後者は極めて高いプロテインチロシンキナーゼ活性を持ち.多くの主要な制御タンパク質のリン酸化状態を変化させることで様々なシグナル伝達経路を活性化する。例えば.細胞の増殖と分化の制御に関わるRasシグナル伝達経路を活性化し.前駆細胞の増加.幹細胞の減少.幹細胞が増殖プールに含まれることによる未熟顆粒球の継続的な増加をもたらす。
BCR-ABLのもう一つの作用機序は.β1インテグリンの機能を阻害することによってCML細胞の細胞接着に欠陥を生じさせ.未熟な細胞が末梢血中に放出されて髄外部位に移動することである。 さらに.BCR-ABLはアポトーシスを阻害することにより.骨髄系細胞の継続的な増殖をもたらします。 CML患者の約20%から40%は無症状で診断され.日常の血液検査で発見されます。 一般的な兆候としては.疲労.労働力の低下.腹部不快感や腹部膨満感.体重減少.過度の発汗などがあります。 急性期には全身状態が著しく悪化し.重度の貧血.血小板減少.著しい脾腫を伴う症状が現れます。 治療の進歩により.現在ではこの病気の患者さんの生存期間中央値は5-7年となっています。 スーチョー大学第一病院血液内科 邱 慧頴
診断ポイント]を
CMLの慢性期の診断は難しくありません。 診断は.原因不明の白血球数の持続的な上昇.典型的な血液・骨髄像の変化.好中球アルカリフォスファターゼスコアの低下または陰性.脾腫.骨髄細胞におけるPh染色体および/またはBCR/ABL融合遺伝子陽性などの臨床症状に基づいて行うことが可能である。 診断がついたら.正確な病期分類を行う必要があります。 予後や治療法は.病期と密接に関係しています。
慢性白血病の全経過は.慢性期.加速期.急性期の3期に分けられる。 各ステージにおける診断のポイントは以下の通りです。
(i) 慢性期。
1.発熱.倦怠感.食欲不振.体重減少などの症状を伴う脾臓の腫大。
2.血液像：白血球の著しい増加（30×109/L以上）.中・後期顆粒球と棒状顆粒球が中心.始原細胞＜10％.好酸球と好塩基球の増加.有核赤血球が少量認められる。
3.骨髄像：顆粒球系を中心に.中・後期顆粒球や棒状核の増加.原始細胞の10％未満など.顕著から極めて活発な骨髄過形成が見られる。
4.好中球NAPスコアが有意に低下または陰性である。
5.Ph染色体陽性および/またはBCR/ABL融合遺伝子陽性。
6.CFU-GMのコロニーまたはクラスターが有意に増加した。
(ii) 加速段階の診断ポイント：以下のいずれか.もしくは複数で診断が可能です。
1. 末梢血または骨髄中に10-19%の原始細胞が存在する。
2.末梢血中の好塩基球が20％以上であること。
3.治療に無関係な持続的血小板減少症（100×109/L未満）または治療に反応しない持続的血小板増加症（1000×109/L以上）。
4.治療歴のない進行性の脾臓腫大と白血球増加症。
5.細胞遺伝学的なクローン性進化の証拠（すなわち.CMLの慢性期における最初の診断時には存在しなかった追加の遺伝子異常の存在）。
6.著しい網状赤血球の硬化や膠原線維化を伴う巨核球増殖のパッチやクラスター.および/または著しい顆粒球の発育異常は.加速 CML を示唆すると考えるべきである。 これらの症状は大規模な一連の臨床研究で分析されていないため.加速 CML の独立診断基準であるかどうかは明らかではないが.上記の特徴の 1 つ以上と関連して見られることが多い。
(iii) 急性期：以下のいずれかに該当する場合.急性期とみなすことができる。
1.末梢血または骨髄中に20％以上の原始細胞が存在する。
2.髄外原始細胞の浸潤。
3.骨髄生検で原始細胞の大きな病巣やクラスターが見られることがあります。
治療】について］
CMLの有効性は.血液学的寛解.細胞遺伝学的寛解（Ph+細胞の消失率）.分子生物学的寛解（BCR-ABL融合遺伝子変換率）で判断します（表4-1-1）。 これら3段階の寛解はCML患者の生存率と大きな相関がありますので.現代のCML治療の主目的は後者2つの寛解率をいかに高め.患者が長期生存できるよう努力することなのです。 無病生存率
表4-1-1 CMLの有効性の判断基準
有効性のレベル 定義
血液学的完全寛解 白血球数＜10 x 109/L.血小板数＜450 x 109/L.白血球数正常.骨髄外白血病を認めない完全な正常血球数
末梢血白血球数にナイーブ細胞が認められる.②血小板が450×109/L以上であるが治療前より50％低下している.③脾腫が残っているが治療前より50％低下している.以外は血液学的完全寛解と同様に残存する。
最小限の細胞遺伝学的寛解 Ph陽性細胞 35%-90
部分的細胞遺伝学的寛解 Ph陽性細胞 1%-34
細胞遺伝学的完全寛解（CCR） Ph陽性細胞 0
有意な細胞遺伝学的寛解（MCR） Ph陽性細胞 0%～35%未満
有意な分子的寛解（MMR） BCR-ABL mRNAレベルが3 logレベル以上減少した場合
完全分子緩解（CMR） RT-PCR による BCR-ABL 陰性
1.従来の治療法 CMLは発症時や再発時に高尿酸血症を伴うことが多いため.治療前にアロプリノール（300mg/日）を経口投与し.十分な水分補給を行って尿量を維持する。大量細胞死の危険因子がある場合は.アロプリノールの投与量と頻度を増やし.尿量を150ml/hに維持する。 アロプリノールは.白血球数が正常値に減少し.脾腫が有意に減少し.著しい高尿酸血症が見られなくなったら中止すること。
グリベックは.STI-571（Signal transduction inhibitor-571）としても知られ.BCR-ABL融合遺伝子チロシンキナーゼの競合阻害剤である。 インターフェロン治療が無効であった慢性期I型CML患者83名を対象に.25～1000mg/日の14用量群に分け.最も臨床的に有効であった最低用量は300mg/日としました。300mg/日以上を投与した54名の患者のうち53名（98％）が完全血液学的寛解（CHR）を.31％が有意な細胞遺伝学的寛解（MCR）を達成しました。 この結果に勇気づけられ.58名のCMLまたはPh+急性白血病の患者さんに300mg-1000mg/日の用量で治療を行い.急性顆粒球減少症のCML患者さんの55％（21/38）.Ph+ALL患者さんの70％（14/20）に血液学的効果が認められました。
薬物動態試験の結果.300 mg投与でin vivo有効薬物濃度（1 μM）が得られ.400 mg投与で定常ピーク濃度4.6 μM.その後維持濃度2.13 μM.半減期19.3時間となり.1日1回の投与で十分であることが示唆された。 その後.CP CML患者454名.AP CML患者181名.BP CML患者229名が第Ⅱ相臨床試験を受け.血液学的完全寛解率はそれぞれ91%.69%.29%.細胞遺伝学的有意寛解率はそれぞれ55%.24%.16%となりました。本剤は2001年5月10日に米国FDAから販売承認を得ました。
インターフェロンとSTI571の第III相国際無作為化試験（IRIS）の結果.新たにCMLステージCPと診断された患者さんにおけるSTI571の初回治療は.インターフェロン＋低用量シタラビンに比べ.血液学的および細胞遺伝学的有効性と治療許容性.APおよびBCへの転換可能性について優れており.42ヶ月までの追跡調査が実施されました。 STI571を第一選択薬として投与された患者さんのCHRは98％.MCRは91％.細胞遺伝学的完全寛解（CCR）は84％.無増悪生存期間（PFS）は94％であった。 最新の追跡調査結果では.そのことが示唆されています。
(i) イマチニブは.原発性CMLの長期治療に忍容性が高く.有効である。
(ii)治療開始54ヶ月時点での最良の累積MCRとCCRは.それぞれ92％と86％であった。
(iii) 治療開始12ヶ月でCCRを達成した患者の97％が.54ヶ月以内に加速/急性期へ移行しなかった。
(iv) 治療開始12ヶ月以内にBCR-ABL≧3-logの減少を達成した患者のうち.54ヶ月以内に加速/急性期へ移行しなかった患者は100％であった。
グリベックを投与された患者のうち.4年目にAP/BCに進行したのは1％未満であり.過去3年間の各年度に比べて進行率が低下しています。
(vi) 54ヶ月目には.その後イマチニブ群に割り付けられた患者の90％以上が生存し.イマチニブでCCRを達成した患者は.高リスクのSokalスコア群であっても長期的に有益であった。
STI571は.現在.インターフェロンに代わって.すべてのステージのCML患者の標準薬として選択されています。 NCCN CML治療ガイドライン2009年版 CMLの初期治療は.グリベックと臨床試験に限定されています。
グリベック投与中は.全血球数.白血球選別.細胞遺伝学.定量的RT-PCRを定期的に観察し（表4-1-2）.以下の場合には400mg/dから600mg/d.600mg/dから800mg/dへの増量を検討すること。
病気の進行
3 ヶ月後に血液学的完全寛解が得られていない場合。
6 ヵ月後に細胞遺伝学的著効が得られない場合。
12ヶ月時点で細胞遺伝学的完全寛解が得られていない場合。
血液学的または細胞遺伝学的な寛解が得られていない場合。 グリベックの有効性に影響を与える主な予後因子は.患者のソーカルスコアと治療前の細胞遺伝学的結果である。 (CI 10％～31％）.グリベック治療21回目でMCRが認められた中リスク群の患者の10年後の生存の可能性は60％（CI 45％～75％）.グリベック治療21回目でMCRが認められなかった中リスク群の患者の10年後の生存の可能性は12％（CI 5～19％）.グリベック治療21回目でMCRが認められなかった高リスク群の患者の10年後の生存の可能性は0（CI 0）でした。 10年生存の可能性は.グリベック21回投与時にMCRを達成しなかった高リスク群の患者では0（CI 0-0）.高リスク群の患者では11％（CI 1-20％）であった。
表4-1-2 グリベック治療中の疾患モニタリングの推奨事項
全血球数および細胞遺伝学量的 RT-PCR
白血球選別(骨髄)(末梢血)
診断 血球数が安定するまで毎週行う 前処置 前処置
血液学的完全寛解 2～4 週に一度 3～6 ヶ月に一度 3 ヶ月に一度
細胞遺伝学的完全寛解 4～6週間ごと 12～18ヶ月ごと 3ヶ月ごと
分子生物学的に有意な寛解 6週間ごと 12-18ヶ月ごと 3ヶ月ごと
分子的完全寛解 6週間ごと 12-18ヶ月ごと 3ヶ月ごと
慢性期CMLに対するグリベックの治療期間は依然として未解決の問題であり.データは限られています。グリベック治療後にCCRを達成した（そして中止前に少なくとも1回のPCR陰性があった）患者が中止後にPh+細胞で再出現したという6例の報告しかなく.そのうち3例は再投与後に有効であったというものです。 これらの患者の経験から.グリベック療法でCCRを獲得した後は.治療を継続し.再発防止のために正しい方法でBCR-ABLをモニターする必要があることが示唆された。 グリベック治療でもう一つ問題となるのが薬剤耐性です（表4-1-3）。
原発性血液学的抵抗性の発生率は約5％.細胞遺伝学的抵抗性は慢性期CMLの患者さんでより一般的であり.発生率は約15％です。 グリベックの主な耐性メカニズムは.BCR-ABL依存性耐性（いわゆる「二次耐性」.主にBCR-ABLキナーゼ領域の変異が耐性患者の約50～90％を占め.次いでBCR-ABL過剰発現が耐性患者の約10％を占める）とBCR-ABL非依存性耐性（いわゆる「一次耐性」）であります。 これは「一次抵抗性」と呼ばれ.慢性期の患者さんの約5％.急性期の患者さんの30％～50％に見られます）。 グリベック耐性を克服する主な戦略は.グリベックの増量（800mg/日）.新しいABL阻害剤（ニロチニブ.400mg.po.bid；ダサチニブ.70mg.po.bid）の使用.BCR-ABLタンパク質をダウンレギュレートする薬剤（ゲルダナマシン.17-AAGなど）.であります。 他のシグナル伝達阻害剤（例：ファルネシル阻害剤）との併用。
表4-1-3 グリベック耐性の臨床的な定義
一次耐性 後天的耐性
300mg/日以上の開始用量で3ヶ月以内に血液学的有効性が認められない場合
血液学的有効性なし
細胞遺伝学的完全寛解の喪失
投与量≧400mg/日 投与3ヶ月後
軽度の細胞遺伝学的寛解がない≧3ヶ月以上の間隔でPh陽性骨髄細胞数が30％増加する
400mg/日以上の用量で6ヶ月間投与後.Ph陽性クローンに新たな細胞遺伝学的異常が認められた場合
細胞遺伝学的に有意な寛解が得られない
BCR-ABL/内部コントロール遺伝子比の連続モニタリングで≧1増加。
投与量≧400mg/日 投与12ヶ月後 対数グレード
細胞遺伝学的完全寛解が得られていない
グリベック治療の主な副作用は.骨髄抑制.悪心.筋痙攣.骨痛.関節痛.発疹.下痢.浮腫.体液貯留.肝機能障害などです（表4-1-4参照）。
表4-1-4 グリベックの副作用のマネジメント
血液学的副作用
グレード3～4の好中球減少症（好中球数1.0×109/L未満）
好中球数を1.0×109/L以上に維持するために成長因子を追加する.または
グレード2以上まで継続.2週間以内にグレード2に達した場合は用量を維持.グレード3～4が2週間以上続く場合は25～33％減量（300mgを下回らない）。
グレード3～4の血小板減少症（血小板数50×109/L未満）
グレード2以上まで継続.2週間以内にグレード2に達した場合は用量を維持.グレード3～4が2週間以上続く場合は25％～33％減量（300mgを下回らない）。
グレード3-4の貧血
エリスロポエチン（EPO）の添加
加速期間中.患者は薬剤を中止することなく.疾患に関連した血球減少を経験する可能性があります
特別な緊急措置
下痢：支持療法
水腫：利尿.支持療法
体液貯留：利尿.支持療法.減量.間欠投与.投薬の中止。
胃腸障害：食事と一緒に薬を飲み.コップ一杯の水を飲むこと
筋痙攣：カルシウムの補給。
発疹：局所または全身性グルココルチコイド.減量.断続的投与.投与中止
非血液性副作用
グレード3：特別な緊急事態には上記のように治療し.対症療法が有効でない場合はグレード4とする。
Grade4：Grade1以上まで投薬継続後.25～33％の減量を検討（300mg以下は不可）
3.同種造血幹細胞移植術
同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）は.CMLを治癒させる有望な手段である。 有効性に影響を与える要因は.患者の年齢.病期.診断から移植までの時間.移植前の治療.前処置のプロトコルなどである。 50歳以上の非血縁者ドナーによる同種移植では生存期間が短いのに対し.HLA一致同胞ドナーによる同種移植では年齢の影響は比較的少ない。 BMTの前にロイコボリンで治療した患者は.ヒドロキシウレアで治療した患者より予後が悪い。 IFN-α治療がBMT治療の効果に及ぼす影響については.議論の余地があります。 移植前のグリベック使用が移植死亡率および再発リスクに及ぼす影響は不明である。 移植前のグリベック使用は.以前は移植関連毒性.特に肝毒性を高めるとされていたが.最近の研究では.移植前のグリベック使用は移植成績に影響しないことが確認されている。
Allo-BMTにおける移植関連死亡の主な原因はGVHDである。脱T細胞Allo-BMTはGVHDの発生率を低下させるが.再発率は著しく高く.このことは移植片対細胞療法が移植片の寿命を縮めることを示唆している。 GVL効果は.CML治療におけるAllo-BMTの有効性の重要なファクターです。 CMLに対するAllo-BMTは満足のいく結果であるにもかかわらず.HLA一致の同胞ドナーを持つ患者はわずか20～25％しかいません。 近年.分子生物学によるHLA高解像度マッチングや新しい免疫抑制剤の臨床応用により.CMLに対する非血縁ドナー（臍帯血幹細胞を含む）によるAllo-HSCTの有効性は著しく向上し.診断後1年以内に移植を受けた慢性期の50歳未満の患者の5年生存率は70％以上となり.HLAマッチド兄弟ドナー移植との有効性の差は認められなくなりました。 HLA一致の同胞移植の成績にはもはや差がない。
同種造血幹細胞移植の適切な患者を臨床的に選択するためのより良い指針として.欧州末梢血・骨髄移植グループは3142例のデータに基づく予後判定スコアシステムを提案しています（表4-1-5参照）。 このポイント制によると.0.1.2.3.4.5.6点の患者さんの5年無病生存率はそれぞれ72%.70%.62%.48%.40%.18%.22%.移植関連死亡率は20%.23%.31%.46%.51%.71%.73%であった。
表4-1-5 同種造血幹細胞移植の予後判定スコアシステム
パラメータ スコア
A. ドナータイプ
HLA適合の同胞のドナー 0
非血縁/HLA非対照の兄弟姉妹のドナー1
B. 病期
慢性期 0
アクセラレイテッドフェーズ1
急性期 2
C. 年齢
<20年未満 0
20-40年 1
>40年超 2
D. 提供者／被提供者の性別
その他 0
女性ドナー／男性レシピエント 1
E. 診断から移植までの期間
≤12ヶ月以下 0
>12ヶ月以上 1
4.その他の治療法
(1) インターフェロン：グリベック導入以前は.慢性期CMLの治療にはインターフェロンが選択されていましたが.NCCN CML治療ガイドライン2006年版以降.二次治療に適応され.グリベック.Dasatinib.Nilotinibに耐えられない患者さんにのみインターフェロンが選択されています。IFNはCML治療において一定の合意を得ていると言えます。
IFNの開始用量は3MU-5MU/m2/dとし.2-3週間後に9MU-12MU/dに増量するか.または著しい血液学的効果（すなわちWBC数2-4×109/Lおよび血小板数50×109/Lに近づく）を達成し毒性の兆候がある患者には減量するために必要な最大耐容量を使用すること。 細胞遺伝学的寛解を期待できる最短期間は6ヶ月で.通常は進行または耐えられない薬物毒性が生じるまでです。
(ii) CMLに対するIFNに関するいくつかの大規模な無作為化対照臨床試験と「メタ分析」の結果から.INFはメリーランドやヒドロキシウレアなどの従来の化学療法剤と比較して.慢性CML患者の生存期間を著しく延長することが実証されています。
(3）IFNと低用量シタラビン（20mg/m2/d）など他の化学療法剤との併用は.IFN単独より効果的である。
(2) メリーランド：CMLの治療に広く使用された最初の化学療法剤で.1968年に無作為化比較によりその有効性が確認されました。 一般的には1日4mg～6mgを経口投与する。 後遺症が大きいので.白血球数が30×109/L程度になったら.減量または中止すること。 ほとんどの患者で維持療法が必要であり.維持量は2mg/週2回の経口投与に減らすことができる。 慢性期の患者の約95％に有効であり.白血球数の減少.脾臓サイズの減少.赤血球圧積の増加.通常の一般状態への復帰が確認されている。 メリーランド州での治療では.Ph 染色体が消失しないことが多く.メリーランド州での治療の目的は.慢性期のコントロールと死亡率の低減です。 主な副作用は.重篤な骨髄抑制.皮膚色素沈着.副腎皮質機能不全症候群に類似した女性化乳房.肺線維症などです。
(3）ヒドロキシウレア：ヒドロキシウレア（HU）のマリリン（BUS）に対する優越性は.1993年に無作為化対照シリーズの比較により確認され.生存期間中央値はHU群がBUS群より有意に良好（それぞれ58ヵ月と45ヵ月）.5年生存率はそれぞれ44％と32％であった。 白血球数に応じて.開始用量は1g-4g/dを経口投与し.白血球数が20×109/Lまで低下した時点で1g-2g/dに変更し.維持量は0.5g-2.0g/dとし.白血球数が5×109/Lまで低下したら中止とする。 ヒドロキシウレアの副作用は軽度で.発疹.骨髄腫.巨赤芽球症.月経量増加.禿げなどがありますが.骨髄抑制はほとんどなく.肺線維症は発症していません。 Ph染色体の陽性率は.患者さんによっては低下する場合があります。
(4) インドシアニンおよびその誘導体メチルイサチン：インドシアニンおよびメチルイサチンは.中国医学科学院血液研究所が20年以上の研究を経て.CMLの治療薬として開拓した新薬であります。 インドシアニン単独で1日100mg〜300mgを3〜4回に分けて経口投与した場合の総有効率は95.8％である。 メチルイサチン75mg〜150mg/日を3回に分けて経口投与した場合.単独で全快率は80.6％であった。 BUSやHUと比較して.脾臓の縮小効果が有意に高かった。 最近.我々の研究により.メチソインジゴの長期有効性はHUと同様であることが確認されました。 メチソインジゴとHUの併用は.患者の慢性期を有意に延長し.5年急性変化率を減少させます。 患者さんによっては.Ph染色体の陽性率が低下する場合があります。
5.急性期の治療
急性骨髄性白血病の患者さんは.AML治療レジメン（FLAG-Idaなどの高用量AraCベースレジメンなど）によるCR率が20〜30％で.完全寛解期間はわずか数週間から数ヶ月と言われています。 急性変化のある患者の約25-35％は急性溶解性または二相性白血病であり.Hyper-CVADレジメンでは約60％の患者がCRを達成するものの.その全生存率は4-6ヶ月に過ぎない。 グリベック（800mg/日）は50-70％の患者さんで血液学的完全寛解をもたらしますが.生存期間の中央値は7-10ヶ月にすぎません。 造血幹細胞移植は.3年DFSを15-20%で達成することができます。
6.治療戦略の選択肢
NCCN2009のCML治療ガイドラインでは.慢性期CMLが確認された患者さんには.まずグリベック400mg/日を投与することが推奨されています。
血液学的寛解が得られた場合は.元の用量のグリベックで治療を継続する。血液学的寛解が得られない場合.または血液学的寛解を得た後に再発した場合は.ニロチニブ.ダサチニブ.造血幹細胞移植（HSCT）.インターフェロン±アラ-Cまたは臨床試験への参加が用いられることがある。
グリベック投与6ヵ月後の細胞遺伝学的評価を含む評価：細胞遺伝学的完全寛解が得られた場合.グリベックの元の用量を維持する；細胞遺伝学的部分寛解または最小寛解が得られた場合.グリベックの元の用量を継続するか.忍容性があればグリベックを800mg/日まで増量する；細胞遺伝学的効果がない場合は.ニロチニブを投与する …。ダサチニブ.造血幹細胞移植（HSCT）.インターフェロン±Ara-C.または臨床試験への参加。
グリベック投与12ヵ月後の細胞遺伝学を含む評価：細胞遺伝学的完全寛解.元の用量のグリベックで治療を継続.細胞遺伝学的部分寛解.元の用量のグリベックで治療を継続.忍容性があればグリベックを800mg/日に増量.細胞遺伝学的軽快または細胞遺伝学的効果がない場合はグリベックを使用してもよい。 Nilotinib , Dasatinib , 造血幹細胞移植（HSCT） , インターフェロン ± Ara-C または臨床試験に参加すること。
グリベック投与18ヵ月後の細胞遺伝学的評価：細胞遺伝学的完全寛解.グリベックを元の用量で継続.細胞遺伝学的部分寛解.ニロチニブ.ダサチニブ.忍容性があればグリベックを800mg/日に増量.造血幹細胞移植.インターフェロン±アラCまたは臨床試験への参入。 細胞遺伝学的に軽度の寛解または効果がない場合.ニロチニブ.ダサチニブ.造血幹細胞移植.インターフェロン±Ara-Cまたは臨床試験に入る。