セフタジジム・アビバクタムナトリウム注射用添付文書

承認日
セフタジジム・アビバクタムナトリウム注射用添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬品名] 薬品名
一般名：セフタジジム・アビバクタムナトリウム注射用
販売名：Ceftazidime®/ZaviceftaÒ（セフタジジム/ザビセフタ
英語名：Ceftazidime and Avibactam Sodium for Injection（セフタジジム・アビバクタム・ナトリウム・フォー・インジェクション
羽生ピンイン: Zhusheyong Toubaotading Aweibatanna
原材料名
本剤は.セフタジジム五水和物（セフタジジム C22H22N6O7S2 2.0g 相当）とアビブクタムナトリウム（アビブクタム C7H11N3O6S 0.5g 相当）からなる複合製剤である。
セフタジジム五水和物
化学名：（6R，7R）-7-［［（2-アミノ-4-チアゾリル）-［（1-カルボキシ-1-メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］-2-カルボキシ-8-オキソ-5-シア-1-アザビシクロ［4・2・0］オクト-2-エン-3-メチルピリジニウム内塩5水和物
化学構造式。

分子式：C22H32N6O12S2
分子量：636.7
アビバクタムナトリウム
化学名：［（2S,5R）-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ［3.2.1］-オクタン-6-イル］硫酸エステルナトリウム
化学構造式。
分子式：C7H10N3O6SNa
分子量：287.23
賦形剤：無水炭酸ナトリウム。
プロパティ】をご覧ください。
本製品は白色から淡黄色の粉末です。
効能・効果
1.腹腔内複合感染症（cIAI)
本剤は.18歳以上の本剤に感性のグラム陰性菌による複雑性腹腔内感染症（Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus chimaera, Enterobacter cloacae, Klebsiella acidophilus, Citrobacter fowleri complex および Pseudomonas aeruginosa）に.メトロニダゾールとともに適用されます。
2.院内肺炎・人工呼吸器関連肺炎（HAP/VAP)
本剤は.18歳以上の本剤に感性のグラム陰性菌（Klebsiella pneumoniae, Enterobacter gutterii, Escherichia coli, Serratia marcescens, Aspergillus chimaerae, Pseudomonas aeruginosa 及び Haemophilus influenzae）による院内肺炎及び人工呼吸器感染性肺炎に対する効能を有しています。
3.治療法の選択肢が限られている成人患者における本剤に感性のグラム陰性菌による感染症の治療：Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter oxysporumおよびPseudomonas aeruginosa。
この適応は.セフタジジム単独投与での経験およびセフタジジム／アビバクタムの薬物動態学的・薬力学的関係の分析に基づいています。この適応症は.感染症治療の経験が豊富な医師によってのみ使用されるべきものです。
耐性菌の出現を抑え.本剤および他の抗菌剤の効果を維持するために.本剤は感受性菌による感染症と診断された.またはその疑いが強い感染症の治療にのみ使用すること。薬剤の選択または調整は.新しい培養と薬剤感受性の結果に基づいて行う必要があります。このようなデータがない場合.地域の疫学や耐性解析が経験的な治療法選択に有用となる場合があります。

仕様
g（C22H22N6O7S2 2.0gにC7H11N3O6S 0.5g を加えたもの）。
用法・用量］
用法・用量
推定クレアチニンクリアランス（eCrCL）≧51mL/minの患者における推奨静脈内投与量1を表1に示す（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照）。

表1 適応症別にまとめた本剤の投与量
感染症投与回数輸液時間（時間）レジメン複合型腹腔内感染症 2,3 [メトロニダゾールとの併用] 2.5g（2g/0.5g） 8時間毎に1回 25～14日院内肺炎.人工呼吸器関連肺炎 32.5g（2g/0.5g） 8時間毎に1回 27～14日好気性グラム陰性菌による成人限定患者の治療レジメの選択感染症 2,32.5g（2g/0.5g）8 時間ごと2 感染症の重症度.原因菌.患者の臨床状態.細菌学的経過により異なる41 CrCLはCockcroft-Gault式で推定した。
2 嫌気性菌が感染プロセスに関連していることも分かっている.あるいは疑われている場合は.メトロニダゾールを併用する。
3 感染プロセスにグラム陽性菌が関与していることが分かっている.または疑われる場合は.グラム陽性菌に対して活性を有する抗菌剤と併用する。
4 14日以上使用した経験は限られています。
特殊な集団
高齢者
高齢者では用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。

腎障害のある患者さん
軽度の腎障害（51mL/min ≦ eCrCL ≦ 80mL/min）のある患者では.用量調節の必要はない（［薬物動態］の項参照）。
eCrCLが50mL/min以下の患者に対する推奨用量調節を表2に示す。腎機能が変化している患者に対しては.少なくとも毎日CrCLを観察し.それに応じて用量を調節する（［使用上の注意］および［薬物動態］の項を参照）。
および[薬物動態]を参照)。

表2 eCrCLが50mL/min以下の患者における点滴静注の推奨用量1
eCrCL (mL/min) 投与量2 投与回数輸液時間（時間） 31-501.25g (1g/0.25g)
8 時間おきに 1 回2 16~300.94g (0.75g/0.19g) 12 時間おきに 1 回2 6~150.94g (0.75g/0.19g) 24 時間おきに 1 回2 ≤530.94g (0.75g/0.19g) 48 時間おきに 1 回21 Cockcroft-Gault 式により CrCL を推定した．
2 投与量の推奨は.薬物動態モデルに基づいています。
3 セフタジジム及びアビバクタムは血液透析により消失する（「薬物の過量投与」及び「薬物動態」の項参照）。本剤は.血液透析終了後.血液透析当日に投与すること。
肝障害のある患者
肝障害のある患者には用量調節の必要はない（［薬物動態］の項参照）。

小児
18歳未満の小児および青年に対する有効性および安全性は確立していない。

投与形態
100mlの容量で120分かけて点滴静注する。
投与前の再溶解および希釈の指示は以下の通りです。
特別な取り扱いやその他の運用上の注意点
本剤は注射用水で再構成する必要があり.再構成された濃縮液は直ちに希釈して使用すること。再構成された溶液は淡黄色で.粒子はない。
本剤は.標準的な無菌操作により調製し.投与すること。
1.バイアルに注射針を刺し.注射用滅菌水10mlを注入する。
2.針を抜き.溶液が透明になるまでバイアルを振ります。
3.薬が溶けるまで.針を刺して膨らませないでください。溶解後.再度バイアルに針を刺し.内圧を開放する。
4.調製した溶液の全量（約12.0ml）を直ちに輸液バッグに移し替える。なお.セフタジジム及びアビバクタムの含量167.3mg/ml及び41.8mg/mlに応じ.適量の溶液を輸液バッグに移すことにより.6.0ml及び4.5mlでそれぞれ1.25g（1g/0.25g）及び0.94g（0.75g/0.19g）を投与できる。
注）薬剤の無菌性を維持するため.薬剤を溶解する前にデフレート針をボトルに挿入しないこと。
セフタジジム／アビバクタム末が入ったバイアルは.注射用水10mlに再溶解し.内容物が溶けるまで振盪すること。輸液バッグには.注射用塩化ナトリウム溶液（9mg/ml.0.9%）.注射用ブドウ糖溶液（50mg/ml.5%）.注射用ブドウ糖塩化ナトリウム溶液（ブドウ糖25mg/ml.2.5%.塩化ナトリウム4.5mg/ml.0.45%）または乳酸リンゲル液が含まれていることがあります。患者の必要量に応じて.100mlの輸液バッグを使用して輸液を調製することができる。再溶解の開始から点滴の準備完了までの総時間は30分以内とすること。
本製品は.上記以外の薬剤と混用しないでください。
各バイアルは1回限りの使用です。
未使用の薬や廃棄物は.地域の要件に従って処分する必要があります。
再構成後
再構成後.すぐに使用する必要があります。
希釈後
使用中の安定性データでは.2～8℃で24時間.その後25℃以下で12時間の化学的および物理的安定性が確認されています。
微生物学的な観点から.本製品はすぐに使用する必要があります。すぐに使用しない場合は.使用前の保管時間と条件を確保する必要がある。管理・確認された無菌環境下で再溶解・希釈しない限り.通常2～8℃で24時間以上保管しないこと。
[副反応】をご覧ください。］
以下の副作用については.「使用上の注意」の項で詳しく説明しています。

過敏症反応（［使用上の注意］を参照）。
クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（CDAD）（［使用上の注意］を参照）。
中枢神経系反応（［使用上の注意］を参照）。

　臨床試験経験
7本の第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験において.2024人の成人の患者さんに本製品が投与されました。本剤投与後に5％以上の頻度で発現した主な副作用は.直接Coombs試験陽性.吐き気.下痢であった。吐き気や下痢の程度は通常.軽度から中等度であった。

副作用の一覧
表3は.第II相および第III相臨床試験において.セフタジジム単独または本剤との併用で確認された有害事象の報告である。副作用は.発現頻度と全身臓器分類により分類されています。発生率の分類は.副作用および/または臨床的に重要な検査値異常の可能性から導き出され.以下の規約に従って定義されました。
非常に多い (≥ 1/10)
コモン（≧1/100.< 1/10）
異常（1/1,000以上< 1/100未満）。
希少（1/10,000以上.1/1,000未満）。
非常に希少（< 1/10,000）
不明（入手可能なデータから推定できない）

表3 系統別臓器分類による副作用の発現頻度
全身性臓器分類非常に多い普通普通じゃない珍しい不明感染症・蔓延カンジダ症（外陰カンジダ症.口腔カンジダ症を含む）クロストリジウム・ディフィシル大腸炎.偽膜性大腸炎血液・リンパ系異常クームス試験直接陽性好酸球増加.血小板減少中性脂肪低下.白血球減少.白血球減少
リンパ球減少症顆粒球減少症溶血性貧血免疫系異常急性アレルギー反応神経・精神系異常頭痛.めまい感覚異常消化器系異常下痢.腹痛.吐き気.嘔吐味覚異常肝胆道系異常アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇.血中アルカリフォスファターゼ上昇.γ-グルタミルトランスフェーゼ上昇.血中乳酸脱水素酵素上昇黄疸皮膚・皮下組織異常斑状皮斑.蕁麻疹.中毒性表皮壊死融解症.Stevens-Johnson症候群.多形紅斑.血管浮腫.好酸球増加による薬剤反応.全身症状腎・尿路系異常血液クレアチニン値上昇.血液尿素上昇.急性腎障害尿細管間質性腎炎全身性疾患・投与部位異常輸液中注射部位血栓症.注射部位静脈炎.発熱
本剤の第Ⅲ相臨床試験において.投与群に不安.低カリウム血症.腎結石の有害事象（発現率1％）が認められたが.本剤の適用との有意な因果関係を示す証拠はない。

[禁忌］。
原薬または[成分]に記載されている賦形剤に対して過敏症である。
セファロスポリン系抗菌薬に対する過敏症。
他の種類のβ-ラクタム系抗菌薬（ペニシリン.モノアミド・バクテリオシン.カルバペネム等）に対する重度の過敏症（急速に発現するアレルギー反応.重度の皮膚反応等）。

注意事項]をご覧ください。
過敏症反応
β-ラクタム系抗菌薬で治療中の患者において.重篤なまたは時に致命的な過敏性反応（頻脈性）または重篤な皮膚反応が報告されています。本剤による治療を開始する前に.セファロスポリン系.ペニシリン系.カルバペネム系に対する過敏反応の既往歴を慎重に尋ねてください。 β-ラクタム系抗菌薬間の交差感受性は十分に確立されているので.ペニシリンや他のβ-ラクタム系抗菌薬に対して過敏症のある患者には注意が必要である。本剤の使用中に過敏症が生じた場合は.本剤の使用を中止すること。

クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症(CDAD)
CDADは.ほぼすべての全身性抗菌薬（本製品を含む）で報告されており.軽度の下痢から致命的な腸炎まで.重症度の幅があります。抗菌剤治療は.正常な結腸内細菌叢に変化をもたらし.C. difficile の過剰繁殖につながる可能性があります。
C. difficileが産生する毒素AおよびBは.CDADの悪化に寄与しています。 C. difficileの強毒性株は.これらの感染症に対する抗菌療法が無効で結腸切除が必要となる場合があるため.罹患率と死亡率の上昇を引き起こします。本剤投与中又は投与後に下痢を発症した患者については.この診断を考慮すること（【副作用】の項参照）。抗菌薬投与後2ヶ月以上経過したCDADが報告されているため.慎重な病歴聴取が必要である。本製品による治療を中止し.特定のクロストリジウム・ディフィシル菌の治療を検討する必要があります。消化管運動を抑制する薬剤は使用しないでください。適切な体液および電解質レベルの管理.タンパク質摂取量の補充.C. difficileに対する抗菌療法のモニタリング.臨床的に適切な場合には外科的評価の実施。

中枢神経系の反応

セフタジジム投与患者.特に腎障害のある患者において.痙攣.非痙攣性持続状態てんかん（NCSE）.脳症.昏睡.振戦.神経筋の興奮.ミオクローヌスが報告されています。クレアチニンクリアランスに応じて用量を調節する（［用法・用量］を参照）。
ceftazidime/avibactamの抗菌スペクトル
セフタジジムは.ほとんどのグラム陽性菌と嫌気性菌に対して.低い活性または全く活性を示さない。また.これらの病原性細菌が感染プロセスに関与していることが分かっている.あるいは疑われる場合には.他の抗菌剤と併用する必要があります。
avibactamの抗菌スペクトルは.AmblerクラスAβ-ラクタマーゼやクラスCβ-ラクタマーゼなど.ceftazidimeを不活性化する多くの酵素の阻害を含んでいます。 AvibactamはクラスB酵素（メタロベータラクタマーゼ）を阻害せず.多くのクラスD酵素も阻害しない。

非感受性菌
長期間の服用により.非感受性菌（腸球菌.真菌等）が過剰に増殖することがあり.治療の中断等の適切な処置が必要な場合があります。

薬剤耐性菌の発生
細菌感染症と診断されていない.あるいはあまり疑われていない症例に本剤を使用すると.患者にとって有益でないばかりか.薬剤耐性菌の発生リスクを高める可能性がある（【効能・効果】参照）。

腎機能障害
セフタジジムおよびアビバクタムは腎臓で分解されるため.腎障害の程度に応じて投与量を減らす必要があります（［用法・用量］の項参照）。セフタジジムの減量ができなかった腎障害のある患者において.振戦.ミオクローヌス.非痙攣性持続性てんかん.痙攣.脳症および昏睡などの神経学的後遺症が時折報告されています。
腎障害のある患者では.eCrCLの綿密なモニタリングが推奨される。患者によっては.血清クレアチニンから推定されるクレアチニンクリアランスが.特に感染治療の初期に急速に変化することがあるため。
ベースライン30mL/min< CrCL ≦50 mL/minのcIAI患者において.不十分な治療用量で臨床効果の減少が見られた。
cIAIの第III相臨床試験では，ベースライン30mL/min< CrCL≤50 mL/minの患者は，CrCL> 50 mL/minの患者に比べ，臨床治癒率が低かった（表4）．本剤とメトロニダゾールを併用した患者では.メロペネムを併用した患者と比較して.臨床的治癒率の低下がより顕著であった。本製品を投与されたこのサブグループの患者の1日当たりの投与量は.30 mL/min<CrCL ≤50 mL/minの患者に対する現在の推奨量より33％少なかった。
第III相cUTI臨床試験および第III相HAP/VAP臨床試験において.ベースライン時に中等度の腎障害（30mL/min<CrCL≤50mL/min）を有する患者において.臨床効果の低下は認められなかった。
腎機能が変化している患者では.少なくとも毎日CrCLを監視し.本剤の用量を適宜調節すること（［用法］及び［有害反応］を参照）。

表4 cIAI第III相臨床試験におけるベースライン腎機能別の治癒率（mMITT集団）1
本製品＋メトロニダゾール
% (n/N) メロペネム
腎機能正常／軽度障害（CrCL> 50 mL/min） 85%（322/379） 86%（321/373）中等度障害（30 mL/min< CrCL ≤50 mL/min） 45%（14/31） 74%（26/35） 1 細菌学的修正 intention-to-treat（mMITT) 集団ベースライン時に少なくとも1つの細菌性病原体を有し.少なくとも1回の試験薬の投与を受けた患者を含む。

腎毒性
高用量のセファロスポリンとアミノグリコシド系薬剤や強力な利尿剤（フロセミドなど）の腎毒性薬剤の併用は.腎機能に悪影響を及ぼす可能性があるため.注意が必要です。

臨床検査への干渉
セフタジジムは.尿糖の検出に用いられる銅還元法（ベネディクト法.フェーリング法.クリニテスト法）に干渉し.偽陽性となる可能性がある。セフタジジムは.尿中グルコースの酵素測定に干渉しない。
直接抗グロブリン試験（DAGT または Coombs 試験）セロコンバージョンと溶血性貧血の潜在的なリスク。セフタジジム／アビバクタムの使用により.直接抗グロブリン試験（DAGTまたはクームス試験）の結果が陽性となる場合があり.クロスマッチングの妨げとなる可能性があり.また薬原性免疫溶血性貧血を引き起こす場合があります（［有害事象］を参照）。臨床試験において.本製品を投与された患者ではDAGTの血清転換がよくみられたが（第III相試験において.ベースラインでクームス試験陰性.フォローアップ試験で少なくとも1回陰性となった患者における推定血清転換率は3.2％から20.8％）.治療中にDAGTの結果が陽性となった患者では溶血を示す証拠はなかった。ただし.本剤の投与により溶血性貧血が発現する可能性は否定できない。本剤投与中または投与後に貧血を発症した患者には.この可能性を検討する必要があります。

ナトリウムコントロール食
1回あたりのナトリウム含有量は6.44mmol（約148mg）で.これはWHOが推奨する1日のナトリウム最大摂取量の7.4%に相当します。本製品の1日の最大摂取量は.WHOが推奨するナトリウムの1日の最大摂取量の22.2%に相当します。ナトリウムをコントロールした食事をしている患者に本製品を使用する場合は.この点を考慮する必要があります。

運転や機械操作の能力への影響
本剤の投与により副作用（めまい等）が発現することがあり.運転や機械の操作に影響を与えることがある（【副作用】を参照）。

妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
リスクの概要
本剤.セフタジジムまたはアビバクタムについて.妊婦を対象とした十分な対照試験は実施されていない。セフタジジムおよびアビバクタムは，ヒトに対する臨床推奨用量の40倍および9倍の用量をラットに投与しても催奇形性を示さない。ウサギにヒトの臨床用量の2倍の量を曝露しても.胚・胎児の発育に影響を与えなかった。
対象者における重大な出生異常や流産の背景リスクは不明です。一般集団における重大な先天性異常の背景リスクは2〜4％.臨床的に認められた妊娠における流産の背景リスクは15〜20％である。動物の繁殖試験の結果は.必ずしもヒトの反応を正確に予測するものではありませんので.本製品は明らかに必要な場合にのみ妊娠中に使用するようにしてください。
データ
動物データ
薬理学および毒性学］を参照してください。

授乳中の女性
リスク概要
セフタジジムは少量ながらヒトの乳汁中に入る可能性がある。アビバクタムはラットの乳汁中に分泌されることが研究で示されているが.ヒトの乳汁中にも分泌されるかどうかは不明である。セフタジジム及びアビバクタムが母乳育児又は母乳分泌に影響を及ぼすことを示唆する情報はない。
母乳育児の発達と健康上の利点は.製品に対する母親の臨床的必要性.製品または母親の基礎疾患が母乳育児の乳児に及ぼす潜在的な副作用との関連において考慮されなければならない。
データ
ラットに最大825 mg/kg/日（ヒト曝露量の11倍［AUC］）のアビバクタムを静脈内投与した出生前および出生後試験において.子ラットにおけるアビバクタムの曝露量は.母ラットのそれに比べて小さいことが観察された。生後7日目（PND7）には.仔牛と乳汁の両方からアビバクタムが検出された。

受胎能力
セフタジジム／アビバクタムのヒト生殖能力への影響は検討されていない。セフタジジムの動物実験によるデータはない。動物実験では.avibactamは生殖能力に対して有害な影響を及ぼさないことが示されています。

小児用】について］
18歳未満の小児および青年に対する有効性および安全性は確立していない。

老人用
第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験（2024例）において.治療群の32.7％（661/2024例）が65歳以上であり.そのうち15.5％（314/2024例）が75歳以上でした。
cIAIの第Ⅱ相および第Ⅲ相試験のプール解析では.65歳以上の患者の19.6％（168/857例）が治療群であり.そのうち75歳以上の患者は7.1％（61/857例）でした。有害事象率は両群で同等で.65歳以上の高齢者ほど高くなることが示されました。国際共同治験RECLAIMにおいて.65歳以上の患者さんの臨床的治癒率は.MITT（modified intention-to-treat）集団でメトロニダゾール群74.8％（89/119例）.メロペネム群76.4％（94/123例）.臨床的評価可能集団（CE）で.メトロニダゾール群74.8％（89/119例）.メロペネム群76.4％（94/123例）となっています。臨床的治癒率は.臨床的評価可能な（CE）集団において.65歳では89.9％（80/89例）.87.2％（75/86例）であった。 RECLAIM 3と呼ばれるアジア太平洋地域のcIAI試験において.CE集団の臨床的治癒率は.治癒の訪れ（TOC）において.メトロニダゾール投与群.メロペネム投与群の65歳以上の患者でそれぞれ93.8％（30/32例）.92.9％（39/42例）となっています。
第III相cUTI試験において.65歳以上の患者の30.7％（157/511例）が治療群であり.そのうち15.3％（78/511例）は75歳以上でした。有害事象の発生率は両群で同等で.65歳以上の高齢者では低くなっています。 65歳以上の患者を対象とした第III相cUTI試験において.投与5日目の症状消失率は.治療群66.1％（82/124例）.doripenem群56.6％（77/136例）でありました。 TOC（test of cure）訪問時の効率率（微生物学的治癒率および症状寛解率）は，2群とも65歳以上の患者でそれぞれ58.1％（72/124例），58.8％（80/136例）であった．
第Ⅲ相HAP/VAP臨床試験において.65歳以上の患者さんの54.1％（236/436例）が治療群となり.そのうち29.6％（129/436例）は75歳以上の患者さんでした。 65歳以上の患者における副作用の発現率は，65歳未満の患者と同様であった。28日間の全死亡率は，2つの治療群で65歳以上の患者で同様であった（Benzedrine群12.7％［29/229例］，Meropenem群11.3％［26/230例］）。
セフタジジムおよびアビバクタムは主に腎臓から排泄されるため.腎機能が低下している患者では副作用のリスクが高くなる可能性があります。高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため.投与量の選択は慎重に行い.腎機能を十分にモニターする必要がある。高齢の健常者が同じ用量のアビバクタムを単回投与した場合，若年健常者と比較して17％高い曝露量を示したのは，高齢者の腎機能低下に関連している可能性がある。高齢者では腎機能に応じて用量を調節すること（［用法］および［薬理作用］を参照）。

[薬物相互作用］。
in vitroでは，avibactamはチトクロームP450酵素に対して有意な阻害作用を示さない。臨床的に適切な濃度のavibactamおよびceftazidimeは，in vitroではチトクロームP450を誘導しないことが確認された。臨床的に適切な曝露範囲内では.avibactamおよびceftazidimeは主要な腎臓および肝臓の輸送タンパク質を阻害しないため.これらの機構を介した相互作用はほとんどないと考えられている。
ヒト肝ミクロソームにおいて臨床的に適切な濃度のアビバクタムはチトクロームP450アイソザイムCYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1およびCYP3A4/5の阻害は認められなかった。ヒト肝細胞のin vitroにおいてアビバクタムはCYP1A2/26/26を誘発しないことが示された。 2C9および3A4をヒト肝細胞にin vitroで投与した。臨床的な曝露量を超える超高濃度のavibactamは，CYP2E1をわずかに誘導する能力を示した。ヒト肝細胞単独で評価した結果.セフタジジムによるCYP1A1/2.CYP2B6およびCYP3A4/5の活性誘導およびmRNA発現は認められませんでした。
セフタジジムおよびアビバクタムは，臨床的に適切な濃度では，肝臓および腎臓の輸送タンパク質であるMDR1，BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，BSEP，MRP4，OCT1およびOCT2の阻害剤ではなかった。これらの輸送タンパク質を発現するヒトEK細胞における結果に基づいて，アビバクタムはMDR1，BCRP，MRP4およびOCT2を阻害することはないことが確認できた。 MRP4やOCT2ではなく.ヒトのOAT1やOAT3腎臓トランスポーター蛋白の基質となる。 in vitroでは.プロベネシドはOAT1およびOAT3を阻害することにより.avibactamの取り込みを56-70％阻害する。 CeftazidimeはOAT1-およびOAT3を介したavibactamの輸送を阻害しない。強力なOAT阻害剤がavibactamの薬物動態に与える臨床的影響は不明である。本製品とプロベネシドの併用は推奨されません。
ヒト臨床試験において.セフタジジムとアビバクタムの相互作用およびセフタジジム／アビバクタムとメトロニダゾールの相互作用は確認されていない。
セフタジジム投与により.一部の検査で尿中のブドウ糖が偽陽性となることがあります。グルコースの検出には.グルコースオキシダーゼを介した酵素反応が推奨されます。

その他の相互作用の形態
高用量のセファロスポリン系薬剤とアミノグリコシド系薬剤や強力な利尿剤（フロセミド等）等の腎毒性薬剤の併用は.腎機能に悪影響を及ぼすことがあります（【注意事項】参照）。
In vitroでは.クロラムフェニコールはセフタジジムおよび他のセファロスポリンに対して拮抗作用を示す。この知見の臨床的な関連性は不明であるが.in vivoでは拮抗作用の可能性があるため.併用は避けるべきである。

[オーバードーズ】。］
本剤はセフタジジムを含有するため.セフタジジム／アビバクタムの過量投与により.脳症.痙攣.昏睡等の神経学的後遺症が生じることがあります。
過量摂取の場合は.製品を中止し.一般的な支持療法を行うこと。
Ceftazidimeとavibactamは血液透析で除去することができる。セフタジジム1g投与を受けた末期腎不全（ESRD）患者において，4時間の血液透析後の透析液中の平均全回収率は，投与量の55％であった。 ESRD患者において，100 mgのavibactam投与を受けた場合，4時間の血液透析後の透析液の平均全回収率は，投与量の55％であった。
本剤の過量投与時の管理に血液透析を用いることに関する臨床情報はない。

[臨床試験】を実施しました。］
複雑性腹腔内感染症
グローバルRECLAIMスタディ。
2つの同一の無作為化多施設共同二重盲検試験（RECLAIM 1およびRECLAIM 2.以下RECLAIM）において.複雑性腹腔内感染症（外科的処置を必要とし.海綿状器官から腹腔内に進展した感染症と定義）の成人患者計1058名を無作為に割り付け.ceftazidime/avibactam（2000 mg ceftazidimeとavibactamを併用）を比較投与しました。avibactam 500mg）とmetronidazole（500mg）を組み合わせて8時間ごとに120分かけて点滴静注する方法と.meropenem（1000mg）を8時間ごとに30分かけて点滴静注する方法で比較しました。 MITT集団には.cIAI疾患の定義を満たし.少なくとも1回の試験薬の投与を受けたすべての患者が含まれます。CE集団には.適切なcIAI診断を受けた患者が含まれ.両試験薬に一般的に反応しないと予想される株（例：アシネトバクター・バウマニまたはナルコレプスコックス属）および／または有効性の評価に影響を与える重大なプロトコル違反を起こした患者は除外されます。
有効性の主要評価項目は.TOC（test of cure）訪問時の臨床的有効性とし.CEとMITT患者を相乗的な主要解析集団として.以下の表5に示すように設定されました。

表5 TOC時の臨床的治癒率（RECLAIM試験.MITTおよびCE解析セット）
解析セット患者数(%) 有効性 CAZ-AVI + MTZ Meropenem 差a (95% CI )b MITT (N=520) (N=523) 臨床的治癒429 (82.5)444 (84.9)-2.4 (-6.90, 2.10) 治療失敗47 (9.0)39 (7.5) 不確実性44 (8.5)40 (7.6) ) CE (N=410) (N=416) 臨床的治癒 376 (91.7)385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89) 臨床的治療失敗34 (8.3)31 (7.5) a 差異＝臨床的治癒率の差（CAZ-AVI治療群-メロペネム治療群） ※本報告書では.臨床的治療失敗の差は.CAZ-AVI治療群-メロペネム治療群の差異であり.臨床的治療失敗の差は臨床的治療の差異ではない。
b群間差の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。

以下の表6は.好気性グラム陰性菌の病原体別mMITT（microbiologically modified intention-to-treat）集団のTOCにおける臨床的治癒率をまとめたものです。

表6 ベースラインの共通グラム陰性菌（両群合計で10以上の頻度）別のTOC時の臨床的治癒率の解析（RECLAIM試験.mMITT解析セット）
患者数 CAZ-AVI + MTZ (N=413) Meropenem (N=410) 病原菌の治癒率
(%) 臨床的に治癒した患者数 n 治癒率
(%) 臨床的に治癒した患者数 n 腸内細菌科 81.427233486.4305353 Fusobacterium citricum complex 77.8141875.0912 Enterobacter aerogenes 80.04510055 Enterobacter cloacae 84.6111384.21619 Escherichia coli 80.421827187.0248285 酸産生性細菌 Klebsiella 77.8141880.01215 Klebsiella pneumoniae 78.4405175.53749 Aspergillus chimera 62.55877.879 Pseudomonas aeruginosa 85.7303594.43436
アジア太平洋地域におけるRECLAIM3研究。
アジア3カ国（中国.韓国.ベトナム）において.入院中の成人複雑性内腹部感染症（cIAI）に対するceftazidime-avibactam（CAZ-AVI）とmetronidazoleの併用療法のメロペネムに対する有効性および安全性と忍容性を評価するために.多施設共同二重盲検臨床試験（RECLAIM3）が実施されました。 cIAIの成人入院患者432名が無作為に抽出され.本試験で治療されました。患者集団および試験デザインの主要な側面はRECLAIMと同じですが.CE集団におけるTOC訪問時の臨床転帰のみを主要評価項目としました。
(下記表 7 参照)。

表7 全体集団におけるTOC時の臨床成績（RECLAIM3.CE解析セットはTOC時）
患者数(%) 有効性 CAZAVI + metronidazole (N=177) Meropenem (N=184) 差異a (95% CI)b 臨床的治癒 166 (93.8) 173 (94.0) -0.2 (-5.53, 4.97) 臨床治療失敗 11 (6.2) 11 (6.0) a
差＝臨床的治癒率の差（CAZ-AVI＋metronidazole投与群-meropenem投与群）。
b
差の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。

以下の表8は.微生物学的に修正されたintention-to-treat（mMITT）集団における好気性グラム陰性菌のTOCにおける臨床的治癒率を病原体別にまとめたものです。

表8 ベースラインの一般的なグラム陰性菌（両群の合計頻度が7以上）別に解析したTOC時の臨床的治癒率（RECLAIM3試験.mMITT解析セット）
患者数 CAZ-AVI + MTZ (N=143) Meropenem (N=152) 病原性菌治癒率
(%) 臨床的に治癒した患者数 n 治癒率
(%) 臨床的に治癒した患者数 n 腸内細菌科 80.99311592.7115124 Fusobacterium citri complex 62.558 00 Enterobacter cloacae 1005566.723 Escherichia coli 83.3708494.48489 Klebsiella acidophilus 1005510055 Klebsiella pneumoniae 82.1232888.1. 63135 Aspergillus oddis 66.72310055 Pseudomonas aeruginosa 82.4141785.01720
RECLAIM3試験中国データ。
中国では.合計270名の患者さんが登録されました。中国人サブセットの主要評価項目は主要評価項目と同様であり，CE解析対象集団の中国人サブセットにおけるTOC時の臨床的治癒率は，CAZ-AVIとメトロニダゾールの併用群，メロペネム群でそれぞれ98.0％と96.6％（差1.5％，95％CI：3.88～6.84）だった（下記の表9参照）。

表9 中国人サブセットにおけるTOC時の臨床転帰（RECLAIM3試験.TOC時のCE解析セット）
患者数(%) 有効性 CAZAVI + metronidazole (N=101) Meropenem (N=116) 差異a (95% CI)b 臨床的治癒 99 (98.0) 112 (96.6) 1.5 (3.88, 6.84) 臨床治療失敗2(2.0) 4 (3.4) a
差＝臨床的治癒率の差（CAZ-AVI＋metronidazole投与群-meropenem投与群）。
b 差異の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。

院内肺炎と人工呼吸器関連肺炎
REPROVEのグローバルスタディ。
院内肺炎の成人患者808名（VAP35％）を対象に.ceftazidime-avibactam（2000mg/500mg）を8時間毎に120分かけて静脈内投与した場合と.メロペネム1gを8時間毎に30分かけて静脈内投与した場合を比較した第III相二重盲検比較試験（REPROVE）を実施し.無作為化して治療しました。治療期間は7日から14日でした。臨床的に修正されたintention-to-treat（cMITT）集団には.最小限の疾患基準を満たし.少なくとも1回の試験治療を受け.ベースラインでグラム陰性病原体を確認できる呼吸器培養または血液培養が正しく得られた患者を含み.両方の試験薬に反応しないと考えられる株（例えば.Bacteroides immobilisまたは狭食性Aeromonas属）のグラム陰性単菌感染症患者を除外しました。cMITTではさらにベースラインで以下の患者を含めました。 TOCにおけるCE解析セットは.cMITT解析セットの臨床的に評価可能なサブセットである。
有効性の主要評価項目は.表10に示すように.cMITTとCE at TOCの2つの相乗的な主要解析集団におけるTOC訪問時の臨床的治癒率であった。

表10 TOC時の臨床的治癒率（REPROVE試験.cMITTおよびCE at TOCの解析セット）
患者数(%) 解析セット有効性 CAZ-AVI Meropenem 差異a (%) 95% CI bcMITT
臨床的治癒(N=356)
245 (68.8) (N=370)
270 (73.0)
-4.2 (-10.76, 2.46)
臨床的治療失敗 79 (22.2) 70 (18.9)
不明 32 (9.0) 30 (8.1) TOCでのCE
臨床的に治癒した (N=257)
199 (77.4) (N=270)
211 (78.1)
-0.7 (-7.86, 6.39)
臨床的治療失敗 58 (22.6) 59 (21.9) a 差異＝臨床的治癒率の差（CAZ-AVI治療群-メロペネム治療群）。
b群間差の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。

また.28日目の全死亡率（cMITT集団）は.セフタジジム/アビバクタム投与群8.4％（30/356）.メロペネム投与群7.3％（27/370）であった。
表11および表12は.好気性グラム陰性菌の病原体別に.TOCにおけるmMITT集団の臨床的治癒率と微生物学的有効性をまとめたものである。

表11 ベースラインの共通グラム陰性菌（両群合計頻度10以上）別のTOC時の臨床的治癒率の解析（REPROVE試験.mMITT解析セット）
患者数 CAZ-AVI (N=171) メロペネム (N=184) 病原菌治癒率(%) 臨床的特徴
治癒した数 n 治癒率（％）臨床的に治癒した数 n 腸内細菌科 73.68912175.4104138 Enterobacter aerogenes 62.55850.048 Enterobacter cloacae 92.3242654.51222 Escherichia coli 64.7111775.01520 Klebsiella pneumoniae 72.9435977.55571 Aspergillus chimerae 85.7121475.0912 Serratia marcescens 73.3111592.31213 Pseudomonas aeruginosa 60.3355874.53547 Haemophilus influenzae 81.3131680.02025
表12 一般的な（両群の合計頻度が10以上）ベースラインのグラム陰性菌でTOCを解析した場合の病原体別の微生物学的効率（REPROVE試験.mMITT解析セット）
患者数 CAZ-AVI (N=171) メロペネム (N=184) 病原菌有効率 (%) 有効数 n 有効率 (%) 有効数 n Enterobacteriaceae Bacteriaceae Enterobacter aerogenes 62.55862.558 Enterobacter pubescens 80.8212659.11322 Escherichia coli 76.5131780.01620 Klebsiella pneumoniae 62.7375974.65371 Aspergillus chimaera 78.6111466.7812 Serratia marcescens 66.7101561.5813 Pseudomonas aeruginosa 37.9225838.31847 Haemophilus influenzae 87.5141692.02325…
REPROVEスタディ中国データ
表13と表14は.中国人サブセットのCEとcMITT集団のTOC訪問時の臨床的治癒率をそれぞれまとめたものである。本試験の中国サブセットでは正式な統計的有意差の比較は設計されておらず.cMITTおよびCE解析セットでは.中国サブセットで観察された差が若干大きいものの.信頼区間（CI）がほぼ重なっており.グローバル結果と一致していました。

表 13 TOC での臨床成績（REPROVE 試験.CE 解析セット）-中国
患者数(%) 群間比較応答 CAZAVI Meropenem 差a % (% 95% CI of the difference b) 中国 N103107 臨床的治癒 68 (66.0)80 (74.8) -8.7 (-20.98, 3.63) 治療失敗 35 (34.0)27 (25.2) a 差＝臨床的治癒率の差（CAZAVI投与群の場合）。マイナスメロペネム投与群）。
b 群間差の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。

表 14 TOC での臨床結果（REPROVE 試験.cMITT 解析セット）-中国
患者数(%) 群間比較反応 CAZ-AVI Meropenem 差異a
(95% CI)b 中国.N124130 臨床的治癒73 (58.9)91 (70.0)-11.1 (-22.68, 0.66) 臨床的治療失敗41 (33.1)31 (23.8) 不明10 (8.1)8 (6.2) a 差異＝臨床治癒率の差（CAZ-AVI治療群-メロペネム治療群）であり.臨床的治療失敗を示す。
b 群間差の信頼区間（CI）は.非階層化Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
1）作用機序
セフタジジムは.ペニシリン結合タンパク質（PBP）に結合し.細菌の細胞壁ペプチドグリカン合成を阻害して.細菌細胞を溶解・死滅させる。 Avibactamは.非β-ラクタム系のβ-ラクタマーゼ阻害剤で.酵素と共有結合で付加体を形成し.容易に加水分解されないことで作用します。 Avibactamは.AmblerクラスAおよびCのβ-ラクタマーゼと.超広範囲β-ラクタマーゼ（ESBL）.KPCおよびOXA-48カルバペネマーゼ.AmpC酵素などの特定のクラスDβ-ラクタマーゼを阻害する。 AvibactamはクラスB酵素（メタロベータラクタマーゼ）を阻害せず.多くのクラスD酵素も阻害しない。
2）薬剤耐性
ceftazidime/avibactamに影響を及ぼす可能性のある耐性菌のメカニズムには.変異または獲得したペニシリン結合タンパク質.外膜透過性の低下.活性な排出機構.avibactamの阻害効果に対するβ-lactamaseの耐性によるceftazidimeの加水分解が含まれる。
交差抵抗
他の抗菌剤との交差耐性は認められていない。他のセファロスポリン系抗生物質（セフタジジムを含む）及びカルバペネム系抗生物質に耐性を有する分離株でも.本剤に感受性がある場合がある。
(3) 他の抗菌薬との併用による抗菌力
In vitroの共投与試験では.セフタジジム／アビバクタムとメトロニダゾール.トブラマイシン.レボフロキサシン.バンコマイシン.リネゾリド.ポリミキシンおよびチゲサイクリンとの相乗効果または拮抗作用は認められていない。
4）抗菌スペクトル
In vitroおよび臨床感染症において.以下の細菌のほとんどの分離株に対して抗菌活性があることが示されている。
複雑性腹腔内感染症
好気性細菌
グラム陰性菌
シトリふぁんたじー
エンテロバクター・クロアカエ
大腸菌
酸を産生するクレブシエラ菌
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae
黒麹菌
緑膿菌
腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症
好気性細菌
グラム陰性菌
シトリふぁんたじー
エンテロバクター・クロアカエ
大腸菌
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae
白麹菌
緑膿菌
院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む
好気性細菌
グラム陰性菌
エンテロバクター・クロアカエ
大腸菌
インフルエンザ菌
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae
アスペルギルスビセラス
緑膿菌
セラチア菌
以下の細菌の類似属または微生物群分離株の90％以上に対して最小発育阻止濃度（MIC）が8μg/mL以下であるというin vitroデータがあるが.臨床的意義は不明であり.これらの細菌による臨床感染症に対する有効性は十分にコントロールされた臨床試験で証明されていない。
グラム陰性菌
シトロバクター・クロアカエ
緑膿菌
モルガネラ・モルガニー
プロテウス・ミラビリス
プロテウス属菌
麹菌

5) 薬物動態/薬力学的関係
これまでの研究で，ceftazidime/avibactamの特定の病原性細菌に対する抗菌活性は，PK-PDパラメータ%fT > MIC（投与間隔に対する遊離薬剤濃度の最小阻害濃度以上の維持時間）と最も強い相関があることが示されている。アビバクタムでは，PK-PD指標として%fT >CT（投与間隔に対する遊離薬物濃度が閾値を超えている時間の割合）が用いられた。

6) 薬物感受性試験法
臨床微生物学研究所は.該当する場合.地域の病院や診療所で使用されている抗菌薬のin vitro薬剤感受性試験結果の累積レポートを定期的に提供し.病院や市中感染病原体の薬剤感受性プロファイルを説明する必要があります。これらの報告は.医師が治療用抗菌薬を選択する際の一助となるはずです。
希釈方法
抗菌薬の感受性の推定には.通常.定量的な方法で抗菌薬のMIC値を測定します。 MIC値は標準化された試験法（ブロス法または寒天法）を用いて決定されるべきである。セフタジジムと固定濃度4 μg/mLアビバクタムとの併用時のMIC値は.連続希釈により測定する。 MIC値は.表15の基準に従って解釈すること。
ディフュージョン方式
また.抗菌薬に対する細菌の感受性は.阻害円の直径を測定する定量的な方法を用いて繰り返し推定することができる。抗菌薬に対する細菌の感受性は.阻害円の直径から推定することができる。阻害円の直径は.標準化された方法で決定されます。この手順は.30μgのCeftazidimeと20μgのavibactamを含む紙片を用いて.本製品に対する細菌の感受性を測定するものである。紙シート法の解釈基準は表15に示す通りである。
表15 セフタジジム/アビバクタム感受性の読み取り基準
病原体 MIC（mg/L）紙拡散阻害円径（mm） SRSR Enterobacteriaceae ≦8/4≧16/4≧21≦20 Pseudomonas aeruginosa ≦8/4≧16/4≧21≦20
報告された結果が「Sensitive（S）」の場合.抗菌薬が感染部位で通常の濃度になった場合.病原体の増殖を抑制する可能性があることを示します。報告された「耐性（R）」という結果は.感染部位において通常の濃度でも抗菌薬が病原体の増殖を抑制できない可能性があり.代替療法を選択する必要があることを示しています。
品質管理
標準化された薬物感受性試験の手順では.この試験に使用される材料と試薬の正確さと精度.および試験実施者の正しい実践を監視し保証するために.実験室の品質管理対策が必要とされます。本製品の標準粉末から.表16に示す範囲のMIC値が得られるはずです。 30μgセフタジジム／20μgアビバクタム紙面拡散法を用いて表16に示す基準を達成することが望ましい。
表 16 薬剤感受性試験における品質管理許容範囲
品質管理微生物 MIC (mg/L)a 紙製ディスク拡散阻害円径(mm) Staphylococcus aureus ATCC 292134~16- Staphylococcus aureus ATCC 25923-16~22 Escherichia coli ATCC 259220.06~0.527~35 Escherichia coli ATCC 352180.03~0.1228~35 Pseudomonas aeruginosa 緑膿菌 ATCC 278530.5~425~31 Klebsiella pneumoniae ATCC 700603b0.25~2 ・インフルエンザ菌 ATCC 492470.06~0.528~34 Haemophilus influenzae ATCC 497660.015~0.06 ・肺炎球菌 ATCC 496190.25~2 – 複合固定濃度 4 mg /L avibactam投与によるceftazidimeのMIC.
b Klebsiella pneumoniae ATCC 700603は，セフタジジム/アビバクタムおよびセフタジジム単独に対する感受性を試験し，アビバクタムの共投与時の活性を確認し，この株でβ-ラクタマーゼをコードするプラスミドが失われていないことを確認すること．セフタジジム単剤療法の許容範囲 >16mg/L.
毒性試験
遺伝毒性。
ceftazidimeおよびavibactamの変異原性は，それぞれいくつかのin vitroおよびin vivoアッセイで評価された。 CeftazidimeはAmes試験およびマウス小核試験で陰性であった。 Avibactamは，Ames試験，工程内DNA合成試験，染色体異常試験およびラット小核試験で陰性であった。
生殖毒性
セフタジジム
マウス及びラットの生殖試験において.ヒト用量の40倍までの用量で投与した場合.セフタジジムの胎児への毒性は観察されなかった。
アビバクタム
ラットにAvibactam 1000 mg/kg/day（体表面積からヒトの臨床推奨量の約20倍）を投与したところ.生殖能力への影響は認められなかった。交配2週間前に500 mg/kg以上のアビバクタムを静脈内投与した雌ラットに.到着前後の軽度の損失増加および仔魚サイズの減少といった用量依存的な妊娠初期の影響がみられた。
ラットおよびウサギにおいて，avibactamの催奇形作用は認められなかった。ラットにavibactamを0，250，500および1000 mg/kg/dayで妊娠6～17日目に静脈内投与したところ，1000 mg/kg/dayまでの用量（AUCでみるとヒトの約9倍）で胚・胎児への毒性は認められなかった。ラットの周産期毒性試験において，825 mg/kg/day（AUCでヒト曝露量の11倍）までのアビバクタムの静脈内投与は，産仔の成長および生存に影響を及ぼさない。雌の同腹子では.腎盂・尿管拡張の発生率が用量に応じて増加したが.腎実質や腎機能の病理学的変化とは関連がなく.腎盂拡張は成体ラットになるまで持続した。
Avibactam 0，100，300および1000 mg/kg/日を妊娠6～19日目にウサギに静脈内投与し，100 mg/kg/日（AUCでヒト曝露量の2倍）の投与量で胚・胎児発生に影響を及ぼさないことが示された。高用量では着床後損失の増加.平均胎児体重の減少.骨化遅延等の異常が生じる可能性があります。
薬物動態] 薬物動態
腎機能正常の健康成人男性におけるセフタジジム及びアビバクタムの2時間以上（8時間に1回）の単回又は反復点滴静注時の平均薬物動態パラメータを表17にまとめた。
セフタジジムおよびアビバクタムの薬物動態パラメータは，単回投与および反復投与で同様の値を示し，セフタジジムまたはアビバクタムを単独投与した場合の結果ともほぼ同様であった。
表17 健常男性におけるセフタジジム及びアビバクタム投与後の薬物動態パラメータ（幾何平均値［変動係数％］）。
セフタジジム・アビバクタムパラメータ本品単回投与a 2時間
(n=16) 本剤aの複数回点滴（8時間おきに1回.2時間）11日間連続投与
(n=16) 本品aを2時間かけて単回注入
(n=16) 11日間連続で本剤aを複数回（8時間ごとに1回.2時間）点滴した場合
(n=16) Cmax (mg/L) 88.1 (14) 90.4 (16) 15.2 (14) 14.6 (17) AUC (mg h/L)b289 (15) c291 (15) 42.1 (16) d38.2 (19) T1/2 (h) 3.27 (33) c2.76 (7) 2.22 (31) d2.71 (25) CL (L/h) 6.93 (15) c6.86 (15) 11.9 (16) d13.1 (19) Vss (L) 18.1 (20) c17 (16) 23.2 (23) d22.2 (18) CL = 血漿クリアランス.Cmax = 最高濃度. T1/2 = 終末排出半減期. Vss (L) = 定常状態分布容積
a 2gのセフタジジム＋0.5gのアビバクタム。
b 単回投与の場合はAUC0-inf（時間0から無限大の瞬間までの薬物時間曲線下面積）.複数回投与の場合はAUC0-tau（投与間隔に渡る薬物時間曲線下面積）です。
c n=15
d n=13
セフタジジムのCmaxおよびAUCは用量比例的であった。単回静脈内投与後のavibactamの薬物動態プロファイルは，検討した用量範囲（50～2000 mg）においてほぼ線形であった。腎機能が正常な健康成人において.11日間連続して複数回（8時間ごとに1回）点滴静注した場合.セフタジジムおよびアビバクタムの顕著な蓄積は認められなかった。
流通
セフタジジムは血漿蛋白と10％結合する。タンパク質結合の程度は.濃度依存的ではなかった。 avibactamのヒト血漿蛋白結合率は5.7～8.2％と低く，0.5～50 mg/Lの濃度範囲でin vitroの測定値とほぼ同じであった。
健康成人において.11日間連続の複数回静脈内投与（8時間ごとに1回）により.定常状態の分布容積はceftazidimeおよびavibactamでそれぞれ17および22.2Lであった。
健康成人男性において，3日間連続で複数回（8時間ごとに1回，2時間）投与したときの気管支上皮液と血漿のCmaxおよびAUC0-tauの平均値の比率は35％であった。気管支上皮内層液におけるセフタジジムのCmaxおよびAUC0-tauの血漿に対する平均比は，それぞれ26％および31％であった．
セフタジジムは無傷の血液脳関門を通過することはほとんどない。髄膜炎症がある場合.脳脊髄液（CSF）中のセフタジジム濃度は4～20mg/Lまたはそれ以上になることがあります。アビバクタムの血液脳関門関門については.臨床的な検討はなされていない。しかし，髄膜炎を有するウサギでは，セフタジジムおよびアビバクタムのCSF曝露量は，それぞれ血漿中AUCの43％および38％であった。セフタジジムは胎盤に容易に入り.母乳に移行する可能性があります。
メタボリズム
セフタジジムの大部分（投与量の80-90％）は.プロトタイプの形でクリアされる。ヒト肝標本（ミクロソームおよび肝細胞）において.アビバクタムの代謝は観察されていない。 14C標識アビバクタム0.5 gを単回静脈内投与したところ，ヒト血漿および尿中の主要な薬物関連成分はアビバクタムのプロドラッグ型であった。
排泄物
セフタジジムもアビバクタムも主に腎臓から排泄されます。
セフタジジムの静脈内投与後.24時間以内に投与量の約80～90％が原型として腎排泄される。 0.5又は1gを単回静脈内投与した場合.最初の2時間以内に投与量の約50％が尿中に回収される。また.投与量の20％が投与後2～4時間以内に排泄され.4～8時間後に約12％が尿中に排泄される。セフタジジムの腎クリアランスにより.尿中濃度が高くなる。セフタジジムの平均腎クリアランスは約100mL/分.血漿クリアランスの計算値は約115mL/分であり.セフタジジムは腎臓でほぼ完全にクリアされることが示された。
放射性同位元素標識アビバクタム0.5 gを単回静脈内投与した場合，平均97％の放射能が尿中に回収され，投与後12時間以内に95％以上の放射能が回収された．投与後96時間の糞便中に全放射能の平均0.20％が回収された。投与後96時間の尿中にアビバクタムのプロドラッグが平均85％回収され，点滴開始後2時間以内に50％が回収された。腎クリアランスは158 mL/minであり，糸球体濾過速度よりも高かったことから，糸球体濾過に加えて尿細管分泌も活発に行われ，アビバクタムの排泄が促進されていることが示唆された．

特殊な集団
腎障害のある患者さん
セフタジジムはほとんど腎臓からしか排出されないため.腎障害のある患者では血漿中のセフタジジムの半減期が著しく延長される。
腎機能正常者（CrCL≦80 mL/min，n=6）に比べ，avibactam 100 mg単回静脈内投与は軽度（CrCL≦80 mL/min，n=6），中度（CrCL≦50 mL/min，n=6）および重度（CrCL≦30 mL/min，n=6）であり，腎機能正常者（col.1）に対しては，CrCL≦80 mL/min，clclCL≦50 mL/min，clclCL≦80 mL/min，col.2，clclcl≦80 mL/min，avibactam≧60 mL/minである。血液透析患者（n=6）において，アビバクタムのクリアランスは，腎機能障害を有する被験者で有意に低かった。腎機能が正常な被験者と比較して，avibactamのクリアランスが遅いため，軽度，中等度，重度の腎障害を有する被験者では，全身曝露量（AUC）がそれぞれ2.6，3.8，7倍増加することが示された。
ESRD患者（n=6）にavibactam 100 mgを血液透析の前後1時間に単回点滴投与した。透析後のアビバクタム点滴のAUCは，腎機能正常の健常者のAUCの19.5倍であった。 4時間の透析でアビバクタム投与量の約55％が除去された。
中等度または重度の腎機能障害およびESRDの患者には.本剤の用量調節が推奨される。 ceftazidimeとavibactamの集団PKモデルを用いて，腎機能障害患者をシミュレートした。その結果，中等度または重度の腎機能障害およびESRD患者におけるセフタジジムおよびアビバクタムの調整推奨用量の使用は，正常または軽度の腎機能障害患者と同等の曝露量をもたらすことが示された。セフタジジム及びアビバクタムの曝露は腎機能に大きく依存するため.腎機能が変化している患者は少なくとも毎日CrCLを測定し.それに応じて投与量を調節すること（［用法・用量］を参照）。

肝障害のある患者
肝機能異常がセフタジジムの薬物動態に影響を及ぼすことはなく，8時間ごとに2gを5日間連日点滴静注した．
肝機能障害のある患者におけるアビバクタムの薬物動態は確立されていない。アビバクタムの全身クリアランスは.アビバクタムの顕著な肝代謝がないため.肝障害による影響はないと考えられています。
肝障害のある患者には.本剤の用量を調節する必要はないと考えられる。

老人の患者
アビバクタム0.5 gを30分かけて単回点滴静注した場合，健康高齢者（65歳以上，n=16）は健康若年者（18～45歳，n=17）に比べ，平均AUCが17％高く，アビバクタムの投与量も増加した。また，avibactamのCmaxには年齢による有意な影響は認められなかった。
年齢による投与量の調節は必要ありません。高齢者では.腎機能に応じて本剤の投与量を調節すること（【用法・用量】参照）。

性別
アビバクタム0.5 gを30分間単回点滴したときのCmaxは，健康男性（n=17）で健康女性（n=16）より18％低かった。また，avibactamのAUCパラメータに性差は認められなかった。
性別による投与量の調節は必要ありませんでした。

中国人を対象とした薬物動態データ
健康な中国人男性を対象に，CAZ-AVIを単回および反復静脈内投与した際の薬物動態（PK）プロファイルを検討した。 12名の被験者に.試験第1日目にceftazidime 2g + avibactam 0.5gを2時間かけて単回点滴静注し.その後同量を8時間ごとに2時間かけて7日間（第2日～第8日）点滴静注.第9日目にCAZ-AVIを単回点滴投与しました。 ceftazidimeおよびavibactamの薬物動態プロファイルを測定した。薬物動態パラメータの平均値を表 18 にまとめた。
セフタジジムおよびアビバクタムの薬物動態は非時間依存性であり，単回投与および反復投与（q8h）で曝露量は同程度であり，薬物の蓄積はみられなかった。

表18 健常中国人男性におけるセフタジジム及びアビバクタム投与時の薬物動態パラメータ（幾何平均値［変動係数）
Ceftazidime avibactam パラメーター
本品単回投与a 2時間
(n = 12）本剤aの複数回注入（8時間ごとに1回.2時間注入）.7日間連続投与
(n = 12) 本製品の単回投与a
2時間
(n＝12）本剤aを7日間連続で複数回注入（8時間ごとに1回.2時間注入）。
(n = 12) Cmax (mg/L) 101 (15)111 (15)18.2 (16)17.6 (18)AUC (mg-h/L)b306 (14)322 (15)47.6 (18)43.6 (19)T1/2 (h)2.14 (13)2.51 (13)2.09 (17)2.80 (31)CL ( L/h） 6.53（14） 6.22（15） 10.5（18） 11.5（19） Vss（L） 15.8（13） 14.0（16） 20.4（20） 19.1（20） CL＝血漿クリアランス.Cmax＝ピーク濃度.T1/2＝終末排出半減期.Vss（L）は定常分布容積を意味する。
a 2gのセフタジジム＋0.5gのアビバクタム。
b
単回投与の場合はAUC0-inf（時間0から無限大までの薬物時間曲線下面積）.反復投与の場合はAUC0-tau（投与間隔に渡る薬物時間曲線下面積）です。

CAZ-AVIの単回および反復静脈内投与によるセフタジジムおよびアビバクタムのPK結果は，中国の健康な男性被験者と他の地域の腎機能が正常な男性被験者における結果と同様であった（表17）。
さらに.CAZ-AVIにおける集団PK解析では.「人種」がceftazidimeとavibactamのPKに及ぼす潜在的影響を評価した。中国人/非日本人患者。なお.最終的なコホートPKモデルでは.クリアランスに対する民族性の共変量としての影響は.臨床的に有意なものではありませんでした。全体として.推定された被曝量は民族間で概ね同程度であった。
民族による投与量の調節は必要ありませんでした。

[ストレージ】です。］
光を避け.密閉した容器に入れ.30℃以下の場所で保管すること。
パッケージング
本製品は20mLタイプガラス瓶にハロブチルゴム栓.アルミキャップで包装されています。
1本/箱.10本/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
輸入医薬品登録基準 JX20180249
輸入医薬品登録証番号
メーカー
ライセンシー：ファイザー・アイルランド・ファーマシューティカルズ
ライセンシーの住所：アイルランド.コーク州.リングアスキディ.オペレーションサポートグループ
製造元：グラクソ・スミスクライン・マニュファクチャリング S.p.A.
生産住所：Via A. Fleming, 2, 37135 Verona, Italy
国内の連絡先
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