承認日
テルビナフィン塩酸塩錠の使用上の注意 使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください。
薬品名】 錠剤］
一般名：テルビナフィン塩酸塩錠
英語名：Terbinafine Hydrochloride Tablets
羽生 拼音: Yansuan Tebinaifen Pian
原材料名
本製品の主成分はテルビナフィン塩酸塩です。
化学名：（E）-N-（6，6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル）-N-メチル-1-ナフタレンメタンアミン 塩酸塩
化学構造式。
分子式：C21H25N-HCl
分子量：327.89
物件紹介
本品は白色またはオフホワイトの錠剤である。
効能・効果
本剤は.皮膚の真菌感染による手足の爪真菌症（爪白癬）の治療に使用されます。
爪白癬の診断は.治療に先立ち.患者の指・爪の検体を用いた臨床検査［水酸化カリウム塗抹.真菌培養.指・爪生検］により確認する。
仕様]・・・。
0.125g（C21H25Nを基準として）
用法・用量］
使用前評価
使用前に.慢性または活動性の肝疾患がないか.患者に確認すること［禁忌と注意の項を参照］。
用法・用量
爪真菌：1回0.25g（0.125g×2錠）を1日1回.6週間連用する。
足の爪の菌：1日1回0.25g（0.125gを2錠）.12週間。
良好な臨床効果は.真菌が治癒した後.治療を中止して数ヵ月後に見られることが多く.これは健康な爪が伸びるのに必要な時間と相関している。
[副反応】をご覧ください。］
臨床試験
異なる薬剤の臨床試験で観察された副作用の発現率は.臨床試験の条件が異なるため.直接比較することはできず.臨床現場で観察される副作用の発現率を反映したものではありません。
以下の表は.米国およびカナダで実施された3つのプラセボ対照臨床試験で観察された主な有害事象の一覧です。 有害事象として.消化器症状（下痢.消化不良.腹痛など）.肝機能検査異常.発疹.蕁麻疹.そう痒症.味覚異常などが報告されています。 テルビナフィン塩酸塩錠の投与により.水晶体及び網膜の変化が対照臨床試験で報告されている。 これらの変化の臨床的意義は不明である。 通常.有害事象は軽度かつ一過性で.被験者をグループから離脱させることはありませんでした。
有害事象 治療中止 テルビナフィン塩酸塩錠(%)
n=465 プラセボ
(%)
n=137 テルビナフィン塩酸塩錠(%)
n=465 プラセボ
(%)
n=137 頭痛 12.99.50.20.0 消化器症状：下痢 5.62.90.60.0 消化不良 4.32.90.40.0 腹痛 2.41.50.40.0 吐き気 2.62.90.20.0 鼓腸症 2.22.20.00.0 皮膚症状：発疹 5.62.20.90.7 掻痒 2.81.0. 50.20.0 蕁麻疹 1.10.00.00.0 肝酵素異常* 3.31.40.20.0 味覚障害 2.80.70.20.0 視覚障害 1.11.50.90.0 * 肝酵素異常が正常上限の2倍以上であること。
市販後の経験
テルビナフィン塩酸塩錠の製造販売承認後の使用において.以下の有害事象が追加で確認されました。 有害事象の発生頻度や薬剤曝露との因果関係は.自発的な報告や報告母集団数の不確実性により.確実な推定は困難です。
血液・リンパ系障害：完全血球減少.顆粒球減少.高度好中球減少.血小板減少.貧血.血栓性微小血管症（TMA）（血栓性血小板減少性紫斑病.溶血性尿毒症症候群など）〔「注意事項」の項参照〕。
免疫系障害：血管浮腫.アレルギー反応（アナフィラキシーを含む）などの重篤なアナフィラキシー反応.皮膚・全身性エリテマトーデスの免疫沈着・増悪［PRECAUTIONS参照］.血清病様反応など。
精神障害：テルビナフィン塩酸塩錠の投与により.味覚障害に起因しない不安・抑うつ症状の発現が報告されている。 テルビナフィン塩酸塩錠の投与中止後のうつ病の軽快.再投与後の再発が報告されている例がある［「注意事項」の項参照］。
神経障害：テルビナフィン塩酸塩錠で味覚障害（味覚消失等）が報告されている。 重症の場合は.食事量の減少.体重減少.不安感.うつ症状などを生じることがあります。 テルビナフィン塩酸塩錠で嗅覚消失を含む嗅覚障害が報告されている［注意事項を参照］。 テルビナフィン塩酸塩錠で感覚異常.痛覚過敏の症例が報告されている。
目の障害：視野障害.視力低下
耳および内耳の疾患：聴力障害.めまい.耳鳴り
血管障害：血管炎
胃腸障害：膵炎.嘔吐
肝胆道系障害：肝不全及び一部は肝移植を必要とする又は死亡に至った例［使用上の注意参照］.アトピー性皮膚炎及び症候性肝障害。 テルビナフィン塩酸塩錠で肝炎.胆汁うっ滞.肝酵素値上昇の症例が確認されている［「注意事項」の項参照］。
皮膚及び皮下組織障害：重篤な皮膚反応［Stevens-Johnson症候群.中毒性表皮水疱症.多形紅斑.剥離性皮膚炎.疱疹状皮膚炎.薬剤反応による好酸球増加と全身症状（DRESS症候群）など］［注意事項参照］.急性全身性発疹性伝染病.乾癬様発疹症および 乾癬の増悪.光線過敏症.脱毛。
筋骨格系及び結合組織障害：横紋筋融解症.関節痛.筋肉痛。
全身性疾患及び投与部位の病変：倦怠感.インフルエンザ様疾患.発熱。
調査：ワルファリンとの併用により.プロトロンビン時間の変化（延長又は短縮）及び血中クレアチンホスホキナーゼの上昇が報告されています。
禁忌事項]。
本製品は.以下のような患者には禁忌です。
テルビナフィン経口剤に対する過敏症の既往歴がある場合は.過敏症のリスクがあるため禁忌とする［「有害反応」の項を参照］。
慢性または活動性の肝疾患のある患者には禁忌である[PRECAUTIONSを参照]。
[注意】です。］
肝毒性
本製品は.慢性または活動性の肝疾患のある患者には禁忌である。 肝疾患の基礎疾患の有無にかかわらず肝毒性が発現する可能性があるため.本剤投与前にすべての患者において肝機能検査を実施すること。 テルビナフィン塩酸塩錠の投与により.基礎疾患の有無にかかわらず肝不全が報告されており.肝移植が必要となった症例や死亡に至った症例もあります。
テルビナフィン塩酸塩錠に関連する肝臓の症例の多くは.重度の全身性疾患を有する患者において報告されています。 活動性の肝疾患や慢性肝疾患を有する患者では.肝障害の重症度や予後が悪くなる可能性があります。 したがって.定期的な肝機能のモニタリングが推奨されます。 肝障害の生化学的または臨床的証拠が発現した場合.本製品の使用を中止する必要があります。
本製品を使用している患者またはその介護者は.吐き気.食欲不振.倦怠感.嘔吐.右上腹部痛.黄疸.濃い尿や薄い便の色の兆候や症状が持続する場合は.直ちに医師の診察を受けるよう助言してください。 これらの症状が現れた患者さんは.直ちに製品を中止し.肝機能の評価を受けることをお勧めします。
味覚障害（味を感じなくなるなど
テルビナフィン塩酸塩錠で味覚消失等の味覚障害が報告されています。 重症の場合は.食事量の減少.体重減少.不安感.抑うつ症状などを生じることがあります。 味覚障害は薬をやめてから数週間で元に戻りますが.長期間（1年以上）続く場合や永久的に続く場合もあります。 味覚障害の症状が出た場合は.製品の使用を中止してください。
嗅覚障害（嗅覚減退を含む
テルビナフィン塩酸塩錠で嗅覚障害（嗅覚消失を含む）が報告されています。 嗅覚障害は.本剤の投与中止後に再発するが.長期間（1年以上）持続する場合や永久に続く場合もある。 嗅覚障害が生じた場合は.本製品の使用を中止してください。
うつ病の症状
テルビナフィン塩酸塩錠の市販後の使用において.抑うつ症状が報告されています。 医師は.抑うつ症状の発現に注意する必要があります。 患者さんには.うつ病の症状が出た場合は.医師に報告するよう助言してください。
血液学的効果
対照臨床試験において.一過性の絶対リンパ球数（ALC）の減少が観察されています。 プラセボ対照試験において.テルビナフィン塩酸塩錠を服用した8/465例（1.7%）.プラセボを服用した3/137例（2.2%）でALCが1000/mm3未満まで2回以上低下することが確認された。 免疫不全の既知または疑いのある患者において.医師は.治療を6週間以上継続する場合.患者の全血球数のモニタリングを考慮する必要があります。 重篤な好中球減少の症例が報告されています。 これらの反応は.支持療法を行うかどうかにかかわらず.テルビナフィン塩酸塩錠の投与を中止すると可逆的になります。 臨床症状から二次感染が疑われる場合は.全血球数検査を実施する必要があります。 好中球数が1000個/mm3以下の場合は.本剤の投与を中止し.支持療法を開始すること。
重篤な皮膚/過敏症反応
テルビナフィン塩酸塩錠の導入後.重篤な皮膚・過敏症が報告されている［スティーブンス・ジョンソン症候群.中毒性表皮水疱症.多形紅斑.剥離性皮膚炎.疱疹状皮膚炎.薬剤反応性好酸球増加症・全身症状（DRESS）症候群等］。 (発疹や剥離性皮膚炎など）.好酸球増多.1つ以上の臓器の合併症（肝炎.肺炎.腎炎.心筋炎.心膜炎など）などが報告されています。 進行性の発疹やこれらの薬物反応の徴候や症状がある場合は.本製品の使用を中止してください。
紅斑性狼瘡
テルビナフィン塩酸塩錠の発売以来.本剤の投与により免疫沈着や皮膚・全身性エリテマトーデスの増悪が報告されています。 本製品は.エリテマトーデスを示唆する臨床症状や徴候がある場合には.使用を中止してください。
血栓性微小血管症
テルビナフィンの使用により.血栓性血小板減少性紫斑病や溶血性尿毒症症候群などの血栓性微小血管症（TMA）を発症し.死亡に至るケースも報告されています。 臨床症状や検査所見がTMAと一致した場合には.本製品の使用を中止すること。 原因不明の血小板減少や貧血がある場合は.さらなる評価を行い.TMAの診断を検討する必要があります。
腎不全の患者への投与量
テルビナフィン塩酸塩錠は.腎機能障害（クレアチニンクリアランス≦50mL/min）のある患者における十分な検討がなされていない。
肝不全のある患者への使用
本製品は.慢性または活動性の肝疾患のある患者には禁忌である［禁忌と注意の項を参照］。 テルビナフィン塩酸塩錠の投与により.基礎疾患の有無にかかわらず肝不全が報告されており.肝移植を必要とする症例や死亡に至った症例もあります。 活動性の肝疾患や慢性肝疾患を有する患者では.肝障害の重症度や転帰が悪くなる可能性があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠タイプB
妊婦を対象とした十分かつ厳密にコントロールされた臨床試験は実施されていない。 動物の繁殖研究は必ずしもヒトでの反応を予測するものではなく.また.白癬の治療は妊娠の終わりまで遅れることがあるので.妊娠中の本製品による治療の開始は推奨されない。
ウサギ及びラットを用いた最大投与量300mg/kg/日までの経口生殖毒性試験（［体表面積（BSA）比較で.ウサギ及びラットのそれぞれ最大ヒト推奨用量（MRHD）の12～23倍に相当する用量］）が行われており.テルビナフィンによる生殖機能の障害又は胎児への害は認められていない。
授乳中の女性
授乳中の女性への経口投与により.テルビナフィンが母乳中に分泌されることがある。 テルビナフィンの乳汁と血漿の比率は7：1であるため.授乳婦への使用は推奨されない。
子供向け】の場合］
小児の爪白癬患者に対するテルビナフィン塩酸塩錠の有効性及び安全性は不明である。
老人用】について］
テルビナフィン塩酸塩錠は.65歳以上の被験者を対象とした十分な臨床試験が行われておらず.若年被験者との反応性の違いを判断することはできません。 他の臨床経験の報告では.高齢者と若年者の反応に差はないとされています。 以上のことから，高齢者に対する投与量の選択には注意が必要である。 高齢の患者さんは.肝機能.腎機能.心機能が低下している可能性が高く.併存疾患や他の薬剤を服用している場合が多いことを考慮し.一般的には投与量の下限値から治療を開始します。
[薬物相互作用］。
テルビナフィンに対する他の薬剤の影響
チトクロームP450を誘導する薬剤はテルビナフィンの血漿クリアランスを促進する可能性があり.チトクロームP450を阻害する薬剤は血漿クリアランスを減少させる可能性があります。 これらの薬剤の併用が必要な場合は.本剤の投与量を適宜調整する必要があります。
以下の薬剤は.テルビナフィンの効果または血漿中濃度を増加させる可能性があります。
テルビナフィンとシメチジンを併用した場合.テルビナフィンのクリアランスが30％減少し.AUCが34％増加した。
フルコナゾールはCYP2C9およびCYP3A4の両方の酵素を阻害するため.フルコナゾールの併用によりテルビナフィンのCmaxおよびAUCはそれぞれ52％および69％増加した。 ケトコナゾール.アミオダロンなどCYP2C9およびCYP3A4酵素を阻害する他の薬剤を併用した場合.同様の作用が誘発される。
以下の薬剤は.テルビナフィンの効果または血漿中濃度を低下させる可能性があります。
リファンピシンとの併用により.テルビナフィンのクリアランスは100％増加し.AUCおよびCmaxはそれぞれコントロールレベルの50％および55％に減少した。
テルビナフィンが他の薬剤の薬物動態に及ぼす影響
テルビナフィンはシクロスポリンのクリアランスを15％増加させた（AUCは13％減少した）。
テルビナフィンは.静脈内投与されたカフェインのクリアランスを21％減少させる。
主にCYP2D6で代謝される薬物
テルビナフィンはCYP2D6を介した代謝を阻害することがin vivoおよびin vitroの試験で示されている。 これらの知見は.三環系抗うつ薬（TCA）.β遮断薬.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）.抗不整脈薬（1A.1B.1Cなど）.モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO-Is）タイプBなどのこの酵素によって主に代謝される化合物が.特に狭い治療域にも影響を与えると思われます。
テルビナフィンはデシプラミンのクリアランスを82％減少させ.AUCは5倍増加した。
デキストロメトルファン（鎮痛剤.CYP2D6プロブレム基質）の汎代謝プロファイルを有する健康人を対象とした試験では.テルビナフィンが尿中のデキストロメトルファン／デキストロモルファンの代謝比を平均16～97倍増加させることが示された。 したがって.テルビナフィンはCYP2D6汎メタボライザーを弱いメタボライザーに変換する。
他の代謝経路の生成物
テルビナフィンは.in vitro試験及び健康成人ボランティア試験に基づき.チトクロームP450系で代謝される大部分の薬剤（テルフェナジン.トリアゾラム.メトトレキサート又は経口避妊薬等）に対する薬物クリアランスを阻害又は亢進する可能性は極めて小さい。 CYP2D6で代謝される薬剤を除く。
臨床試験において.テルビナフィンはコトリモキサゾール（メペリジンおよびスルファメトキサゾール）.ジゴキシン.フルコナゾール.アンチピリン.テオフィリンまたはジドブジンの薬物動態に関連する影響を与えなかった。
テルビナフィンと一般的に使用されている抗凝固剤との相互作用の可能性は調査されていない。 ワルファリン試験において.相互作用は認められませんでした。
薬物-食品/飲料の相互作用
食品はテルビナフィンのバイオアベイラビリティに中程度の影響を与えるが（AUCで20％未満の増加）.用量調節の必要はない。
[薬物の過剰摂取】です。］
経口テルビナフィンの過量投与に関する臨床経験は限られている。 5g（治療用1日量の20倍）までの投与では.重篤な副作用は認められていません。 過剰摂取による症状は.吐き気.嘔吐.腹痛.めまい.皮膚の発疹.排尿回数.頭痛などです。
薬理学・毒性学
薬理効果
テルビナフィンは.スクアレンエポキシダーゼを阻害することにより.真菌の細胞膜の必須成分であるエルゴステロールの生合成を阻害し.高濃度のスクアレン凝集体を介した細胞膜透過性の増大により真菌の細胞死をもたらすアリールアミン系抗真菌薬である（エルゴステロール欠乏によるものではなく.スクアレンを介したもの）。
テルビナフィン塩酸塩は.in vitro試験における薬物濃度と真菌種に関するデータから.殺菌活性を有する可能性がある。 しかし.そのin vitroデータの臨床的意義は不明である。
テルビナフィンは.in vitro試験および臨床感染症において.以下の微生物のほとんどの株に対して抗真菌活性を示すことが研究により示されている。
Trichoderma spp.
白癬菌
テルビナフィンは.in vitro試験において.以下の微生物のほとんどの株に対して十分な最小発育阻止濃度を示したが.これらの微生物による臨床感染症に対する有効性及び安全性は.十分な対照臨床試験で検討されていない。
カンジダ・アルビカンス
表皮細胞凝集性細菌（Flocculent Epidermidis
スタキボトリス ショートテール
毒性試験
反復投与による毒性
ラット及びイヌにテルビナフィン塩酸塩を100 mg/kg/日までの用量で1年間経口投与したところ.顕著な毒性作用は認められなかった。 高用量では.若干の肝・腎毒性を示した。
遺伝毒性。
テルビナフィンは.in vitro試験（E. coli及びSalmonella typhimuriumの突然変異.ラット肝細胞のDNA修復.チャイニーズハムスター線維芽細胞の変異原性.チャイニーズハムスター肺細胞の染色体異常及び姉妹染色体交換）及びin vivo試験（チャイニーズハムスター染色体異常.マウス小核試験）で変異原性及び染色体破壊性の可能性は観察されませんでした。
生殖毒性
ラットの生殖毒性試験において.最大経口投与量300 mg/kg/day（体表面積に基づき.ヒトの最大推奨量MRHDの約12倍）で生殖能力等への特別な影響は認められなかった。 妊娠ウサギに塩酸テルビナフィンを150mg/日で経膣投与したとき.流産及び早産の発生率の増加.胎児パラメータへの影響はみられなかった。
発がん性。
ラットを用いた28カ月間の経口投与によるがん原性試験において.最高用量の69mg/kg/日（テルビナフィンの原薬のAUCに換算してMRHDの2倍に相当）で雄ラットの肝腫瘍の発生率の増加が認められました。 これらの用量では用量制限毒性は認められなかったが.より高い用量での試験は行わなかった。
その他
マウス.ラット.イヌおよびサルを用いた広範なin vivo試験と.ラット.サルおよびヒトの肝細胞を用いたin vitro試験が実施された。 その結果.肝臓のペルオキシソームの増殖はラットに特異的であることがわかった。 しかし.テルビナフィンをMRHDの2～3倍の定常濃度（Css）で投与した場合.イヌとサルでは肝臓重量やAPTTの増加など.別の反応が見られた。 なお.高用量での状況は調べていない。
高用量では.サル（無毒性量50 mg/kg）で眼屈折異常が認められたが.これは眼球組織中のテルビナフィン代謝物の存在と関連しており.組織学的変化を伴わずに薬剤を中止すると消失した。
テルビナフィン塩酸塩を100 mg/kg/日に近いNOAELで8週間経口投与した幼若ラットでは.肝臓重量のわずかな増加のみが認められた。 成犬には100mg/kg/日以上を投与[AUCはそれぞれ小児の約13倍]。
(男性)
と6回（雌）］.個体で痙攣を含む中枢神経系障害がみられた。 テルビナフィンを高用量で静脈内投与した場合.成体ラットまたはサルでも同様の結果が得られた。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
テルビナフィンは経口投与により良好に吸収され（>70%）.本剤中のテルビナフィンの初回通過代謝後の絶対的バイオアベイラビリティは約50%であると言われています。 テルビナフィンとして0.25gを単回経口投与した場合.1.5時間後の平均血漿中ピーク濃度は1.3μg/mLとなる。高脂肪食との併用により吸収が遅延し.バイオアベイラビリティは約20%増加する。
テルビナフィンの1日の投与量は.28日以内に約70％の定常状態に到達します。 単回投与と比較して.テルビナフィンの定常ピーク濃度は平均25％高く.血漿中AUCは2.3倍に増加した。
流通
テルビナフィンは.血漿タンパク質と強く結合し（99%）.2000L以上の分布容積を有する。
経皮的に速やかに拡散し（数分以内）.親油性の角質層に蓄積される。 また.テルビナフィンは皮脂腺を介して排泄されるため.毛包や毛髪.皮脂の多い皮膚では高濃度になります。 また.テルビナフィンは治療開始後数週間以内に爪甲に分布することが証明されています。
テルビナフィンがヒトの胎盤関門を通過するかどうかのデータは不十分である。 投与量の0.2%未満が母乳を介して排泄される。
生体内変換・代謝
テルビナフィンは.少なくとも7つのCYPアイソザイム（主にCYP2C9.CYP1A2.CYP3A4.CYP2C8およびCYP2C19）により迅速かつ広範囲に不活性代謝物に代謝されます。
クリアランス
テルビナフィンの代謝物は.尿中に71％.糞便中に22％排泄されます。
定常状態では.計算上約30時間のクリアランス半減期が得られます。 しかし.文献上では.長期投与時の最大半減期が16.5日の3相性排泄パターンであることが言及されています。
特別な人々
テルビナフィンの定常血漿中濃度は.臨床的に年齢に依存しない。
腎障害（クレアチニンクリアランス50mL/min）および肝疾患のある患者において.単回投与の薬物動態試験でテルビナフィンのクリアランスが約50％減少することが示されています。
ストレージ
密閉して遮光し.常温で保存してください。
パッケージング
6錠/箱
6錠/箱.12錠/箱
6錠/箱.12錠/箱.14錠/箱。
有効期限
12ヶ月
実行基準
承認番号
国家薬物認証 H10970218
メーカー
会社名：斉魯薬業有限公司
住所
住所：済南市高新技術区新螺旋街317号
郵便番号：250100
電話番号：0531-83126000.83126111.83126333.83126548
ファックス番号：0531-83126288.83126545
ウェブ
住所： http://www.qilu-pharma.com