重症喘息は.異質な多病型疾患であり.稀ではあるが.喘息を持つすべての子供の総コストの30-50%を占めている。 最近.Sara Bozzetto教授らは.小児の重症喘息に関する専門家のコンセンサスをcurrentopinioninpulmonarymedicineに発表し.従来の薬物療法と新しい生物学的治療との違いを探ることを目的としています。
また.Bozzetto教授は.重度の喘息を持つ子どもは.小児喘息専門医の指導のもとで徐々に治療することを勧めています。 第一に他の可能性のある診断を除外すること.第二に合併症を除外し.患者の服薬コンプライアンスを評価すること.第三に患者の炎症浸潤のパターンを決定すること.第四に患者の治療に対する反応を観察することである。
特に小児・思春期の人々において.予後不良に対する十分な認識がないことは.一次医療・二次医療の双方において.回避可能な重要な要因となっています。 このような状況では.特に重症の喘息患者さんに適切な治療を行うことが必要です。 重症喘息の下位分類として.難治性喘息と重症治療抵抗性喘息（STRA）（一次治療を行っても症状が続く小児）の2つの疾患を区別することができる。
2014年.欧州呼吸器学会（ERS）と米国胸部学会（ATS）からなるタスクフォースは.小児の重症喘息の診断について明確に定義されたプロトコルの必要性を強調するガイドライン・プロトコルを作成しました。 タスクフォースが作成したガイドラインのプロトコルでは.診断が確定するまでの3ヶ月間.喘息専門医の治療を受けることが強調されています。
ATS/ERSの勧告によると.6歳以上の小児では.重症喘息は.吸入グルココルチコイド（ICS）の1日大量投与（ブデソニドまたは同様の効果をもたらす他の薬剤を1日800ug以上）または第2のコントローラー薬（長時間作用型βアゴニストまたはロイコトリエン調節薬またはテオフィリン）を最大1年間.または制御不能レベルまで喘息を進行しないための全身ホルモン療法が必要と定義されています。 の治療を受けている方.または上記の治療を受けてもコントロールできない喘息の方。
小児の重症喘息診断における高用量ICSの定義は誤解を招く。ATS/ERSとGlobal Initiative for Asthma（GINA）では高用量ICSの定義に大きな違いがあり.GINAではATS/ERSの2倍の用量（ブデソニドは800mg/日.ブデソニドは400mg/日）であった。
コントロールされていない重症喘息の定義については.以下の4つの条件のいずれかによって診断が確定します。 1.症状のコントロールが困難：ACQ（Asthma Control Questionnaire）スコアが常に1.5以上.ACT（Asthma Control Test）が20未満.（または全米喘息教育・予防プログラムまたはGINAガイドラインで定義されている「うまくコントロールできない」） 2. “2.頻繁な悪化：過去1年間に2回以上の全身性グルココルチコイド治療（各3日以上)。”の項参照)
3.重度悪化：過去1年間に1回以上の入院.ICU入室.機械換気 4.気道の炎症性浸潤：当該気管支拡張剤中止後の第1呼気量（FEV1）が期待値の80％未満（FEV1またはFVCの減少に関して正常下限未満と定義）。
コントロールできない重度の喘息を持つ小児では.STRAの診断が検討され.何らかの革新的な薬物療法が提案されるはずです。 重症の喘息児は継続的に評価する必要があり.このような診断分類を明示的に検討する必要がある。
ステップ1：誤診の排除
多くの異なる疾患が喘息と似たような症状を示すことがあります。 結核.嚢胞性線維症.間質性肺疾患.原発性毛様体運動障害.気管支肺異形成や未熟児.異物吸引.閉塞性気管支拡張症.気管気管支などの気道奇形は.区別して除外しておく必要があります。 年長児では.喘息と同様の症状を呈する場合は.呼吸器機能障害（声帯機能障害など）との鑑別診断を検討する必要があります。
肺機能検査や急性気管支可逆性拡張試験を頻繁に行い.鑑別に役立てる必要があります。 気管支閉塞は.いくつかの肺機能パラメータと補正された基準値を用いて判定することができます。 大人と比較すると.重症喘息の子どもは.無症状期の肺機能検査が正常な子どもが多い傾向にあるため.肺機能の低下が非常に少ないです。
肺機能検査は.診断やスクリーニングの重要な要素であり.肺機能の客観的な評価は.肺機能の変化だけでなく.治療の効果もモニタリングするために用いることができます。 小児に重度の喘息が疑われる場合.気管支の過敏性を検出し評価するルーチン手段として.気管支誘発試験および運動負荷試験が使用されるべきである。
高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）は鑑別診断に有用であるが.ルーチン検査としては推奨されない。 気管支鏡検査や気管支肺胞洗浄（BAL）は.病気の原因を特定するのに役立ちますし.気道炎症の種類を調べることもできますが.やはりルーチン検査としては勧められません。
ステップ2：併存疾患と服薬アドヒアランスの検討
難治性喘息は.併存疾患.心理・環境要因の不良.治療アドヒアランスの不良などを伴うことがあり.喘息の診断において慎重に検討する必要があります。 診断時に皮膚アレルゲン検査と特異的免疫グロブリンE（IgE）検査を実施する必要があります。 家庭内での過剰なアレルゲン暴露は.小児喘息の急性増悪の原因となる可能性があり.アレルゲン（特に食物アレルゲン）は致死性の喘息と相関があることが示されている。
2.また.鑑別診断ではアレルギー性気管支肺アスペルギルス症に特に注意する必要があります。 小児の喘息の悪化には.ウイルス感染が大きな影響を及ぼしています。 喘息の悪化とウイルス感染のピークは大半が同期しており.相関関係があることが示唆された。 ライノウイルスは初秋に小児に多く.ウイルス感染症の制御や呼吸器ウイルスによる喘息の悪化防止のための特別な治療や予防の仕組みがない時期である。
アレルギーを起こしやすい子どもでは.呼吸器系ウイルス.曝露.アレルゲンとの関連性を考慮する必要があります。 ウイルス感染による喘息悪化とアレルゲン暴露は相関があり.喘息悪化は好酸球と好中球の混在が特徴的である。
3.上気道検査は.アレルギー性鼻炎や慢性副鼻腔炎の検査を含め.臨床評価のルーチンの一部として含めるべきである。 アレルギー性鼻炎はしばしば喘息と併発するが.アレルギー性鼻炎の治療が喘息症状をどの程度改善するかについては議論がある。Groot教授は.アレルギー性鼻炎に対するコルチコステロイド治療が小児の喘息を有意に改善することを横断的研究で明らかにしたが.この研究は無作為化試験で検証される必要がある。
慢性副鼻腔炎を合併している場合もあり.特に成人の場合.鼻炎の治療により喘息症状も著しく改善されることが明らかになっています。 しかし.それが子どもたちにも表れているかは不明です。
4.胃食道逆流もよくある合併症の一つです。 しかし.胃食道逆流が喘息を引き起こすという証拠も.逆流の治療が喘息を改善するという証拠もなく.両者の関係はしばしば過度に強調されることがあります。 胃食道逆流症も重症喘息の診断で調べることができます。
5.タバコの煙は.喘息の重症化や疾患の持続と関連し.喘息治療の効果を低下させることもあります。 年齢に関係なく.タバコの煙への受動曝露は.咳や喘ぎを繰り返し.喘息症状を引き起こす.強い家庭内・環境内危険因子である。 成人の喘息患者の場合.喫煙はステロイド抵抗性の原因となり.副流煙にさらされた子供にも同じ影響を及ぼします。
タバコの煙は.気道の直径が小さいため.特に子供に有害な影響を与える。 だからこそ.喫煙は禁止されるべきであり.親は喫煙が自分自身だけでなく.子供にも健康上の悪影響を及ぼすことを認識すべきなのです。
6.肥満と喘息の相互関係は複雑である。 肥満はステロイド抵抗性をもたらし.逆に喘息の治療が肥満を招くこともある。 減量は喘息の症状や生活の質を改善することができるため.奨励されるべきですが.その実現は困難です。
7.ビタミンDの欠乏は重症の喘息と関連することも示されていますが.ビタミンD補給の効果については.まだ対照研究とのギャップがあります。
8.心理的.感情的な問題は.喘息発作の危険因子として作用し.喘息による死亡の危険因子でもあります。 私たちは.喘息を悪化させる原因として.急性および慢性のストレスの役割を認識しています。
症状が持続する最も一般的な原因は.定期的な治療が行われていないことです。重症喘息児の50％は.不適切な治療（コンプライアンス不良.吸入器の不適切な使用）により症状が持続し.喘息症状のコントロールが不十分な状態になっています。
ステップ3：患者の気道の炎症浸潤のパターンを決定する
重症喘息の根本的なメカニズムや気道の病態はまだ解明されておらず.重症喘息の不均一性から.炎症浸潤の異なる根本的なパターンを特定する必要があります。これにより.治療の個別化.新しい治療法の有効性の可能性を判断することができます。 気道の炎症性浸潤を調べるには.誘発喀痰分析.呼気一酸化窒素測定.呼気濃度分析.BAL気管支鏡検査.気管支生検などの手法があります。
誘発喀痰分析は.好酸球性.好中球性.混合型（好酸球性と好中球性）という異なるタイプの炎症性浸潤を明らかにすることができますが.小児に対する臨床的に有用な喀痰マーカーは特定されておらず.少なくとも20-30％の小児は.喀痰検査を受けることができません。 少なくとも20-30％の小児では.誘発喀痰分析ができない。
呼気一酸化窒素分画（FeNO）は好酸球性炎症浸潤と関連し.ステロイド治療後に減少することがあるが.重症喘息患者におけるFeNO測定の臨床的役割はまだ検討中である。
3.小児では呼気の濃度を採取することができ.これは気道の表面液の組成を反映していると思われる。 臨床応用が可能なバイオマーカーはほとんどなく.このアプローチは依然として困難である。
BAL気管支鏡検査や気管支生検は.鑑別診断や気道の構造異常.リモデリング.炎症性浸潤のパターンを評価するために使用される場合があります。
ステップ4：治療に対する患者さんの反応を観察する
小児喘息と成人喘息は全く違うということをはっきりさせておくことが大切です。 重症の喘息児はアトピーが強い傾向があり.男女差はない。 成人との違いの一つは.STRAの小児は.呼気気道の炎症性浸潤において好中球ではなく好酸球を用いて同定されることが多いということである。 これは.小児と成人では重症喘息を引き起こすメカニズムが異なるため.成人の喘息治療プロトコルを無批判に小児患者に適用することができないためと思われます。 そのため.個別対応の重要性が強調されています。
小児のSTRA患者さんには.エビデンスに基づいた治療法はあまりありません。 現在入手可能なデータは.中等度または軽度の小児喘息.あるいは成人の重症喘息に関する研究から推定されたものです。 標準的な治療法としては.高用量の吸入コルチコステロイド.長時間作用型β作動薬.ロイコトリエン受容体拮抗薬.経口プレドニゾン.単回維持寛解療法（SMART）.抗IgE抗体オマリズマブ.低用量のテオフィリン内服.トリメトプリムの筋肉内服などがあります。
特に.これらの標準的な治療レジメンを第一に考え.STRAの患者さんや.合併症の治癒に成功するかどうかにかかわらず喘息症状が持続する難治性喘息のお子さんに.新しい治療レジメンを用意することが重要です。 副腎皮質ステロイドは現在も喘息治療の中心ですが.STRAには.副腎皮質ステロイドによる治療にもかかわらず症状がコントロールできない病態も含まれます。
ICSでコントロールできない小児喘息に対しては.次のステップとして長時間作用型β作動薬とロイコトリエン受容体拮抗薬を検討すべきであり.プレドニゾロン療法も試みることができる。 臨床的に有効であれば.薬剤の投与量を徐々に減らし.最も低い有効量にすること。 薬の副作用は治療と並行して検査する必要がありますが.これらがどのように作用するかについては.現在のところエビデンスがありません。
小児における全身性ホルモン反応の有効な評価方法はなく.薬剤の種類.投与量.投与方法（トレチノイン経口投与か筋肉内投与か）.投与期間についてもコンセンサスが得られていない状況です。 成人の定義にあるステロイド抵抗性は.小児には当てはまりません。小児では.激しい喘息発作があっても肺機能が正常である場合があります。
小児では.ステロイドの有効性の検査は.主に次の指標で示される小児の臨床症状の改善に依存すると考えられる：喘息コントロールテスト.症状コントロールのための気管支拡張薬の使用量の減少.先制気管支拡張薬によるFEV1の改善.正常誘導喀痰細胞構造または正常FeNOレベル。 現在では.肥満やタバコへの暴露など.多くの要因がグルココルチコイド反応の低下に寄与していると考えられており.これらの要因を軽減することが治療効果の向上につながると考えられています。
SMARTアプローチとは.維持療法ではブデソニドまたはホルモテロールを含む吸入器を使用し.成人ではサルベージ療法が有効であることが示されていることである。 小児を対象とした試験も考えられるが.SMARTの使用と効果については.まだ議論の余地がある。
重症のアレルギー性喘息には.より安全性の高い抗IgE抗体オマリズマブによる治療が可能です。 最適な有効性に対応する最小の血清IgE値に関する証拠はない。 また.最近.オマリズマブは非アレルギー性喘息の治療において.より大きな効果を発揮することが報告されています。 この薬剤は高価であるため.有効性を予測できる何らかのバイオマーカーを特定することが重要である。
好中球性喘息において.テオフィリンの低用量試験が実施できるのではないかという.テオフィリン（の免疫調節機能）に関する新たなホットトピックが出現したのです。 しかし.この試験の適切な実施時期はまだ明らかではありません。
その他.マクロライド.シクロスポリン.メトトレキサート.免疫グロブリン.抗真菌剤.テルブタリンの皮下輸液.気管支熱形成術などが実験的に行われ.生物学的療法も多数開発されている（インターロイキン13.インターロイキン4.インターロイキン9）。
マクロライドは抗菌作用だけでなく免疫調節作用もあり.他の毒性薬剤に比べて安全性が高い。 したがって.特に好中球減少性喘息や非定型呼吸器感染症が疑われる小児（成人から得られた証拠に基づいて診断される）において.マクロライドの効果を検証することは妥当であると思われます。 シクロスポリンなどの細胞毒は当分推奨されません。
イトラコナゾール（症状が続く場合はボリコナゾールも）は.真菌に感受性のある患者を素因とすることがある。 気管支サーモプラスティは.2010年に米国食品医薬品局から成人の重症喘息の治療法として承認され.その結果は有望視されていますが.小児への使用は今のところ報告されていません。 抗インターロイキン5は.好酸球性の炎症に対して有効であり.重度の好酸球性喘息を持つ成人の増悪のリスクを低減する可能性があります。 ただし.小児における報告は現在のところありません。 重症の重症喘息には.エピネフリン注射が緊急治療の選択肢となります。
喘息患者さんには.それぞれ固有の臨床的特徴があり.喘息の誘因となるパターンも治療への反応も異なります。 重症喘息にはさまざまなタイプがあり.重症喘息の子どもの特徴をさらに研究し.病期分類を改善する取り組みが.効果的な個別治療計画の提供につながります（ATS/ERS）。 喘息の急性増悪は.多くの合併症を引き起こし.肺機能の悪化を加速させます。 今後の研究では.治療をより個別化し.バイオマーカーを活用した治療法を採用する必要があります。