軟部肉腫（STS）は.軟部組織や内臓臓器に発生する間葉系悪性腫瘍の一群であり.その起源や組織学的症状は多岐にわたる。 STSの発生率は低く.臨床的な限界もあるため.この種の腫瘍は不完全に理解されている。 軟部肉腫はしばしば全身播種を起こし.肺転移も早期には認められるため.孤立性肺転移では外科的切除が依然として推奨されるが.それ以外では薬物療法が必要である。 手術に適さない.あるいは一般的に使用されている化学療法剤に抵抗性の進行・難治性の軟部肉腫患者に対しては.適切な薬物療法を選択することが特に重要である。 なかでも横紋筋肉腫やユーイングファミリー腫瘍などの一部の軟部肉腫は化学療法の治療効果が大きい。 近年.異なるターゲットに作用する新薬が次々と臨床試験に入り.軟部肉腫に有効であることが最初に示されている。 パクリタキセル.リポソームドキソルビシン.ゲムシタビン.トポテカン.ET-743（Trabectedin,Yondelis）などである。2008年.米国におけるSTSの症例数は10,390例.欧州におけるSTSの発生率は8,000-9,000例/年であった。 中国では疫学的統計が不足しているが.罹患率は欧米と同程度と推定される（約2～3/100,000）。 文献によると.軟部肉腫の発生率は全悪性腫瘍の約1％である。 現在.軟部肉腫は臨床的に以下のように分類されている：成人軟部肉腫（成人悪性腫瘍の1％を占め.脂肪肉腫.滑膜肉腫.平滑筋肉腫.線維肉腫.悪性線維性組織球腫.および悪性神経鞘腫瘍などを含む）.ユーイングファミリー腫瘍［典型的なユーイング肉腫および末梢性原始神経外胚葉腫瘍（p-PNET）を含み.主に小児および青年にみられる］.および横紋筋肉腫（悪性度が極めて高い小円形細胞腫瘍）。 悪性度の高い小円形細胞腫.小児患者に多い）.その他のまれな肉腫がある。 軟部肉腫の発生は.主に軟部組織の腫脹および/または深部腫瘤として発現し.限局期から全身への漸進的な転移過程である。 成人および一部の小児患者に発生する肉腫の限局期は長く続く。 転移部位は肺が最も多く.次いで骨.肝臓.その他の臓器であり.所属リンパ節に転移することはあまりない。 現在.軟部肉腫の診断は光学顕微鏡下での形態学的症状に依存しており.病理診断には特殊染色.免疫組織化学.電子顕微鏡観察だけでなく.臨床および画像診断（年齢.腫瘍の大きさ.部位.増殖様式.画像特性など）と組み合わせて正しい診断を行う必要がある。 現在.軟部肉腫に有効な薬剤は.ドキソルビシン.エピルビシン.ピロカルピンなどのアントラサイクリン系薬剤.シクロホスファミド.イソシクロホスファミド.アゼルニダゾールなどのアルキル化剤など数種類しかない。 単剤の有効率は14～30％である。 第一選択化学療法の有効性はドキソルビシンとイソシクロホスファミドが最も優れている。 アンスラサイクリン系薬剤は軟部肉腫に適用された最初の単剤であった。 AD（ドキソルビシン＋アゼルニダゾール）.AIM（ドキソルビシン＋イソシクロホスファミド＋メキシレチン）.MAID（ドキソルビシン＋イソシクロホスファミド＋アゼルニダゾール）などの代表的なアントラサイクリン系薬剤であるドキソルビシンをベースとした併用レジメンは.軟部肉腫に対して最大40％の有効率をもたらす。 アルキル化剤もSTSに確実な有効性を示している。 中でもシクロホスファミドの異性体であるイソシクロホスファミドは軟部肉腫に対してシクロホスファミドよりも有効である。 イソシクロホスファミドは出血性膀胱炎などの副作用を起こすことがあり.2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（メスナ）と併用することで尿路粘膜上皮を効果的に保護することができる。 イソシクロホスファミドとドキソルビシンの併用レジメンは現在.軟部肉腫の化学療法の第一選択レジメンである。 しかし.薬剤安全性と薬剤耐性の出現により.進行再発難治性STSの治療におけるこのような薬剤の使用は制限されており.新規のSTS第二選択治療薬の開発が急務となっている。 新規薬剤：大きな期待と重責 臨床と基礎研究の共同開発のもと.異なるターゲットに作用する新規薬剤が次々と臨床研究に入り.当初は軟部肉腫に有効であることが示されていた。 リポソーム型ドキソルビシン.パクリタキセル.ET-743.ゲムシタビン.トポテカン.イマチニブなどである。 リポソーム型ドキソルビシンは.ポリエチレングリコールの被膜によって薬物の半減期を大幅に延長し.全身毒性を軽減し.腫瘍組織に吸収されやすく.高い有効性と低毒性を有するという点で.ドキソルビシンより優れている。 第II相臨床試験では.リポソームドキソルビシンはドキソルビシンと同程度の有効性を有するが.心疾患を有する患者や高用量化学療法に耐えられない高齢患者に対する第一選択薬として使用できることが示された。 パクリタキセルは頭部や顔面以外の血管肉腫には有効であるが.他の軟部肉腫にはあまり有効でないことが研究で示されている。 したがって.パクリタキセルは一部の血管肉腫の治療の第一選択薬として臨床的に使用されている。 ゲムシタビンが軟部肉腫に有効かどうかはまだ議論の余地があり.一部の研究者はゲムシタビンとパクリタキセルの併用が一部の平滑筋肉腫に有効であると考えている。 トポテカン.イリノテカン.ルビテカンはDNAトポイソメラーゼI阻害薬であり.現在.悪性度の高い小児軟部肉腫の治療.または進行性肉腫や再発後の肉腫に対する化学療法の補助療法として使用されている。 メシル酸イマチニブは.消化管間葉系腫瘍に優れた治療効果を示す分子標的薬であり.消化管間葉系肉腫の治療の第一選択薬としてコンセンサスが得られている。 ET-743は.Ascidianum maritimumのアルカロイドに由来する新規抗癌剤であり.過去20年間にSTSの治療薬として承認された唯一の薬剤であり.ユニークな抗腫瘍作用機序を有する。ET-743は.DNAのマイナーグルーブ領域に結合し.DNA修復酵素や転写因子と相互作用することにより腫瘍細胞を死滅させ.様々な細胞周期を阻害する。 抗腫瘍活性の研究では.パクリタキセル.カンプトテシン.ドキソルビシン.マイトマイシン.シスプラチンなどの広く使用されている抗癌剤よりも活性が高く.STS.卵巣癌.乳癌などの特定の腫瘍細胞株に対して非常に強い抗腫瘍活性を有することが示されている。 中でも.STS腫瘍細胞株のET-743に対する感受性は非常に高く（IC50は0.0002〜0.3nM）.ドキソルビシンやパクリタキセルに対する感受性よりもはるかに高い。 ET-743のユニークな作用機序により.シスプラチン.ドキソルビシン.パクリタキセルなどの他の細胞毒性試薬と併用した場合.重畳的または相乗的な抗腫瘍効果が観察され.EUはET-743を軟部肉腫の治療に有効な薬剤として承認している。 第II相臨床試験では.一次化学療法が無効な進行性軟部肉腫の治療において.6ヵ月PFS率が39％であり.生存期間中央値が13.8ヵ月.1年生存率が61％と患者の生存期間を延長することが示されており.進行性で難治性の軟部肉腫患者.特にイソシクロホスファミドとドキソルビシンの投与が無効であった患者に有望な選択肢を提供することは間違いない。 肉腫の治療計画には.外科医.腫瘍内科医.放射線治療医.その他の専門家の協力が必要である。 したがって.肉腫の患者さんは.肉腫治療の専門知識と経験を兼ね備えた大規模な専門医療機関を受診することが推奨される。 軟部肉腫は適切な外科的処置により切除可能であるが.腫瘍が大きかったり深く浸潤しているなど.高リスク因子を有する症例では再発や最終的な死亡のリスクが依然として高い。 高リスクの肉腫症例では補助化学療法が強く推奨される。 高用量のイソシクロホスファミド（12-14g/m2以上）は薬剤抵抗性の軟部肉腫患者に有効であることが文献で示されているが.毒性も考慮すべき因子である。 EUですでに発売されているET-743は.その優れた活性と生存期間延長効果から.進行STS患者の二次治療の選択肢となりうる。 すべてのユーイングファミリー腫瘍は.複数の治療法の併用が必要である。 導入化学療法は通常最初に行われる。 これにはドキソルビシン.イソシクロホスファミド.アクチノマイシンD.エトポシド±ビンクリスチンなどの薬剤を用いた化学療法レジメンが含まれる。 導入化学療法の後.病変が限局している場合には放射線療法が行われ.それに基づいて外科的治療が併用される。 横紋筋肉腫の治療にも複数の分野が関与し.最も一般的には外科的治療.化学療法.放射線療法が含まれる。 従来の化学療法には.シクロホスファミド.ビンクリスチン.およびアクチノマイシンDが含まれる。イソシクロホスファミドとエトポシドの併用は横紋筋肉腫に感受性があると報告されている。 一次化学療法で寛解を得た患者における外科的切除は.腫瘍を根絶し.化学療法が腫瘍を病理学的完全寛解に誘導したかどうかを評価するのに十分である。 病変の広範な切除が一般的に推奨されるが.頭頸部などの特定部位の腫瘍に対する外科的アプローチにはさらなる検討が必要である。 眼窩に発生した横紋筋肉腫のように.手術が重篤な損傷をもたらす患者には.化学療法と放射線療法が望ましい。 術後補助化学療法：アントラサイクリンおよびイソシクロホスファミドをベースとした化学療法が標準的である 軟部肉腫の一部は初回治療後に局所再発または限定的再発を来すことがあるが.患者の生命を本当に脅かすのは制御不能な微小転移や大きな全身転移である。 したがって.全身療法を早期に適用することで微小転移に影響を与え.その結果.全生存期間と無病生存期間を改善できるかどうかは.依然として探求する価値のある問題である。 ユーイング肉腫／原発性神経外胚葉腫瘍（PNET）.横紋筋肉腫に対しては.補助化学療法またはネオアジュバント化学療法が適切な標準治療である。 しかし.平滑筋肉腫.脂肪肉腫.高分化型悪性線維性組織球腫（MFH）などのほとんどの軟部肉腫では.化学療法の有益性は低い。 I期乳癌やII期結腸癌のような一般的な早期腫瘍に対する術後補助化学療法の有益性は比較的小さいので.軟部肉腫患者に対する化学療法の個別化の原則も採用する必要がある。 転移性肉腫の病勢進行を止める有効な薬剤は不足しているが.消化管間葉系腫瘍に対するイマチニブの成功は.新たな全身薬物療法の可能性を期待させるものである。 化学療法の最終目標は患者の治癒率を向上させることである。 現在.アントラサイクリン系およびイソシクロホスファミド系の化学療法が軟部肉腫に対する標準的な術後補助化学療法薬である。 ドキソルビシンの導入以来.軟部肉腫に対するアントラサイクリンベースの術後補助化学療法に関する臨床研究が12件以上行われており.いくつかの研究で.化学療法により軟部肉腫の10年無病生存率が45％から55％に.局所無病生存率が75％から81％に増加することが示されている。 重要なことは.10年全生存率が50％から54％に増加したことであり.その差は統計学的に有意ではなかったが.明らかに高い傾向がみられた。 術前ネオアジュバント化学療法：イソシクロホスファミドとエピルビシンをルーチンに使用する第一選択化学療法 術前化学療法は理論的には術後化学療法より優れている。 第一に.術前化学療法はin vivoでの化学感受性のエビデンスを提供する。 効果的な術前化学療法を受けた患者は術後化学療法の恩恵を受けやすい。 術前化学療法が無効な患者では.術後化学療法による利益はほとんどなく.単に化学療法に対する毒性反応に苦しむだけであろうと推測できる。 術前化学療法の2つ目の利点は.腫瘍診断後できるだけ早期に微小転移巣を治療するため.または手術後の微小転移巣の進行を予防するために使用できることである。 術前化学療法の3つ目の利点は.化学療法により腫瘍の大きさが小さくなり.術後の放射線治療野を小さくできること.また不完全切除可能な腫瘍を完全切除可能にできることである。 四肢の巨大軟部肉腫では.化学療法は四肢温存手術後の合併症を軽減し.切断が必要な患者でも四肢温存手術を受けることができる。 最近.術前化学療法としてアントラサイクリンとイソシクロホスファミドの併用レジメンが用いられるようになった。 イソシクロホスファミドベースの化学療法を受けた患者では有意な寛解率が得られており.予備的な結果から.寛解率はイソシクロホスファミドを用いない過去の対照群よりも高い可能性が示唆されている。 結論として.STS患者に対して使用可能な有効な化学療法剤はほとんどない。イソシクロホスファミドとエピルビシンによる第一選択化学療法は.臨床で日常的に使用されている。第一選択化学療法が無効であるか.薬剤耐性の予後不良な進行STS患者に対して使用可能な優れた第二選択化学療法剤はほとんどない。 STS患者にとって非常に有望な選択肢です。