承認日
改定日
クエチアピンフマル酸塩徐放錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
認知症に関連する精神病の高齢者における死亡率の増加
認知症に関連する精神病の高齢者患者における抗精神病薬による治療は.死亡のリスクを高める可能性があります（「警告」の項を参照）。 本剤は.認知症に関連する精神病の高齢者患者への使用は承認されていない（「警告」の項参照）。
自殺念慮と自殺行動
抗うつ剤は.小児.青年および若年成人における短期的な研究において.自殺念慮および自殺行動のリスクを増加させる可能性があります。 これらの研究では.抗うつ薬を使用している24歳以上の患者さんにおいて.自殺念慮や自殺行動のリスクの増加は認められませんでした。 65歳以上の患者では.抗うつ剤の使用により自殺念慮および自殺行動のリスクが減少しました［警告と注意の項を参照］。
抗うつ薬治療を開始した患者は.年齢に関係なく.自殺念慮および自殺行動の出現と悪化について注意深く監視されるべきである。 家族や介護者は.患者を注意深く観察し.医師とコミュニケーションをとり交流する必要性を伝える必要があります［警告と注意の項を参照］。
薬品名］。
一般名：クエチアピンフマル酸塩徐放錠
羽生ピンイン：Fumasuan Kuiliuping Huanshipian
英語名：Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets
原材料名
主成分です。
クエチアピン・フマル酸塩
化学名
11-｛4-［2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル-1-ピペラジニル］｝ジベンゾ（b，f）（1，4）チアゼピンフマル酸塩（2：1）。
化学構造式。
分子式：(C21H25N3O2S)2. C4H4O4
分子量：883.08
プロパティ】をご覧ください。
本剤は.黄色のカプセル状の両凸フィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになります。
効能・効果
本剤は.統合失調症および双極性障害におけるうつ病エピソードの治療に使用されます。 仕様
0.2g（C21H25N3O2Sを基準として）
用法・用量］
錠剤は.割ったり.噛んだり.砕いたりしないで.丸ごと飲み込んでください。 食べる.食べないとは関係ありません。
大人
統合失調症の治療
投与量の選択-本製品は1日1回.夜間（就寝の3～4時間前）に使用することが推奨されています。 なお.1日の投与量は300mgから開始し.有効性及び忍容性に応じて1日400mgから800mgまで漸増することができる。 増量は最短1日間隔で行い.1日300mgを超えないようにすること。
維持療法-成人の統合失調症患者を対象とした本剤の維持療法の試験では.400mg～800mg/日の安定した用量範囲で16週間投与した患者において.疾患再発までの期間を遅らせる効果が確認されました。 患者さんは定期的に再評価され.維持療法の必要性と維持療法に必要な適切な用量が決定されます。
双極性障害におけるうつ病エピソードの治療法
4日目に300mg/dayの治療量に達し.毎晩1回投与する。 推奨される投与方法は.1日目に50mg.2日目に100mg.3日目に200mg.4日目に300mgである。
クエチアピンフマル酸塩錠から本製品への切り替え。
現在.クエチアピンフマル酸塩錠で治療を受けている患者さんは.同じ1日総用量で1日1回.本製品に切り替えることができます。 患者さんごとに投与量の調節が必要な場合があります。
投与中止後の再投与
投与再開に関する具体的なデータはないが.本剤の投与を1週間以上中断した患者が投与再開を希望する場合には.初回投与時のレジメンを踏襲することが推奨される。 本剤の投与中止期間が1週間未満の場合は.初期投与量から徐々に増加させることなく維持用量を再開することができる。
高齢の患者さん
他の抗精神病薬と同様に.本剤は高齢の患者.特に投与開始時には注意して使用すること。 高齢者では.漸増速度および1日の治療量は.若年者よりも低くする必要があります。 ケチアピンの平均血漿クリアランスは.高齢者では若年者に比べて30～50％減少する。 高齢者では1日50 mgから投与を開始する。 なお.個々の有効性及び忍容性に応じて.有効量に達するまで1日50mgずつ増量することができる。
子供と青年
本製品は.中国において18歳未満の患者の治療用としては承認されていません。
腎臓の障害。
腎障害のある患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。 腎障害のある患者への本製品の使用に関する臨床経験は限られています。
肝機能障害
ケチアピンは肝臓で広範に代謝されます。 肝障害のある患者では血中濃度が上昇することがあり.用量の調節が必要な場合がある。 なお.肝障害が判明している患者の開始用量は.50mg/日とする。 なお.個々の有効性及び忍容性に応じて.有効量に達するまで1日50mgずつ増量することができる。
副次的な反応]。
クエチアピンの主な副作用は.眠気.めまい.口内乾燥.離脱症状.血清トリグリセリド上昇.総コレステロール上昇（主に低密度リポタンパク質コレステロール（LDL）上昇）.高密度リポタンパク質コレステロール（HDL）低下.体重増加.ヘモグロビン低下および錐体外路症状です（10％未満）。
下表は.本剤投与に伴う副作用（ADR）の発現状況を.国際医科学組織委員会（CIOMSIIIワーキンググループ；1995年）が推奨するフォーマットに基づいて示したものである。
頻度 システム 臓器 分類 イベント 非常に多い(³10%) 消化器系障害 ドライマウス 全身障害及び投与部位の各種反応 離脱（禁断）症状a, j 各種検査
血清トリグリセライドの上昇a, k
総コレステロール（主にLDLコレステロール）の上昇 a.l
HDLコレステロールの減少
体重の増加c
ヘモグロビンの減少 s 各種神経障害 めまいa, e, q
Drowsinessb, q
錐体外路症状a, p 一般的 (³1% – <10 %) 血液及びリンパ系障害 白血球減少a, x 心臓器障害 頻脈a, e
動悸 t 目の障害 目のかすみ 消化器系障害 便秘
消化不良
嘔吐v 全身障害及び投与部位の様々な反応 軽度の脱力感
末梢性浮腫
イラつき
発熱 各種検査 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）dの上昇
γ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GT）dの上昇
好中球数減少a,g
好酸球の増加
血糖値上昇から高血糖.h
血清プロラクチノ上昇
総テトラヨードサイロニン(T4)の減少
u
遊離型T4uの減少
総トリヨードサイロニン（T3）の減少 u
甲状腺刺激ホルモン（TSH）上昇 u 各種神経障害 発作障害 代謝及び栄養障害 食欲増進 呼吸器.胸部及び縦隔障害 呼吸困難 血管及びリンパ系障害 直立低血圧a.e.q 精神障害 睡眠異常及び悪夢 時折（0.1～1%） 心障害 徐脈 y 消化器障害嚥下障害a.i 免疫系 アレルギー 各種検査 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)上昇d
血小板数の減少
n
フリーT3uの減少
各種神経疾患 発作a
レストレスレッグス症候群
遅発性運動障害（Delayed-onset movement disorder
呼吸器.胸部及び縦隔の障害
腎臓・泌尿器系疾患 鼻炎
尿閉はまれ
(³0.01% – <0.1%) 全身性疾患及び投与部位の諸反応 抗精神病薬悪性症候群a
低体温症
各種検査で血中クレアチンホスホキナーゼが上昇するm。
顆粒球減少症 精神疾患 夢遊病およびその関連事象 生殖・乳房障害 陰茎の勃起異常
母乳過多 消化器障害 腸閉塞 非常に稀 (<0.01%) 免疫系障害 アレルギー反応f 未知の全身障害及び投与部位の各種反応 新生児離脱症状 aaa 警告標識を参照。
b 眠気：通常.投与開始後2週間以内に発現し.通常.ケチアピン継続投与条件下で徐々に減少する。
c ベースラインから7％以上の体重増加を基準としている。 主に成人の場合.治療開始後数週間以内に発現する。
d 血清アミノトランスフェラーゼ（ALT.AST）又はγ-GT濃度の無症候性上昇（正常から正常上限の3倍以上（含む））がケチアピン投与患者の一部で認められる。 これらの上昇は.通常.ケチアピン治療を継続することにより可逆的です。
e α1アドレナリン遮断作用を有する他の抗精神病薬と同様に.ケチアピンは.特に最初の用量漸増期間中に.一部の患者で直立低血圧.それに伴うめまい.頻脈.失神を引き起こす可能性があります。
f 含まれているアレルギー反応は.市販後の報告に基づいています。
g ベースラインの好中球数が 1.5 X 109/L 以上の患者を対象とした.すべての短期プラセボ対照単剤試験において。
好中球数1.5×109/L以上の発現率は.プラセボ投与群に対してケチアピン投与群でそれぞれ1.9％.1.3％であった。 好中球数³ 0.5 – < 1.0 X 109/Lの発生率は.プラセボ投与群に対してケチアピン投与群はそれぞれ0.2％.0.2％であり.ケチアピンは好中球数の減少を抑制した。 突然の好中球数 <1.0 X 109/L で治療した患者を対象にした中止試験で
プロトコルの改訂前に実施された臨床試験
ベースラインの好中球数が1.5 X 109/L以上の患者において.ケチアピン及びプラセボ投与時の好中球数<0.5 X 109/L以上の発現率はそれぞれ0.21%及び0%であった。
h 空腹時血糖値 ³ 7.0 mmol/L または非空腹時血糖値 ³ 11.1 mmol/L を少なくとも1回測定している。
i 双極性うつ病の臨床試験のみ
プラセボ投与に比べ.ケチアピン投与で嚥下障害の発生率が増加した。
j 急性期のプラセボ単剤投与による中止症状の評価試験において.突然の中止による中止症状の発現率は.ケチアピン投与群12.1％.プラセボ投与群6.7％であった。 個々の有害事象（不眠症.悪心.頭痛.下痢.嘔吐.めまい.過敏症など）の発現率は全投与群で5.3％を超えず.通常1週間の投与中止で沈静化した。
k トリグリセリド濃度≧2.258mmol/L（18歳以上の患者）又は≧1.6936mmol/L（18歳以上の患者）少なくとも1回測定した。
l 少なくとも1回測定したコレステロール値が6.2064mmol/L以上（18歳以上の患者）又は5.1719mmol/L以上（<18歳の患者）。
m
血中クレアチンホスホキナーゼの上昇は.臨床試験における有害事象の報告から.抗精神病薬悪性症候群との関連はないと判断された。
n 少なくとも1回の測定で.血小板数≦100×109/L。
o 随時プロラクチン濃度（18歳以上の患者）： > 20 µg/L (男性); > 30 µg/L (女性)
p 以下のテキストを参照。
q 転倒の原因になることがある。
r HDLコレステロール（随時）： < 1.0344 mmol/L（男性）; < 50 1.292 mmol/L（女性） ・・・・・・・・・・・・・・。
s 全テスト
が示された（公開延長試験を含む
).ケチアピン群の11％の患者において.ヘモグロビンが13g/dL以下（男性）.12g/dL以下（女性）に少なくとも1回低下していた。 短期プラセボ対照試験
ケチアピン群では.ヘモグロビンが13g/dL以下（男性）.12g/dL以下（女性）に少なくとも1回低下した患者が8.3％であったのに対し.プラセボ群では6.2％であった。
t 上記の報告は.通常.頻脈.めまい.立位低血圧および/または基礎的な心/呼吸器系疾患の状態で見られたものです。
u 全試験に基づく
ベースラインの正常値から.臨床的に有意なベースライン後の値への変化。 随時.総T4.フリーT4.総T3.フリーT3の変化を <0.8 xLLN（pmol/L）.TSHの変化を >5 mIU/Lと定義した。
v 高齢者（65歳以上）の嘔吐の増加率に基づく。
w 全試行回数に基づく
好酸球数の変化：ベースラインの正常値から随時1×109/L以上と定義され.随時ベースライン後に臨床的に有意な値を示す可能性がある。
x すべてのテストに基づく
すべての試験において.ベースラインの正常値から.臨床的に意味のあるベースライン後の値まで.いつでも変化すること。
≦3×109/L を常時維持する。
y 投与開始時またはその付近に発生し.低血圧および/または失神を伴うことがある。 すべてのケチアピン臨床試験に基づく発生頻度
プロセス徐脈とそれに伴う副作用が報告されました。
z ケチアピンのすべての臨床試験に基づく。
経過中の患者における重篤な好中球減少（<0.5 x 109/L）および感染症の発生頻度
aa 妊娠中および授乳中の用法・用量を参照してください。
錐体外路症状
成人患者を対象とした以下の臨床試験が実施されました。
(単剤および併用療法）には.フマル酸ケチアピン錠剤と本剤の併用療法が含まれました。
統合失調症および双極性躁病を対象とした短期プラセボ対照臨床試験では.錐体外路症状の累積発現率はプラセボと同程度でした（統合失調症：ケチアピン投与群7.8%.プラセボ投与群8.0%.双極性躁病：ケチアピン投与群11.2%.プラセボ投与群11.4%）。 双極性うつ病を対象としたプラセボ対照短期臨床試験において.錐体外路障害の累積発現率はケチアピン群8.9%.プラセボ群3.8%でしたが.個々の有害事象（静坐不能.錐体外路障害.振戦.ジスキネジア.振戦.不随意筋収縮.精神運動過敏.筋強直等）は概ね低値で.いずれの投与群でも発現しなかったとのことです。 は4％を超えました。 うつ病患者を対象としたプラセボ対照短期単剤療法の臨床試験において.錐体外路障害の累積発生率は.治療群5.4％.プラセボ群3.2％であった。 高齢のうつ病患者を対象としたプラセボ対照短期単剤臨床試験において.錐体外路症状の累積発現率は.本剤群9.0％.プラセボ群2.3％でした。 全般性不安障害を対象としたプラセボ対照短期単剤臨床試験において.錐体外路症状の累積発現率は投与群4.9％.プラセボ群3.2％であった。 高齢の全般性不安障害患者を対象としたプラセボ対照短期単剤臨床試験において.錐体外路症状の累積発現率は.本剤群5.4％.プラセボ群2.2％であった。
統合失調症.双極性障害.うつ病.全般性不安障害の長期試験において.治療による累積曝露量を補正した錐体外路症状の発生率は.ケチアピンとプラセボの間で同程度であった。
甲状腺ホルモン値
クエチアピン投与は.甲状腺ホルモン値の用量依存的な低下と関連していた。 プラセボを対照とした短期臨床試験において.臨床的に有意な甲状腺ホルモン値の変化の発現率は.総T4：クエチアピン投与群3.4％.プラセボ投与群0.6％.フリーT4：クエチアピン投与群0.7％.プラセボ群0.1％.総T3：クエチアピン投与群0.54%.プラセボ群0.0％.フリーT3：クエチアピン投与群0.2%.プラセボ群0.0％とされており.本剤投与による甲状腺の変化は認めなかった。 TSHの変化率は.ケチアピン群で3.2％.プラセボ群で2.7％であった。 プラセボ対照短期単剤試験では.臨床的に有意な変化を示す可能性のあるT3及びTSHの変化は.ケチアピン群及びプラセボ群ともに0.0％.T4及びTSHの変化はケチアピン群で0.1％.プラセボ群で0.0％であった。 上記の甲状腺ホルモン値の変化は.臨床的に症状のある甲状腺機能低下症とはほとんど無関係であった。 総T4および遊離T4の減少は.ケチアピン投与開始後6週間で最も顕著であり.長期投与中にそれ以上減少することはなかった。 ほぼすべての症例において.ケチアピン治療の中止は.治療期間とは無関係に.総T4および遊離T4の逆転に関連していた。 甲状腺結合グロブリン（TBG）の値は.検査を受けた8人の患者で変化がなかった。
ケチアピン製剤の市販後の適用で黄疸が報告されている。
適応症の異なる他の臨床試験で認められた副作用。
双極性障害における躁病の併用療法を対象とした固定用量プラセボ対照臨床試験で認められた有害事象：治療用150mg群（サンプル数＝315）で認められた悪心7%.上気道感染3%.インフルエンザ2%.めまい2%.うつ2%.治療用300mg群（サンプル数＝312）で認められた8%の副作用。 吐き気2％.上気道感染2％.めまい2％.うつ病1％.インフルエンザ1％。
双極性障害に対するプラセボを対照群とした3週間の臨床試験で認められた副作用：（サンプル数＝151）治療用群では3％の背部痛が認められました。
双極性うつ病を対象とした8週間のプラセボ対照臨床試験で認められた副作用：（サンプル数＝137）治療的使用群で2％の不安感が認められました。
禁忌事項]。
本製品のいずれかの成分に対して過敏症の患者。
警告]このような事態が発生する可能性があります。
認知症関連精神病の高齢者における死亡率の上昇。
認知症に関連する高齢の精神病患者は.抗精神病薬で治療した場合.死亡のリスクが高くなります。 このような患者を対象に完了した17のプラセボ対照試験（複数の治療期間は10週間）では.そのほとんどが非定型抗精神病薬を服用しており.薬剤投与群の死亡リスクはプラセボ対照群の1.6倍から1.7倍であった。 典型的な10週間の対照臨床試験において.死亡率は薬物治療群で4.5％.プラセボ対照群で2.6％であった。 死因はさまざまですが.心不全や突然死などの心血管系疾患や肺炎などの感染症による死亡がほとんどです。 観察研究では.非定型抗精神病薬と同様に.従来の抗精神病薬も死亡率を増加させる可能性が示唆されています。 これらの観察試験における死亡率の上昇が.どの程度まで抗精神病薬によるものか.あるいは患者のある種の特徴によるものなのかは不明である。 本剤（クエチアピンフマル酸塩徐放錠）は.認知症に関連する精神病の治療薬として承認されていない（「警告」の項参照）。
認知症関連精神病の高齢者患者における脳血管有害事象（脳卒中を含む）。
認知症高齢者を対象にリスペリドン.アリピプラゾール.オランザピンを用いたプラセボ対照試験において.死亡率を含む脳血管系の有害事象（脳血管障害.一過性脳虚血発作）がプラセボ投与群に比べ高値であったこと。 本製品は.認知症に関連する精神病の治療薬としては承認されていません。
自殺行為/自殺念慮.または臨床的悪化。
うつ病は.自殺念慮.自傷行為.自殺の出現のリスク（自殺関連事象）を高めます。 このリスクは.著しい寛解が起こるまで続く可能性があります。 投与開始後数週間以上経過しても改善が見られない場合もあるため.改善が見られるまで患者の状態を十分に観察する必要があります。 一般的な臨床経験では.回復の初期には自殺のリスクも高まる可能性があると言われています。
また.ケチアピン治療の適応となる他の精神疾患についても.自殺に関連する事象のリスク上昇と関連があるとされています。 また.これらはうつ病の併存疾患である可能性があります。 したがって.うつ病の患者さんの治療において観察される配慮は.他の精神疾患の患者さんの治療において観察される配慮と同じである。
自殺に関連する出来事の既往がある患者.または治療開始前に重度の自殺念慮を示した患者は.自殺念慮または自殺未遂のリスクが高いため.治療中は注意深く監視する必要があります。 米国食品医薬品局（FDA）が.精神疾患を持つ約4,400人の小児および青年.77,000人の成人を対象に行った抗うつ薬のプラセボ対照臨床試験のメタ分析では.25歳未満の小児.青年.若年成人において.抗うつ薬投与群はプラセボ群と比較して自殺行為のリスクが増加することが示されました。 なお.メタアナリシスには.クエチアピンを含む臨床試験は含まれていません。
白血球減少症.好中球減少症.顆粒球減少症。
ケチアピンを用いた短期プラセボ対照単剤療法臨床試験で報告された稀な事象は.感染を伴わない重度の好中球減少症（0.5 X 109/L）でした。 ケチアピン投与患者における顆粒球減少症（感染を伴う重篤な好中球減少症）が.臨床試験および市販後の報告の両方で報告されており.致命的な症例も含まれています。 重度の好中球減少症のほとんどの症例は.ケチアピン投与開始後2ヶ月以内に発生し.明確な用量反応関係は認められませんでした。 白血球減少症／好中球減少症の危険因子として考えられるのは.既存の白血球数（WBC）が低いこと.および過去に薬原性の白血球減少症／好中球減少症を起こしたことがあることです。
顆粒球減少症の既往がある患者さんには.既存の危険因子はありません。 低WBCあるいは薬剤に起因する白血球減少症／好中球減少症の既往歴のある患者は.投与開始後数ヶ月間は頻繁に全血球数（CBC）を調べ.他に説明可能な原因がなく白血球減少症が認められた場合には本剤の投与を中止すること。
特に明らかな誘因がない感染症や.原因不明の発熱を伴う患者は.顆粒球不足を考慮し.臨床的に適切な管理を行う必要があります。
好中球数が1.0 X 109/L未満の場合は.ケチアピンを中止すること。 これらの患者では感染の徴候や症状を観察し.好中球数を1.5 X 109/Lまで追跡する必要があります（「副反応」の項を参照）。
[注意】です。］
メタボリック要因
非定型抗精神病薬は.高血糖/糖尿病.脂質異常症.体重増加などの代謝性変化と関連しています。 様々な種類の薬剤が何らかの代謝変化をもたらすことが分かっており.薬剤ごとに特有の危険因子があります。 臨床試験において.体重.血糖値.脂質など複数の代謝性因子の悪化が一部の患者で認められており.これらのパラメータの変化について適切な臨床管理を行う必要があります。
体重増加
臨床試験において.体重増加の症例が認められています。 本剤の投与を受けている患者さんは.定期的に体重を測定する必要があります。
臨床試験において.一部の患者で体重.グルコースまたは脂質の代謝パラメータの悪化が観察されており.これらのパラメータの変化は臨床上の判断に従って管理する必要があります。
血糖値の上昇.高血糖.糖尿病（DM）。
ケチアピンの臨床試験において.血糖値上昇.高血糖.糖尿病の発症が認められ.糖尿病との因果関係は証明できなかったが.糖尿病発症リスクのある患者に対する適切な臨床モニタリングが推奨されている。 既存の糖尿病患者も.糖尿病の悪化の可能性に注意する必要があります（「有害反応」の項を参照）。
血中脂質
ケチアピンの臨床試験において.トリグリセリドおよびコレステロールの上昇とHDLコレステロールの低下が観察されています（「有害反応」の項を参照）。 クエチアピン投与中の患者には.ベースライン検査や定期的なフォローアップを含む臨床的なモニタリングが推奨されます。
膵臓炎
臨床試験および市販後の経験において.膵炎の発生が報告されているが.因果関係は確立されていない。 市販後の報告では.多くの患者がトリグリセライドの上昇（脂質の項参照）.胆石.飲酒など膵炎に関連することが知られている因子を有していたとのことです。
3.併存疾患
心血管系疾患.脳血管系疾患.または低血圧の素因となるその他の疾患が知られている患者では.ケチアピンを慎重に使用する必要があります。 α1アドレナリン遮断作用を有する他の抗精神病薬と同様に.本剤はめまいを伴う立位低血圧.頻脈.一部の患者では失神を引き起こすことがある。これらの事象は.最初の増量時に発生する傾向がある。 仰臥位低血圧症は.若い患者さんよりも高齢の患者さんでより一般的です。
4.飲み込みにくさ
嚥下障害（副作用の項参照）および誤嚥は.ケチアピン治療により報告されています。 食道運動機能障害や誤嚥は.抗精神病薬の使用と関連があると考えられています。 誤嚥性肺炎は.高齢者.特にアルツハイマー型認知症が進行した患者さんにおいて.罹患率と死亡率の高い原因となっています。 本剤および他の抗精神病薬は.誤嚥性肺炎のリスクを有する患者には慎重に使用する必要があります。
眠気
この治療法では.通常.投与開始後2週間で眠気とそれに伴う症状（鎮静など）が出現しますが.通常.投与を継続することで解消されます。
便秘・腸閉塞
便秘は腸閉塞のリスクファクターである。 ケチアピンによる便秘および腸閉塞が報告されており（「副作用」の項参照）.これには腸閉塞のリスクが高い患者（腸の動きを抑える複数の薬剤を併用している患者および／または便秘の症状を訴えない患者など）における致死性の報告が含まれています。
発作
対照臨床試験において.ケチアピン投与群とプラセボ投与群で発作の発生率に差はありませんでした。 他の抗精神病薬と同様に.てんかんの既往歴のある患者の治療に使用する場合は注意が必要です（「副反応」の項参照）。
遅発性運動障害および錐体外路症状（EPS)
遅発性運動障害とは.ケチアピンを含む抗精神病薬による治療を受けた患者さんに生じる可能性のある.不可逆的な不随意運動障害の症候群のことです。 遅発性ジスキネジアの徴候または症状が発現した場合には.ケチアピンの減量または投与中止を検討すること。 遅発性ジスキネジアは.投与中止後に症状が悪化したり.投与中止後に発症することがあります。
投与中止により遅発性ジスキネジア症状が発現する可能性があります。 統合失調症および双極性躁病を対象としたプラセボ対照臨床試験において.錐体外路症状は.それぞれの推奨治療量内ではプラセボと差がなかったとされています。 この点から.ケチアピンは定型抗精神病薬に比べて.統合失調症および双極性躁病の患者において遅発性運動障害を誘発する可能性が低いことが示唆されました。 双極性障害.うつ病性障害.全般性不安障害を対象としたプラセボ対照の短期臨床試験において.ケチアピン投与群のEPS発現率は.プラセボ投与群に比べ高くなりました。
抗精神病薬悪性症候群。
抗精神病薬（クエチアピンを含む）治療に伴う抗精神病薬悪性症候群。 臨床症状としては.低体温.精神状態の変化.筋緊張.自律神経機能障害.クレアチンホスホキナーゼの上昇などがみられます。 このような場合には.ケチアピン治療を中止し.適切な薬物療法を行うこと。
QT 延長
臨床試験において.ケチアピンはQT間隔の絶対値の持続的な増加とは無縁であった。 市販後の経験において.併発疾病を有する患者及び電解質平衡異常又はQT間隔延長を引き起こすことが知られている薬剤を服用している患者において.ケチアピンの過量投与（過量投与の項参照）によりQT間隔延長が生じる例が報告されています（薬物相互作用の項参照）。 他の抗精神病薬と同様に.心血管系疾患の家族歴やQT間隔の延長がある患者は.ケチアピンを慎重に投与する必要があります。 同様に.ケチアピンは.QT間隔を延長する薬剤で治療中の患者.あるいは抗精神病薬との併用.特に高齢者.先天性QT間隔延長症候群.鬱血性心不全.心肥大.低カリウム血症または低マグネシウム血症の患者などQT間隔延長のリスクを有する患者では慎重に使用すること（「薬剤相互作用及びその他の相互作用の形態について」の項参照）。
禁断症状がある。
抗精神病薬（ケチアピンを含む）の突然の中止により.不眠.吐き気.嘔吐等の急性離脱症状が認められています。 少なくとも1週間または2週間の漸減が推奨されます（「有害反応」の項を参照）。
相互作用
ケチアピンと肝酵素誘導剤（カルバマゼピン等）の併用により.ケチアピンの全身曝露量が大幅に減少する可能性があります。 肝酵素誘導剤を併用する場合は.臨床効果に応じてケチアピンの高用量投与を検討する必要があります。
強力なCYP3A4阻害剤（チトクローム3A4酸化酵素.例えばアゾール系抗真菌薬.マクロライド系抗生物質.プロテアーゼ阻害剤）との併用では.ケチアピンの血漿中濃度が臨床試験の患者で観察された濃度より著しく高くなることがあるので.ケチアピンの用量を少なくして使用する必要があります。 特に.高齢者や虚弱な患者への投与には注意が必要である。 すべての患者さんにおいて.有益性と危険性の比率を個別に判断する必要があります。
肝臓への影響
本剤の服用により.血清トランスアミナーゼ（ALT.AST）値又はγ-GT値の無症候性上昇が認められる患者がいる。 黄疸が出た場合は.使用を中止してください。
白内障
犬における長期治療試験では.ケチアピンが白内障の発症を引き起こす可能性があることが示されています。 また.長期治療中の成人.小児.青年において水晶体の変化が認められているが.ケチアピンとの因果関係は明らかではない。 レンズの改造の可能性は.現時点では否定できません。 したがって.白内障の早期発見には.治療開始時または治療開始後短期間.長期治療中は6ヶ月間隔で.スリットランプまたは他の適切なより感度の高い方法による水晶体の検査が推奨されます。
高プロラクチン血症
臨床試験において.臨床的に有意なレベルまでプロラクチン値を上昇させた発現率は.ケチアピン投与群3.6％（158/4416）.プラセボ投与群2.6％（51/1968）であった。 ドパミンD2受容体に拮抗する他の薬剤と同様に.ケチアピンも一部の患者でプロラクチン値を上昇させることがあり.これは長期投与中に持続することがあります。 高プロラクチン血症は.その原因にかかわらず.視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を抑制し.下垂体のゴナドトロピン分泌を減少させる。 その結果.男性・女性ともに性腺ステロイドの産生を阻害し.生殖機能を抑制する可能性があります。 プロラクチンを上昇させる化合物を服用した患者において.乳汁過多.無月経.女性化乳房.インポテンツが報告されている。 慢性高プロラクチン血症と性腺機能低下症が合併すると.男女ともに骨密度が低下することがあります。
低血圧症
めまい.頻脈.失神が.特に最初の用量漸増中に起こることがあります。 心血管系または脳血管系疾患の既知の患者には注意して使用すること。
甲状腺機能低下症
クエチアピンの臨床試験では.甲状腺ホルモン値の用量依存的な低下が確認されています。 総T4および遊離T4の減少は.治療用量上限付近で約20％.投与開始6週間で最も大きく.より長い治療期間にわたって改善または進行することなく維持された。 ケチアピンの総T4及び遊離T4に対する作用は.治療期間に関係なく.ほとんど全ての症例で治療中止後に回復することができる（副作用.甲状腺値の項参照）。
陰茎勃起の異常
αアドレナリン遮断作用を有する薬剤は陰茎の異常勃起を誘発することがあり.クエチアピンもこの作用を有する可能性があります。 陰茎勃起異常の重症例では.外科的手術が必要です。
体温調節
抗精神病薬は.体の中心部の体温を下げる働きを乱すことがあります。 本製品は.中核体温を上昇させる可能性のある状態（過度の運動.酷暑への曝露.抗コリン作用を有する薬剤との併用.脱水症状の存在など）の患者には.適切な注意を払って使用すること。
ラクトース
本製品は乳糖を含んでいます。 稀な遺伝性ガラクトース不耐症.ラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者さんは服用しないでください。
運転や機械操作の能力への影響
本製品は眠気を催すことがあるため。 したがって.自動車の運転を含む危険な機械を操作する患者には注意が必要である。
妊娠中・授乳中の方へ
ヒトの妊娠における有効性及び安全性は不明である（動物における生殖毒性については［薬理・毒性］の項を参照）。 したがって.本製品は妊娠中の患者には.有益性が潜在的な危険性を上回る場合にのみ使用する必要があります。
クエチアピン治療中に妊娠した患者の中には.新生児に離脱症状が現れたと報告されています。
ケチアピンがヒト母乳中に分泌されることが公表文献に報告されているが.分泌濃度は一定していない。 したがって.授乳中の女性は.ケチアピン服用中は授乳を避けることが推奨されます。
[小児の用法・用量］。
中国では.18歳未満の小児および青年への使用を支持するデータはなく.18歳未満の小児および青年への使用は承認されていません。
老人用］。
詳しくは【用法・用量】をご覧ください。
薬物相互作用
1.ケチアピンは主に中枢神経系に作用する薬剤であるため.中枢神経系に作用する他の薬剤やアルコール飲料との併用に注意が必要である。
2.ケチアピンと電解質異常やQTc間隔延長を起こす可能性のある薬剤との併用には注意が必要である。
3.リチウム塩製剤との併用は.リチウムの薬物動態に影響を与えない。
4.バルプロ酸半ナトリウムとの併用において.バルプロ酸及びケチアピンの薬物動態に臨床的に意味のある変化は認めないものとする。 (バルプロ酸半ナトリウムは.バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸のモル比が1：1の安定な配位化合物である）。
5.ケチアピンの薬物動態は.抗精神病薬リスペリドン又はハロペリドールとの併用により大きく変化することはない。 ただし.チオリダジンと併用するとケチアピンのクリアランスが増加する。
6.クエチアピンは.アンチピリンの代謝に関連する肝酵素系を誘導しない。 しかし.複数回投与する臨床試験において.肝酵素誘導剤として知られるカルバマゼピン投与前または投与中の患者におけるケチアピンの薬物動態が評価されました。 その結果.カルバマゼピンの併用により.ケチアピンのクリアランスが有意に増加することが示された。 この増加により.ケチアピンの全身吸収量（薬物時間曲線下面積（AUC）で測定）は単独投与に比べて13％減少した。一方.一部の患者ではより顕著な効果.すなわち血漿濃度の低下が認められたため.臨床効果に基づいて患者ごとに本剤の高用量を検討することが必要であった。 なお.統合失調症の治療におけるクエチアピンフマル酸塩錠の1日最大推奨用量は750mg/日.双極性障害の躁病の治療における推奨用量は800mg/日であり.これ以上の用量の継続使用は.個々の患者におけるリスクと利益を慎重に評価した上で検討する必要があります。
7.同じくミクロソーム酵素誘導物質であるフェニトインとの併用は.ケチアピンのクリアランスを増加させる可能性があります。 ケチアピンとフェニトインまたは他の肝酵素誘導剤（バルビツール酸系.リファンピシンなど）を併用する場合は.抗精神病効果を維持するために投与量を増やす必要があります。 フェニトイン.カルバマゼピン等の肝酵素誘導剤を中止し.非誘導剤（バルプロ酸ナトリウム等）に変更した場合は.本剤の投与量を減量すること。
8.チトクロームP450（CYP450）において.ケチアピンの代謝を仲介する主な酵素はCYP3A4であり.シメチジン（P450酵素の阻害剤として知られている）との併用は.ケチアピンの薬物動態に変化を与えない。 抗うつ剤のプロメタジン（CYP2D6阻害剤として知られている）またはフルオキセチン（CYP3A4およびCYP2D6阻害剤として知られている）との併用は.ケチアピンの薬物動態を著しく変化させない。 健康成人を対象としたケトコナゾール投与前および投与中のケチアピンの薬物動態を評価する多剤併用臨床試験において.ケトコナゾールとの併用により.ケチアピンの血漿中ピーク濃度（Cmax）とAUCがそれぞれ235％と522％増加し.これに対応して経口クリアランスが平均84％減少しました。 ケチアピンの平均半減期は.臨床応用において同程度の相互作用の可能性があるため.2.6時間から6.8時間に増加しました。 ただし.CYP3A4の強力な阻害剤（アゾール系抗真菌薬.マクロライド系抗生物質.プロテアーゼ阻害剤など）との併用には注意が必要である（【薬物動態】を参照）。
9.ケチアピン投与患者において.メタドン及び三環系抗うつ薬の尿中酵素免疫測定が偽陽性となることが報告されている。 これらの薬物の尿中薬物スクリーニング陽性結果の解釈には注意が必要であり.別の分析手法（例：クロマトグラフィー法）を用いて検証する必要があります。
10.本剤は血圧低下作用があるため.一部の降圧剤の降圧作用を増強することがある。
11.本剤はレボドパ及びドパミンアゴニストの効果に拮抗することがある。
過量投与】について］
臨床試験で30gまでの急性過量投与が報告されており.生存している。 過剰摂取した患者のほとんどは.有害事象がなかったか.報告された事象から完全に回復した。 臨床試験において.ケチアピン単独で最大13.6gの過量投与により.患者が死亡したとの報告がある。
市販後の経験では.ケチアピン単独での過量投与により.患者の死亡または昏睡に至ったという稀な報告がある。
ケチアピンの過量投与による患者のQT間隔の延長が市販後の経験で報告されている。
重度の心血管系疾患の既往がある患者さんは.薬物の過剰摂取による影響を受けるリスクが高くなります。 一般に.過量投与で報告される徴候や症状は.本剤の既知の薬理作用の増強.すなわち眠気や鎮静.頻脈.低血圧などである。
治療法
ケチアピンには特異的な解毒剤はない。 重篤な中毒に遭遇した患者には.複数の薬剤が関与している可能性を考慮し.気道の確保と維持.十分な酸素供給と換気の確保.心肺機能の監視と維持など積極的な監視策を推奨する。 このような状況下で.心電図を連続的にモニターしながらトキサプリン（1-2 mg）を静脈内投与することにより.昏睡やせん妄などの重篤な中枢神経系反応が回復したという報告がある。
ケチアピンの過量投与時には.難治性低血圧に対して.輸液及び／又はアドレナリン受容体作動薬等の適切な処置を行うこと（ケチアピンによるα遮断の状態ではβ刺激により低血圧を悪化させる恐れがあるので.エピネフリン及びドーパミンは避けること）。
患者が回復するまで.綿密な医学的監督と監視を行う必要があります。
[臨床試験】を実施しました。］
1 臨床効果
統合失調症
本剤の統合失調症に対する有効性は.6週間のプラセボ対照試験（重症統合失調症患者を対象）および陽性対照のクエチアピンフマル酸塩錠／本剤変換試験（臨床的に安定な外来統合失調症患者を対象）で確認されています。
プラセボ対照試験の主要評価項目は.最終的な陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）合計スコアのベースラインからの変化であった。 600mg および 800mg の投与では，400mg の投与よりも効果値が大きくなった。
6週間の陽性対照転化試験における主要評価項目は.有効性を欠いた患者の割合.すなわち有効性の欠落により試験治療を中止した患者の割合.または無作為化時点からいずれかの訪問時点までにPANSS総スコアが20％以上増加した患者の割合であった。 フマル酸クエチアピン錠400mg～800mgの安定用量の患者において.本剤と同等の1日1回投与に切り替えたところ.有効性が維持されました。
長期試験において.本製品を16週間投与した安定期の統合失調症患者は.プラセボに比べ再発防止に優れていることが示されました。 投与6ヵ月後の再発予測リスクは.プラセボ群14.3％.プラセボ群68.2％でした。 平均投与量は669mgであった。
中国で実施された6週間の多施設共同.二重盲検.二重モデル.クロルプロマジン無作為化比較試験では.急性統合失調症患者に対する本製品の有効性と安全性が評価されました。 本剤の1日1回投与による急性期統合失調症患者において.試験終了42日目のPANSS総合スコアのベースラインからの改善はクロルプロマジンと比較して非劣性であり.EPSおよび心血管有害事象の発現率はクロルプロマジンと比較して低く.EPS発現率：8.7 vs 30.2% .心事故：13.3 vs. 30.2%であった（参考：本剤投与による心事故発現率）。
心イベント：13.3％ vs 21.4％.血管イベント：3.6％ vs 9.9％。
長期臨床試験において
長期臨床試験において.DSM-IVの統合失調症基準を満たし.臨床的に安定しており.本剤400mg/日～800mg/日の変量による16週間のオープン治療後も安定している成人外来患者（n=171）を.プラセボ投与群および本剤（400mg/日～800mg/日）による現行レジメンでの治療継続群にランダムに割り付けたところ.本剤投与群では.プラセボ投与群と比較して.臨床的に安定していることが示されました。 二重盲検維持療法期間中の患者における疾患の再発を観察するため。 公開試験期間中は.本剤を一定量投与し.公開試験期間開始から終了までの間に.Clinical General Impressions Scale-Severity of Illness Subscale (CGI-S) スコアが4ポンド.PANSSスコアが60ポンド（PANSSスコア合計が <10 増加）だった患者さんを安定したとみなしました。 二重盲検試験期間中に.PANSS合計スコアが30％増加した場合.CGIスコアが6％改善した場合.統合失調症の悪化により入院した場合.他の抗精神病薬治療が必要となった場合に再発とみなした。 再発までの期間の延長は.プラセボ群に比べ.本製品を投与された患者さんで統計的に有意でした。
双極性障害におけるうつ病エピソード
双極Ⅰ型.双極Ⅱ型.急速交代型双極性障害の患者さんを含む臨床試験において.本剤300mg/日の投与が双極性うつ病の患者さんに有効であり.本剤はMADRSスコア全体の低下においてプラセボより優れていることが示されました。 抗うつ効果は8日目（1週目）に顕著に現れ.試験終了時（8週目）まで維持されました。
また.中国の患者さんを対象に.双極Ⅰ型および双極Ⅱ型うつ病の患者さんに対する本製品の有効性と安全性を評価するために.同様の試験を実施しました。 双極性I型および双極性II型うつ病のDSM-IV-TRの対象患者を実験群（300mg/日）とプラセボ群に無作為に分け.最初の4日間を用量漸増期間として8週間投与しました。 主要評価項目は.ベースラインから試験終了時までのMADRS総スコアの変化であった。296名の患者が2つの治療群に均等に割り付けられ.すべての無作為化患者におけるI型とII型の割合は1：1であった。ベースラインから試験終了時までのMADRS総スコアの変化は.実験薬群でプラセボ群より有意に大きかった（18.48 vs 15.27; 治療差3.22.p=0.003）。 0.004). 本試験で何らかの有害事象を経験した患者の割合は.クエチアピンXR群（65.3%）の方がプラセボ群（49.0%）よりも高かった。最も多かった有害事象は.眠気（24.5% 対 7.5%）.めまい（19.7% 対 10.9%）.口渇（14.3% 対 4.8%）.便秘（11.6% 対 2.7%）.疲労（3.7%）が5項目だった（図3）。 8.8% vs. 1.4%）となりました。 本製品の副作用は.これまでの研究と同様であった。 中国における双極性I型および双極性II型うつ病の治療において.1日1回夜間投与のケチアピンXRはプラセボ群より優れており.全般的に安全で忍容性が高いことが試験で確認されています。
双極性I型.双極性II型.急速交代型双極性障害の患者さんを含む2つの臨床試験では.サイレンの用量として300mg/日および600mg/日が双極性うつ病の患者さんに有効であることが示されましたが.短期治療に用いられる600mg用量と比較して追加の効果は認められませんでした。
いずれの試験においても.セリカムはプラセボに比べ.MADRSの総得点を低下させることに優れました。 セリカムの抗うつ効果は8日目（1週目）に顕著に現れ.試験終了時（8週目）まで維持されました。 セリカム300または600mgを就寝時に投与することにより.双極性うつ病患者の抑うつ症状および不安症状が軽減されました。 セリコムのいずれの投与量でも.プラセボ群に比べ躁転の発生が少なかった。 300mg投与群では.プラセボ投与群に比べ.自殺念慮の軽減（MADRS10項目および全体のQOLで測定）および関連機能領域の満足度（Q-LES-Q（SF）で測定）に統計的に有意な改善が認められました。
セロクエルは.双極性障害の成人患者を対象とした2つの臨床試験において.抗うつ効果を維持する役割を確立しています。 これらの試験は.8週間のプラセボ対照急性期試験に続き.プラセボ対照継続期試験（最低26週間.最高52週間）で構成されています。 急性期治療が終了した時点で.患者さんが安定した状態であることが要求され.進行期試験に無作為に割り当てることができました。 いずれの試験においても.セロクエルはプラセボに比べ.あらゆる気分事象（うつ病.混合型.躁病）の延長に優れました。 プールされた試験結果に基づくと.リスクは49％減少した。 プラセボとの比較では.セリセム300mg投与で41％.600mg投与で55％の気分障害のリスク低減が認められました。
双極性障害の維持療法における再発防止に用いる。
セリセム単剤の再発防止効果は.DSM-IV基準のI型双極性障害患者1226名を対象としたプラセボ対照試験1本で確立されています。 本試験では.躁.混合.またはうつ状態の最近のエピソードを持ち.時々精神病性のエピソードを持つ.または持たない患者さんが対象となりました。 開発試験中.患者さんはセリカムで少なくとも4週間安定した状態を保たなければ.無作為に割り当てることができませんでした。 無作為化試験において.患者さんはセリセム（300〜800mg/日.平均用量546mg/日）の投与を継続するか.リチウムまたはプラセボの投与を最長104週間まで受けることができました。 セリカムは.あらゆる気分事象（躁病.混合型.うつ病）の再発までの期間（すなわち主要評価項目）の延長において.プラセボに優る効果を示しました。 気分障害.躁病.うつ病のリスク低減はそれぞれ74％.73％.73％であった。
DSM-IV基準のI型双極性障害患者1,326名を対象とした2つのプラセボ対照試験において.サイレコン併用療法の再発予防効果が確認されています。 これらの試験には.最近の躁病.混合性気分.うつ病のエピソードを持ち.時々精神病性のエピソードがあるかないかを問わず.患者が参加しました。
開発試験において.患者さんはセリセムと気分安定薬（リチウムまたはバルプロ酸）の併用療法で少なくとも12週間安定した状態にあることが.無作為化試験に進む条件となりました。 無作為化試験において.患者さんはセリセム（400～800mg/日.平均用量507mg/日）と気分安定薬の併用投与を継続するか.プラセボと気分安定薬の併用投与を最長104週間まで受けることができました。 セリカムは.あらゆる気分事象（躁病.混合型.うつ病）の再発までの期間（すなわち主要評価項目）の延長において.プラセボに優る効果を示しました。 気分障害.躁病.うつ病のリスク低減率は.それぞれ70%.67%.74%でした。
2 臨床安全性
自殺行動/自殺念慮または臨床的悪化
すべての適応症.すべての年齢層を対象とした短期プラセボ対照臨床試験において.自殺関連事象の発生率は.ケチアピン投与群（76/9327）.プラセボ投与群（37/4845）ともに0.8％であった。
これらの試験において.18～24歳の統合失調症患者における自殺関連事象の発現率は.ケチアピン群1.4％（3/212）.プラセボ群1.6％（1/62）.25歳以上の患者ではケチアピン群0.8％（13/1663）.プラセボ群1.1％（5/463）.18歳と24歳の患者ではケチアピン群1.4％（2/147）で.それぞれ有意差が認められました。 プラセボ群では1.3％（1/75）であった。
薬理学・毒性学
薬力学的特性
作用機序
クエチアピンは.非定型抗精神病薬である。 ケチアピンおよびそのヒト血漿中活性代謝物であるデスメチルケチアピンは.広範囲の神経伝達物質受容体に作用する。 ケチアピンとデスメチルケチアピンの脳内セロトニン（5HT2）およびドーパミンD1.D2受容体への親和性と.ドーパミンD2受容体に対する5HT2受容体拮抗の相対的選択性が.ケチアピンの臨床的抗精神病作用と定型抗精神病薬と比較して低いレベルの錐体外路系副作用（EPS）を根拠付けるとされています。 ケチアピンはノルエピネフリントランスポータータンパク質（NET）に親和性がなく.セロトニン5HT1A受容体に親和性が低いが.ノルエピネフリンは両方の受容体に高い親和性を有している。 desmethylquetiapineの5HT1A部位におけるNET阻害作用と部分作動作用について
NET阻害と5HT1A部位での部分的なアゴニズムにより.ケチアピンは抗うつ薬としての治療効果が期待される。 クエチアピンおよびデスメチルケチアピンは.ヒスタミンおよびアドレナリンα1受容体に対して高い親和性を示し.アドレナリンα2受容体に対しては中程度の親和性を示します。 クエチアピンはムスカリン受容体への親和性が低い.あるいは全くないのに対し.デスメチルケチアピンは様々なムスカリン受容体サブタイプに対して高い親和性を有しています。
非臨床試験での有効性
ケチアピンは.条件反射などの抗精神病活性測定法において良好な結果を示しています。 また.行動学的および電気生理学的試験において.ドーパミン拮抗薬の作用を阻害し.D2受容体遮断の神経化学的指標であるドーパミン代謝物濃度を上昇させます。 動物実験
予測されるEPSの可能性については.ドーパミンD2受容体を効果的に遮断するケチアピンの用量では軽度の強直のみであったこと.ケチアピンは中脳辺縁系のドーパミン作動性ニューロンの発火を選択的に抑制し.運動機能に関与する黒質のA9ニューロンには弱い影響を与えたこと.ケチアピンは抗精神病薬に対してアレルギー性のサルのジストニアに軽い効果を示したことが挙げられました .
N-デスヒドロキンピロレイン代謝物の本品に対するヒトでの薬理作用の強さは不明である。
毒性試験
1.急性毒性
ケチアピンの急性毒性は低い。 マウスおよびラットの経口投与（500 mg/kg）または腹腔内投与（100 mg/kg）により.活動性の低下.眼瞼下垂.右脚反射の消失.唾液分泌および痙攣などの典型的な抗精神病作用が認められた。
2.反復投与毒性
ラット.イヌ及びサルにケチアピンを反復投与した結果.期待される抗精神病薬様中枢作用（低用量で鎮静.高用量で振戦.痙攣又は脱力等）が発現した。
ケチアピン又はその代謝物によるドパミンD2受容体の拮抗作用による高プロラクチン血症は.動物の系統によって異なるが.ラットで最も顕著であり.12ヶ月連続試験において.乳腺過形成.下垂体重量の増加.子宮重量の減少.雌性発達促進等の様々な結果作用が認められた。
マウス.ラットおよびサルで肝酵素の誘導と一致する肝臓の可逆的な形態学的および機能的効果が見られた。
ラットおよびサルで甲状腺細胞の過形成とそれに伴う血漿甲状腺ホルモンレベルの変化が見られた。
いくつかの組織.特に甲状腺の色素沈着は.形態学的あるいは機能的な影響を伴わなかった。
イヌでは一過性の心拍数増加がみられたが.血圧への影響は伴わなかった。
100 mg/kg/日を6カ月間投与したイヌでは.結晶生合成の阻害と一致する後δ白内障が観察された。 マカクおよびげっ歯類に225 mg/kg/日までの用量を与えても白内障は観察されなかった。 ヒトでの臨床試験において
モニタリングでは薬剤による角膜の混濁は認められませんでした。
いずれの毒性試験においても.好中球減少症や顆粒球減少症は認められませんでした。
3.発がん性
ラット試験において
(0, 20, 75, 250 mg/kg/day）では，すべての投与群で雌ラットに乳癌の発生率増加とそれに続く高プロラクチン血症の遷延が観察された。
雄ラット（250 mg/kg/日）及びマウス（250及び750 mg/kg/日）において.甲状腺芽球の良性腺腫性変化の発生率の増加が観察された。 これは.肝臓によるチロキシンのクリアランスが増加するという齧歯類に特有の既知の知見と一致するものである。
4.生殖毒性
プロラクチン濃度の上昇に伴う影響（雄の生殖能力のわずかな低下と偽妊娠.発情期の延長.交配前の間隔の延長.妊娠の可能性の低下）がラットで認められましたが.生殖過程のホルモン制御は種によって異なるため.ヒトでは直接関係ありません。
クエチアピンは催奇形性を示さない。
5.遺伝毒性
遺伝毒性試験において.ケチアピンは変異原性およびクラストゲン性を示さないことが示されている。
薬物動態]。
クエチアピンは経口投与後.よく吸収され.完全に代謝される。 ケチアピンのバイオアベイラビリティは.食事摂取によって大きく影響されない。 ケチアピンの血漿蛋白結合率は83％である。 活性代謝物であるN-デスメチルケチアピンの定常ピーク濃度は.ケチアピンの35％であった。
ケチアピンおよびデスメチルケチアピンの薬物動態は.承認用量の投与範囲において線形であった。 ケチアピンの動態に性差はない。
血漿中濃度のピークは投与後約6時間後に起こり.すなわち血漿中濃度ピークまでの時間（Tmax）は6時間である。 800mgまでの1日1回投与では.薬物動態の変化は投与量に比例している。 1日1回投与時の血漿中CmaxおよびAUCは.フマル酸ケチアピン錠剤の同じ1日総用量を1日2回投与した場合と同等であった。 フマル酸ケチアピンの1日総投与量が同じ場合.1日1回投与と1日2回投与では.ケチアピンのAUCは同等であったがCmaxは13％低下した。 ケチアピンフマル酸塩錠の1日1回投与と同用量の1日1回投与では.AUCは同等であったが.Cmaxは59％低下した。 代謝物であるデスメチルクエチアピンのAUCおよびCmaxは.フマル酸ケチアピン錠剤と比較して.それぞれ18％および37％低い値を示した。
ケチアピンおよびデスメチルケチアピンの排泄半減期はそれぞれ約7時間および約12時間であった。
中国人の統合失調症患者を対象とした本剤300 mg（n=13）.600 mg（n=13）および800 mg（n=14）の薬物動態評価試験において.平均定常血中濃度（Css,max）および定常薬物時間曲線下面積（Css,max）は.それぞれ以下のとおりであった（図1）。
(AUCss）は.測定された用量範囲において用量の増加に伴い増加し.幾何平均終末半減期はケチアピン及びN-desalkylquetiapineでそれぞれ7時間及び18時間であった。
高齢者におけるケチアピンの平均クリアランスは.18～65歳の成人に比べて約30～50％低くなっています。
重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス10～30 ml/min/1.73m2 ,n=8 ）では.ケチアピンの平均血漿クリアランスが正常集団（クレアチニンクリアランス>80 ml/min/1.73m2 ,n=8 ）と比較して約25%減少するが.個々の腎クリアランス値は正常集団範囲内であった。 したがって.これらの患者さんでは用量調節は必要ありません。
ケチアピンは肝臓で広範に代謝され.放射性同位元素を含むケチアピン投与後の尿又は糞便中の親 化合物は.未変化体の5％未満である。 放射性物質の約73％が尿中に.約21％が糞便中に排泄されます。 肝障害（安定したアルコール性肝線維症）が確認されている患者におけるケチアピンの平均血漿クリアランスは約25％減少する。 ケチアピンは肝臓で広範囲に代謝されるため.肝障害を有する患者では血漿中のケチアピン濃度が上昇することが予想されます。 これらの患者では.投与量の調節が必要となる場合がある（詳細は［用法・用量］を参照）。
In vitro試験において.ケチアピンの主な代謝酵素はチトクロームP450酵素系のCYP3A4であり.N-デサルキルケチアピンは主にCYP3A4によって生成・排出されることが確認されています。
In vitro試験において.ケチアピンおよびその代謝物（デスメチルケチアピンを含む）のいくつかは.ヒトのチトクロームP450 1A2.2C9.2C19.2D6および3A4活性の弱い阻害剤であることが示されています。 In vitro での CYP 阻害作用は，ヒトの 300～800 mg/day の用量範囲よりも 5～50 倍高い濃度でのみ観察された。 これらのin vitroの結果に基づき.ケチアピンと他の薬剤との併用により.他の薬剤のチトクロームP450を介した代謝を臨床的に有意に阻害する薬理効果は期待できないと考えられる。
ケチアピンのバイオアベイラビリティに対する食事の影響を評価した試験では.高脂肪食により.ケチアピン50mgおよび300mg錠剤のCmaxおよびAUC値がそれぞれ44～52％および20～22％統計的に有意に増加することが示された。 比較の結果.軽食はケチアピンのCmaxおよびAUCに有意な影響を及ぼさないことが示された。 この曝露量の増加は臨床的に重要ではないため.本製品は食事の有無にかかわらず摂取することができます。
[ストレージ】です。］
密閉容器で30℃以下で保存する。
パッケージング
アルミ・プラスティック・ブリスター包装.2 x 10 タブレット/プレート/ボックス。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準】です。
認証番号】認証番号
[医薬品販売業許可証
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登録住所：河南省登州市南環路東段
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