潜在性甲状腺疾患の治療 – キラースペシャリスト

潜在性甲状腺疾患の治療
潜在性甲状腺疾患とは.末梢甲状腺ホルモン濃度がまだ検査基準範囲内であるにもかかわらず.血清TSHが異常に上昇している状態(潜在性甲状腺機能低下症)または低下している状態(潜在性甲状腺機能亢進症)と定義される。
この甲状腺機能検査の異常は集団の中では非常によく見られるもので.教科書や総説で広く論じられています。 1986年から2001年の間に.Pub Medの索引(タイトルと総説に限定)から潜在性甲状腺機能低下症に関する19の論文と潜在性甲状腺機能亢進症に関する8つの論文が同定された(総説の分野全体で利用可能であれば.もっと多くの論文が利用可能である)。この論文では.この異常のある患者に治療が必要かどうかという論争の的となっている問題に焦点を当てている。
最終的な結論
不顕性甲状腺疾患の患者が十分な検査を受け.病気とその治療について正しく知らされた上で治療を受ける意思があれば.治療を行うべきである。患者が治療を選択するか否かにかかわらず.今後の定期的な検診が重要である。
実践的ステップ
不顕性甲状腺疾患に対処する際には.以下の点に従うべきである。いくつかの指示と特別なポイントの詳細を以下に示す。
不顕性甲状腺疾患に対処する場合.以下の点に従うべきである
1.診断を確定するために数ヶ月後(例えば3ヶ月後)に見直す。
2.分類学的にサブタイプを確定する。
3.病気の臨床症状と徴候。
4.他の危険因子や疾患の状況.危険因子が長期に及ぶかどうか.予後の予測。
5.病気について.治療を受けるのか経過観察なのかを患者に伝える。
6.患者の意思を尊重する。
7.経過観察。
不顕性甲状腺疾患と重症の病気
一過性の血清TSH異常は入院患者.特に重症の患者ではよくみられ.病気から回復する間の一時期もみられる。これは病気そのもの.あるいは薬物療法によるものかもしれない。このような場合.潜在性甲状腺疾患と診断することはできず.治療を開始することもできません。
一過性の潜在性甲状腺疾患
多くの場合.潜在性甲状腺疾患の原因は顕性甲状腺疾患の原因と同じであり.治療法も同じです。顕性甲状腺疾患と同じように.生涯投薬を開始したり.損傷療法を行う前に一過性の状態である可能性を評価することが重要である。亜急性甲状腺炎やサイレント甲状腺炎を除外し.ヨードの過剰摂取や薬物による異常の可能性も評価すべきである。潜在性甲状腺異常は放射性ヨード治療や甲状腺手術後の最初の1年間によく見られるもので.生涯あるいは長期の治療を必要とするものではありません。
潜在性甲状腺機能低下症の一般的な原因
自然発生的な潜在性甲状腺機能低下症は人口に比較的多く.ヨード摂取量の多い人に起こりやすい。患者は主に2つのサブタイプに分けられます：血清中に抗甲状腺抗体(TPO-Abおよび/またはTg-Ab)が検出される患者と.抗体が検出されない患者です。
おそらく自己免疫性甲状腺炎が原因と思われる甲状腺抗体陽性の患者は.進行性の甲状腺機能不全になる可能性が最も高く.毎年5〜10%の患者が不顕性状態から顕性甲状腺機能低下症に移行しています。
血清TSHの上昇と甲状腺抗体が陰性であることが一般的であり.このようなことが起こるメカニズムは不明である。これらの患者はT細胞反応が優勢な自己免疫疾患の異なるサブタイプを持っている可能性がある。甲状腺炎の組織学的変化を伴う剖検所見の発生率は.集団における血清検体陽性の発生率より有意に高いが.他の発症機序が関与している可能性もある。この亜型が顕性甲状腺疾患を発症するリスクはやや低い(年間約2%)。
病気が進行するリスクがあることを知っておくことは.特にまだ治療を受けていない患者では定期的な経過観察が重要である。一方.進行のリスクがあるからといって.早期に治療を開始すべきとは考えていない。患者の現在の状態が.治療を行うか否かを決定する主な根拠であるべきです。現在の病状が治療開始を正当化するほど重篤でなければ.病気の進行が検出されたときにのみ治療を開始する。今治療を行うかどうかにかかわらず.経過観察は必要である。もし.早期治療で甲状腺機能低下の進行を止め.甲状腺機能の生理的調節の一部を安定させることができれば.これは早期治療の重要な根拠となるであろう。甲状腺抗体レベルの低下はT4補充療法でしばしば見られるが.この分野での臨床的に適切な対照研究は不足している。
潜在性甲状腺機能亢進症の一般的な原因
潜在性甲状腺機能亢進症の重要かつ主要な原因は.基本的に集団のヨード摂取レベルに左右される。軽度から中等度のヨード摂取量の少ない集団(尿中ヨード排泄量中央値25-120mg/24h).またはここ数十年ヨード摂取量がこのように少ない患者では.潜在性甲状腺機能亢進症の主な原因は機能的に自律した甲状腺結節である。これらの地域では.潜在性甲状腺機能亢進症は潜在性甲状腺機能低下症よりも頻度が高く.60歳以上の有病率は5〜10%である。一方.自然発症の潜在性甲状腺機能亢進症はヨード摂取量の多い地域ではあまりみられず.発症する場合は主に甲状腺機能低下症の治療や甲状腺結節を小さくするため.あるいは以前に発症した甲状腺癌の再発予防のために患者がT4を大量に服用したことが原因である。
潜在性甲状腺疾患の治療に対する賛否両論
治療に賛成する主な論拠
1.潜在性甲状腺疾患では.血清TSHの変化は甲状腺機能を完全に補うものではなく.個々の患者では末梢甲状腺ホルモンの作用は正常ではない。
2.潜在性甲状腺疾患は他の臓器の機能障害と関連している可能性があり.甲状腺機能障害の治療はその障害を逆転させることができる。
3.潜在性甲状腺疾患は重篤な機能障害の長期的リスクを高める可能性があります。
4.潜在性甲状腺疾患の治療は一般的に合併症がなく.観察対照の場合と同様に.疾患負担をコントロールするために安価である。
5.ほとんどのタイプの潜在性甲状腺疾患が自然になくなる可能性は小さい。
6.妊娠中の母体の甲状腺機能低下は胎児のリスクを高める。

治療に対する主な反論
1.治療しても以前よりよくなったと感じない患者の割合が多い。
2.治療には通常.生涯にわたる投薬が必要である(潜在性甲状腺機能低下症)。
3.治療は重大な副作用を起こすことがあります(潜在性甲状腺機能亢進症)。
4.潜在性甲状腺疾患の長期的なリスクは他の危険因子に左右されることがあり.いくつかの亜型の患者ではリスクは比較的低いです。
5.この病気の重要性.関連するリスク.長期治療の有益性を明らかにするためには.多くの研究が必要である。
6.潜在性甲状腺疾患は非常に一般的な疾患であり.このような広範な機能障害に対して治療が正当化される前に.治療の必要性について十分なエビデンスがあるべきです。
潜在性甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の議論の多くは似ています。末梢甲状腺ホルモン値が検査基準範囲内であっても.血清TSHの変動が甲状腺機能の異常を知らせることはよく知られている。 T4とT3の平均濃度は.患者集団を健常対照群と比較した場合.あるいは治療による血清TSHの正常化の前後で血清甲状腺ホルモンを測定した場合に有意に変化した。血清甲状腺ホルモン濃度の変動幅は.検査室基準範囲より有意に小さかった。したがって.検査室基準範囲内では.個人のT3.T4濃度値が正常から異常に変化する余地は大きい。潜在性甲状腺機能低下症から顕性甲状腺機能低下症(T4またはT3値が基準範囲外)に進行する時間は.各個人の正常T4.T3値が検査室基準範囲内でどの程度高いか低いかによって個人差がかなりある]。血清TSHは血清T4より甲状腺機能の変化に対して（10倍）敏感である。したがって.TSHはT4やT3より早く基準範囲から逸脱し.どのタイプの潜在性甲状腺疾患に属するかを示すことができる。
軽度の甲状腺疾患における臨床的転帰
軽度から中等度の甲状腺ホルモンレベルの異常は(個人にとって)末梢甲状腺ホルモン作用に小さな変化を示すことがあります。要するに.潜在性甲状腺疾患は顕性甲状腺疾患と変わりませんが.比較的軽度です。したがって.臨床像は同じであるが.程度は軽い。心機能を注意深くモニターすると.潜在性甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の両方に心機能異常がある可能性があり.治療によって元に戻すことができることがわかる。非対照の研究で.潜在性甲状腺機能低下症の患者に眼圧上昇の有病率が高いことが示されたが.これは治療により可逆的であった。
甲状腺ホルモンのもう一つの重要な作用は.脳と神経筋機能に対するものです。 Jaeschkeらは単盲検プラセボ対照試験で.6ヶ月以上T4を服用している15人(対照群16人)の高齢被験者において.平均血清TSHを12.1〜4.lmU/Lまで低下させた。この研究では.多くのアンケートや認知機能のテストが適用され.その結果.治療は有効であったが.複合記憶心理測定スコアは統計的に有意であっただけであったと結論している( p=0.01). この改善はIQテストで8.7点の差に相当する。潜在性甲状腺機能低下症の中高年患者におけるwatchful waitingに賛成する著者らは.これには限られた意義しかないと考えている。経過観察中の患者も治療群と同じ数のコントロールと血液検査を受けるべきである。この研究におけるT4の投与量が比較的不十分であったこと.T4の生理学的特性.さらに安価なT4補充療法と観察された記憶への影響を考えると.彼らの出した結論に同意することは難しい。われわれの考えでは.経過観察は医師や医療制度の裁量ではなく.病状がわかっている患者の裁量に委ねられるべきである。
潜在性甲状腺疾患に関連する長期的危険因子
潜在性甲状腺機能低下症の大きな問題は.動脈硬化を起こす危険性である。潜在性甲状腺機能低下症はしばしば血清アテローム性脂質の変化と関連しており.血清総コレステロールのわずかな減少(0.2〜0.4mmol)やLDL-コレステロールの減少など.アテローム性脂質のわずかな変化はT4補充を適用することで起こる。補充療法が血管疾患や死亡率に及ぼす影響を示した大規模な集団ベースの介入研究はない。 Whickhamの20年追跡調査では.心血管疾患と潜在性甲状腺機能低下症との間に有意な関連は認められなかった。一方.高齢女性のグループを対象とした最近のオランダの研究では.潜在性甲状腺機能低下症が合併する心筋梗塞の発症率は.高コレステロール血症.高血圧.喫煙.糖尿病などの他の既知の危険因子の発症率と同じであることがわかりました。
潜在性甲状腺機能亢進症の大きな問題は.心房細動と骨粗鬆症の長期的な危険因子であることです。Framing hamのデータを分析したところ.血清TSHが0.1mU/L未満の参加者では.心房細動の発生が3倍増加することがわかりました。甲状腺ホルモンは骨転換を促進し.多くの研究が潜在性甲状腺機能亢進症と骨粗鬆症の関連を評価している。 T4服用による長期間のTSH抑制の転座分析では.閉経前女性では骨量への影響はみられなかったが.閉経後女性では年間0.91%の骨量減少が追加された。 2つの対照介入研究で.閉経した女性では多結節性甲状腺腫による潜在性甲状腺機能亢進症の治療により.骨のミネラル損失が減少することが示されました。
血清TSH＜0.lmU/Lの潜在性甲状腺機能亢進症が患者に有害な影響を与えるという証拠がある。 TSHの臨界値(0.1〜0.4mU/L)はそうではない。
潜在性甲状腺機能低下症の治療
サイロキシン補充療法は顕性甲状腺機能低下症の治療のルールに直接従って行うことができ.T4の投与量を調節することで血清TSHを正常化することができる。デンマークの人口調査では.甲状腺疾患の既往歴がなく.超音波検査とTPO-Ab検査が正常であった人の95%が0.4〜3.6mU/Lの基準範囲であった。これより大きな検査基準範囲は通常.潜在性甲状腺機能低下症と診断される4〜5mU/Lを上限とする。治療期間中.TSHを0.8〜2.5mU/Lの間で安定させるためにT4を少量ずつ調整し.その後甲状腺機能を生涯コントロールできるように毎年調節した。
潜在性甲状腺機能亢進症の治療
放射性ヨード治療は.多結節性甲状腺腫と単一の熱性腺腫のある患者に選択すべきである。しかし.合併症のリスクは潜在性甲状腺機能低下症に対するT4より高い。放射性ヨード治療5年後に約10-20%の患者が甲状腺機能低下症を発症し.l-2%はTSHレセプター自己免疫の活性化によりバセドウ病を発症する可能性がある。甲状腺腫に対する放射性ヨード治療の利点は.甲状腺が小さくなることである(1〜2年後に約50%)。低用量の抗甲状腺剤を投与する場合は.生涯維持しなければならない。
結論
潜在性甲状腺機能低下症と潜在性甲状腺機能亢進症ははっきり定義されていない機能異常ですが.軽度から中等度の甲状腺機能低下症または亢進症と顕性甲状腺疾患の間には連続性があります。
潜在性甲状腺機能低下症の患者の多くは.病気の明らかな徴候や症状がなく.T4治療をしても何の変化も感じません。しかし.患者のl/4から1/2では.血清TSHが正常に調整された後.一般的な健康状態が改善し.客観的検査では記憶機能の改善がみられる。動脈硬化の危険因子も治療によりわずかに改善し.最近の高齢女性の人口統計調査では.潜在性甲状腺機能低下症は高血圧.高脂血症.喫煙.糖尿病と同様に重症の心筋梗塞の独立した危険因子である可能性が示されています。
T4補充療法の副作用はほとんどありません。
潜在性甲状腺機能亢進症は健康に影響を及ぼすことがあり.上室性早発心拍が見られることがある。これは心房細動のリスクを3倍に増加させる原因となる可能性がある。閉経後の女性は骨粗鬆症を発症するリスクが高く.治療により骨のミネラル密度が増加する可能性がある。自律結節のために血清TSHが抑制されている患者は.放射性ヨードで治療すべきである。甲状腺機能低下症に対するT4補充療法は.過量投与を防ぐために適切な用量管理を行いながら行うべきである。血清TSHを完全に抑制するT4療法は.再発リスクの高い甲状腺癌患者に限られる。
治療後は長期の経過観察が必要である。長期の治療を受けたがらない患者もおり.そのような場合には.疾患に応じて生化学的検査や臨床症状により甲状腺の状態や他の危険因子をモニターすべきである。
過剰なコストを避けるために.治療において配合剤は避けるべきであることは認識されている。しかし.（少なくともデンマークでは）多くの高齢患者が.現在.健康増進のために.効果がはっきりせず.学術的な文献の裏付けもない.高価な市販の天然製剤を使用している。そのような患者で血清TSHが異常に上昇している場合は.間違いなく直ちにT4補充療法を行い.甲状腺機能を正常化させるべきである。