概要：下垂体プロラクチン腺腫は機能性下垂体腺腫の中で最も多く.臨床で遭遇する下垂体腫瘍の約40～60％を占めるとされる。ブロモクリプチンに代表されるドパミンアゴニストはプロラクチノーマの治療において非常に優れた効果を上げており.手術は現在でも主な治療法の一つであり.現在では薬物療法と手術の併用を提唱する人も多く.放射線療法も補助的治療法である。
キーワード：下垂体性プロラクチノーマ.ブロモクリプタン.外科的治療の進歩。
プロラクチノーマの自然史.特にその増殖能については.現在ではよりよく理解されています。臨床的な観点から.プロラクチノーマは主に2つのグループに分けられる（病理組織学的に区別できないが）：一部のプロラクチノーマは微小腺腫としてのみ発現し.境界が明瞭で.増殖能は低く.外科的に除去すると非常に有効であるように思われる。他のものはいくらかの攻撃的な成長能を示し.発見されるまでにしばしば大きな腺腫となる；これらはin situで再発する傾向があり.外科的に完全に除去することはしばしば困難である。
いくつかの前向きな臨床観察と剖検時の乳腺腫の偶発的所見から.すべての巨大腺腫は微小腺腫から発生するが.すべての微小腺腫が巨大腺腫に発生するとは限らないということが推測される。これは非常に重要な臨床的概念であり.一連の臨床観察により繰り返し確認されている。以前の報告1では.未治療の乳腺性微小腺腫患者43人を断層撮影X線またはCTで4年間追跡したところ.腫瘍の増大を認めた患者は2人だけであった。同様の結果がWeiss2らによって得られ.未治療の乳腺性微小腺腫患者27人を6年間観察したところ画像で確認できる腫瘍増大は3人だけだった.Sisam3では.未治療乳腺性微小腺腫患者38人について腫瘍増大が画像によって確認されている。別の報告4では.5年間の観察で13人中2人の患者で腫瘍の増大が確認された。上記の研究および他のいくつかの類似した臨床観察研究から.乳腺性微小腺腫が巨大腺腫に進展する可能性は小さく.約3〜7％であると結論付けることができる。巨大腺腫の場合.いったん発見されるとほとんどが治療を必要とするので.腫瘍の自然史は明らかでない。
1. 臨床的な症状
「無月経-乳汁分泌」症候群は早くから注目されていたが.Forbes5らが下垂体腫瘍と結びつけたのはごく最近のことである。
プロラクチノーマの臨床症状は.内分泌系の変化と腫瘍の支配的な影響の2つの側面に大別される。高PRLはGnRHの拍動性放出に影響を与えるため.最初の内分泌機能変化は性腺機能低下症であることが多い。生殖年齢の女性では.しばしば様々な形態の月経障害として現れ.典型的には無月経.不妊症に続発し.30％から80％が授乳を伴うことがある。長期経過では.エストロゲン欠乏による性腺機能低下症も見られる。大半は微小腺腫であり.頭痛は腫瘍の大きさと強い関連はないため.半数近くの患者さんに頭痛がみられます。また.プロラクチノーマの女性患者が.敵意.抑うつ.不安.体重増加など.さまざまな精神・植物症状を示すことがあるのは説明しがたいことです。
初期症状として月経障害がない場合.男性や閉経後の女性患者は初期症状がないことが多く.占拠作用が現れてから発見されることが多い。そのため.典型的な症状は頭痛と視覚機能障害です。腫瘍が大きいことが多いので.程度の差こそあれ下垂体機能低下症を伴うことが多い。男性では.高PRLは性欲減退.インポテンス.相対的不妊などの性腺機能低下症にもつながるが.これらの症状は「機能性」とみなされるため.患者が見過ごしたり.医師が遅らせたりすることが多い。男性患者の約1/3が授乳を示すが.多くの場合.強制的な乳房圧迫を必要とする。
高プロラクチン血症の合併症としてよく見られる骨粗鬆症は.以前は高プロラクチンが直接の原因と考えられていましたが.現在は性腺機能低下症が原因である可能性が高くなりました。
2.検体検査
血漿PRLは妊娠・授乳期を除く正常な環境下では通常20ng/L以下であり.PRLが200ng/L以上であれば.これだけでプロラクチン腺腫の診断を確定できることが多い。しかし.軽度の上昇の場合は.慎重な鑑別が必要である。クロルプロマジン.ガストロジン.ハロペリドール.イソプチンなどの一部の薬剤はプロラクチン上昇の原因となる。甲状腺機能低下症.慢性腎不全.肝硬変の除外に注意が必要で.特に甲状腺機能低下症は.二次性下垂体肥大により腫瘍と誤診されることが多い。
内科的疾患や薬物の影響を除外した上で.鞍部病変を検討する必要がある。一般に.PRLが200ng/Lより大きい場合は.単純性または混合性プロラクチン腺腫によるものがほとんどで.1000ng/Lより大きい場合は.浸潤性プロラクチノーマを示唆する。PRLが200ng/L未満の場合は微小腺腫の可能性がありますが.頭蓋咽頭腫やリンパ球性下垂体炎など他の下垂体腫瘍や鞍部における他の病変は「下垂体茎効果」により引き起こされることがあります。 しかし.頭蓋咽頭腫やリンパ球性下垂体炎など他の下垂体腫瘍や鞍部における他の病変は「下垂体茎効果」によってPRL上昇を引き起こす可能性があります。
3.治療について
プロラクチン腺腫の治療には.薬物コントロール.外科的切除.放射線治療などがあります。長期的な臨床実践.特にここ10年の発展により.様々な治療法が総合的に研究されてきました。様々な治療法が存在することは.その相互の利点と限界を示す最良の証明である。腫瘍の大きさ.PRL値.臨床症状.患者の要望などの要因が.特に内科的治療や外科的治療との関係で.治療法の選択におけるすべての要因となっています。
内服治療
プロラクチノーマは薬物療法が有効な唯一の下垂体腺腫であり.主要な治療選択肢である。ドパミンアゴニストの継続投与は.PRLの正常化.生殖能力の回復.腫瘍サイズの縮小を可能にし.ほとんどのプロラクチノーマに選択される治療法となっています。
ドパミン受容体作動薬の作用機序は.古典的なブロモドメイン受容体モデル：まず細胞表面のD2受容体に結合し.一連のシグナル伝達機構によりアデニル・サイクラーゼを阻害してcAMP濃度の低下と細胞内Ca濃度の低下をもたらし.両者が作用してプロラクチン合成と分泌を低下させるというものである。術前にドーパミンアゴニストを服用した患者の腫瘍の組織学的検査では.感受性の高い患者では.細胞質の著しい減少.粗面小胞体とゴルジ体の萎縮がみられた。細胞内レベルでは.PRL mRNAレベルの低下と免疫組織化学的反応の減弱により.PRL遺伝子の転写と発現の低下が確認された。PETでも.薬剤投与後の腫瘍代謝の著しい低下が確認された。ドーパミン作動薬の長期投与により.腫瘍組織の石灰化.アミロイド化.血管周囲および間質の線維化が様々な程度で起こり.後者は将来の外科治療に悪影響を及ぼす可能性があるという。
薬物療法については.他に2点注意すべき点があります。第一に.90〜95％の患者さんが薬物療法によく反応するものの.感受性の程度には差があり.PRL値の有意な低下.腫瘍量の減少.視覚的改善が薬物投与後数週間.数日.あるいは数時間で起こることがあります。それでもPRL値の低下も腫瘍の縮小も見られない.完全に薬物に抵抗する患者さんもおり.そのようなケースでは.腫瘍細胞のドーパミン受容体あるいは受容後伝達機構に欠陥が認められる場合があることが判明しています。さらに.線維化を除き.本剤の効果の多くは可逆的であり.薬効の維持には長期間の投与が必要である。ほぼ例外なく.血漿中PRLと腫瘍の大きさは.薬剤中止後.速やかに薬剤投与前のレベルに戻る。
ブロモクリプタンやペルゴリドやカベルゴリン49などの類似薬が乳腺腫の治療に有効であることは.多くの文献で報告されています46。13の文献レビューの分析では.初期治療としてブロモクリプチンを投与されたプロラクチノーマの女性患者の64％～100％がPRLを正常化し.57％～100％が月経と正常な排卵を回復した。9 Molitch9は一連の19の発表済み研究をレビューし.236人の患者の約77％でさまざまな程度の腫瘍縮小を確認した。
薬物療法の確実な有効性により.ほとんどの患者に対して選択される治療法である。微小腺腫の場合.70％～100％の患者さんでPRL値が正常値まで低下し.月経の再開.授乳の停止.生殖能力の回復.腫瘍の縮小が見られたという報告が多数あります。プロラクチノーマ性巨大腺腫の場合.薬物療法は選択すべき治療法としての外科的治療の地位を著しく低下させている。レトロスペクティブな解析では.ブロモクリプタン単独で治療した27例の乳腺腫の67％がPRLを正常に戻し.半数以上の症例で50％以上の腫瘍縮小が認められました。
外科的治療。
手術はかつてプロラクチノーマの治療の主流でしたが.ドパミンアゴニストの登場により.その地位は著しく低下しています。しかし.手術は依然としてプロラクチノーマの主な治療法の1つであり.場合によっては今でも最も効果的な方法である。主な手術方法は経蝶形骨手術で.近年は内視鏡の発達により.内視鏡的経蝶形骨下垂体腺腫切除術がより良い成績を収めており.現在の手術治療の適応は以下のとおりです。
（1）プロラクチン微小腺腫。ドパミンアゴニストに対する抵抗性または弱い感受性；薬剤の副作用に対する不耐性；長期投薬の患者拒否；プロラクチン巨大腺腫；下垂体卒中；嚢胞性プロラクチノーマ；ドパミンアゴニストに対する抵抗性または弱い感受性；薬剤や放射線治療の効果を高めるために腫瘍の減量が必要な場合。翼状片洞への明らかな浸潤.薬物療法による脳脊髄液漏出の可能性.妊娠を希望する女性は妊娠中の腫瘍拡大のリスクを外科的治療により軽減できる.妊娠中の優勢な効果の存在.病理生検のための検査が必要な不明確な診断。
下垂体卒中は.最も明確な手術適応の1つです。MRIで腫瘍の大部分が壊死または出血性組成であることが示唆される場合.薬物療法では腫瘍を縮小するのに十分でないことが多く.プロラクチノーマの嚢胞性病変も薬物の作用で満足に縮小せず.手術が最善の選択肢となります。ごく一部の患者はブロモクリプチンの副作用に耐えられないため.カルテブランチまたは他の類似薬に切り替えることを検討する。それでも耐えられない場合は.別の適応として.一般に2つのケースが含まれるドーパミンアゴニスト抵抗性を作る。この場合.腫瘍自体はプロラクチン腺腫ではなく.下垂体茎状突起効果によりプロラクチンの上昇を来している可能性があります。この2つのケースはいずれも手術適応であり.次に腫瘍が頭蓋底に高度に浸潤している場合には薬物治療により脳脊髄液が漏出する可能性があり.手術を考慮する必要があります。
手術療法の最大の利点は腫瘍を治癒できることですが.巨大腺腫の場合.治癒できる患者さんはごく少数です。いわゆる「根治」切除の場合.一定期間経過すると必ず再発率があります。
（2）微小腺腫の場合。治癒切除.すなわち術後プロラクチンが正常値まで低下することは.微小腺腫.特に術前PRLが100ng/L以下の場合に最も高くなる。100例のMayoシリーズでは.術前PRLが100ng/L未満の32個の微小腺腫の治癒切除率は88％であった。大きな腺腫や高PRLの症例では外科的治癒率は有意に低く.術前PRLが100ng/Lを超える症例では外科的治癒率は50％に過ぎなかった。同様の所見は他の研究でも報告されている27。Molitchはプロラクチン微小腺腫の計1224例の31件の研究を要約し.術前PRL値を考慮しない場合の内分泌学的治癒率は71.2％であったと報告している。また.1518例の多施設臨床研究において.Zervasは全体の外科的治癒率が約74％であることを報告した。
(3)巨大腺腫。Mayo Clinicの報告によると.外科的治療を受けた巨大腺腫患者のうち.術後PRL値が正常になったのは53%のみであり.局所浸潤の患者については.外科的治癒率は28%のみであった。他の臨床研究でも同様の結果が報告されている9。 Molitch9は.乳腺巨大腺腫の1256例の合計31件の研究を要約し.全体の外科的治癒率は31.8％にすぎなかった。乳腺巨大腺腫の1,022例を対象とした多施設臨床研究において.Zervasは全体の外科的治癒率が約30％であると報告した。薬物療法が無効な患者では.ほとんどの患者は腫瘍の支配的な作用を外科的に取り除くことができるが.内分泌療法は困難である。
術前のPRL値は.外科的治療の結果を予測する。術直後のPRL値の低下は外科的治癒の指標として有用であり.正常値より低い値.特に10ng/L以下は長期の治癒を予測することが多い。術後PRLが11～20ng/Lの場合も一般に治癒とされるが.これらの患者には将来再発の可能性があるとされている29。
外科的治療の結果を改善するために.術前のドパミンアゴニスト薬物療法を提案する人もいる。レトロスペクティブな対照分析では.20例に術前ブロモクリプチンを適用し.手術の治癒率は対照群のみで.微小腺腫が87%.50%.巨大腺腫が33%.17%であった。Weiss2 は.術前にブロモクリプチンを服用した巨大腺腫患者19例において.10例は腫瘍縮小率が30％以上得られ.術後に70％の患児が正常なPRLに戻ったが.他の9例は腫瘍 その他の9例は腫瘍縮小率が30％未満であり.術後に正常に戻ったのは22％であったと報告している。中国では.Yu Chunjiang42 が浸潤性巨大腺腫 30 例を 2 群に分けて報告し.A 群は先に手術を行い.術後に薬物療法と放射線療法を併用.B 群は先に薬物療法を行い.一部の患者は腫瘍縮小後に放射線療法や手術が検討されたという。術前薬物療法は理論的に可能性があり.当院の経験と合わせると.この戦略によって手術成績がある程度改善されます。
4.術後再発。
術後再発は.手術効果を総合的に評価する際に考慮しなければなりません。一般に腫瘍の再発とはPRLの上昇を指し.再発は画像上では確認できないことが多い。内分泌学的な再発率は.報告によって大きく異なる。Serri29は4年後の再発率を微小腺腫で50％.巨大腺腫で80％と報告しているが.この研究は慎重にデザインされ広く引用されており.これまでに報告された中で最も高い再発率である。PostとHabasは.5年以上の追跡調査後の再発率を.それぞれ微小腺腫で17％.巨大腺腫で20％と報告した。
ほとんどの再発例.特に微小腺腫の患者では.PRLの上昇のみで.画像上の再発の証拠はほとんどない傾向がある。例えば.10年間の追跡調査35でバタフライ手術により治療されたプロラクチン腺腫患者58人のグループでは.43％が軽度のプロラクチン上昇を認めたが.腫瘍再発の画像所見は2人だけであった。この現象は説明が困難であり.一般に下垂体茎葉作用によるものと考えられている。大多数の症例ではPRLの軽度の上昇のみで.無症状かつ自己回復的であり.画像上の再発の証拠を伴うことはほとんどなく.一般に治療の必要はない。
5. 観察です。
明らかな症状がなく.妊孕性を必要としない微小腺腫は.当面は治療せずに放置してもよい。プロラクチン微小腺腫はゆっくりと進行し.約10%は治療しなくても自然に消失することがあります。プロラクチンの定期的なモニタリングと鞍部のMRI検査が必要です。
放射線療法を行います。
放射線療法は.薬物療法と手術で十分に治癒・コントロールできるため.プロラクチノーマの治療にはほとんど使用されません。一般的には.薬物療法に反応せず.外科的切除が困難な侵攻性の腫瘍に用いられます。現在.一般的な放射線治療.X-blade.r-bladeが主なものである。これまでの報告38-40から.放射線治療は腫瘍の増殖を抑制する効果は中程度であるが.PRLが正常化する割合は30-70%程度と報告によって差がある。放射線治療の合併症として最も多いのは下垂体機能で.一般的な放射線治療から10年後には最大で100％となる。その他.放射線脳症.腫瘍誘発.視力低下等もある。定位放射線治療の長期経過観察データは不完全である。現在の報告から.腫瘍増殖抑制効果は確認されているが.内分泌治癒率は低いが.副作用は通常の放射線治療より少ないとされている。
不妊症や妊娠に関わる問題。不妊症.妊娠による腫瘍肥大.治療による胎児への影響の3つが生殖・妊娠に関する基本的な問題である。
正常な下垂体は妊娠すると2倍の大きさになりますが.腫瘍も大きくなり.症状としての増大は微小腺腫で約1.6％.画像診断では4.5％と言われています。巨大腺腫は妊娠中に拡大しやすく.症候性拡大が15.5％.無症候性拡大が8.5％ですが.手術や放射線治療を受けた患者では拡大率は約4.3％と大幅に減少します。
妊娠中の患者さんでは.治療による胎児への影響を考慮する必要があります。これまでの臨床試験では.妊娠3～4週でブロモクリプチンを中止しても.PRLの正常化.月経・排卵の再開.最終的な妊娠は.奇形や流産の発生率を高めず.胎児の発育指標にも影響しないことが示されている。また.妊娠全期間中であってもブロモクリプタンを服用しても安全であることを示すデータもあります。当院内分泌科では.中国における「ブロモクリプタン」第一陣の子供の成長について系統的な調査を行い.成長.知能.心理的発達は正常出生児と大きな差はなかったが.男性に優位な性差も見られたという。とはいえ.理論的には.胎児期の薬物曝露は短ければ短いほどよい。他のドパミン受容体作動薬については.完全な情報は得られていない。妊娠中に何らかの手術をすると.胎児流産の割合が増加し.その割合は第一期で約1.5倍.第二期で約6倍と言われています。入手可能な情報から.手術は薬物よりも胎児に大きな影響を与えることがわかります。
プロラクチン微小腺腫患者の妊娠率は.手術で85％.薬物療法で80％である。ブロモクリプタンで治療している患者さんでは.妊娠が判明したら直ちに投薬を中止し.慎重に臨床観察を行い.腫瘍肥大による症状を早期に発見する必要があります。妊娠中は生理的にPRLが上昇するはずなので.腫瘍の成長を反映するものではありませんが.有意に上昇した場合は腫瘍の拡大を示すことが多いです。
プロラクチン巨大腺腫で子供を望む患者には.いくつかの選択肢があるが.いずれも妊娠中の腫瘍肥大に伴うリスクを15～35％低減するように設計されている。一つは.まず外科的切除を行い.術後にPRLが高いままであれば.妊娠するまでブロモクリプチン治療を開始し.腫瘍拡大の可能性を大幅に減らすという従来の保存的な選択肢（4.7％）.もう一つは.ブロモクリプチンを服用し妊娠後はすぐに中止する選択肢である。