エクセメスタン錠の使用方法

承認日
改定日
エクセメスタン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 薬品名】 錠剤］
一般名：エクセメスタン錠
販売名：Sullai
英語名：Exemestane Tablets
羽生 拼音: Yiximeitan Pian
原材料名
本製品の主成分は「エクセメスタン」です。
化学名：6-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン
化学構造式。
分子式：C20H24O2
分子量：296.41
物件紹介
本品は白色またはオフホワイトの円形フィルムコーティング錠で.片面に「111」の刻印があり.コーティングを除去した後は白色またはオフホワイトに見える。
効能・効果
エストロゲン受容体陽性の閉経後女性における早期浸潤性乳癌に対する術後補助療法として.2～3年のタモキシフェン補助療法後.合計5年の術後内分泌療法終了までの間.使用する。
タモキシフェン投与後に病勢が進行した自然または人工的に閉経した女性の進行性乳癌に対して エストロゲン受容体陰性患者における本剤の有効性は不明である。
仕様
25mg
用法・用量］
成人および高齢者
初期および進行乳癌の治療には.1日1回1錠.25mgを食事とともに服用することが推奨される。
早期乳癌の患者は.再発または対側乳癌がない場合.タモキシフェン療法を2～3年行った後.5年間の術後補助内分泌療法の併用（すなわち.タモキシフェン→エキセメスタンの順）が終了するまでエキセメスタンによる治療を続ける必要があります。
進行乳癌の患者さんは.腫瘍が進行するまでエキセメスタンを服用し続ける必要があります。
チトクロームP-450（CYP3A4）の強力な誘導剤を併用すると.エキセメスタンの曝露量が減少します。 リファンピシンやフェニトインなどのCYP 3A4強力誘導剤を投与されている場合.エキセメスタンの推奨用量は1日1回食事と一緒に50mgです（［薬物相互作用］および［薬物動態］の項を参照）。
[副反応】をご覧ください。］
早期乳癌患者において，Tamoxifen sequential adjuvant exemestane を投与された患者のうち，7.4％が有害事象により治療から離脱した． 最も多く報告された有害事象は.軽度から中等度のホットフラッシュ（22%）.関節痛（18%）.疲労（16%）.頭痛（13.1%）.不眠（12.4%）および発汗増加（11.8%）であった。
有害事象による中止はエキセメスタン群とタモキシフェン群で同程度であった（6.3％ vs. 5.1％）。 心筋虚血イベント（心筋梗塞.狭心症.心筋虚血）の発生率はエキセメスタン群1.6％.タモキシフェン群0.6％であり.心筋虚血イベントの発生率は.エキセメスタン群1.6％.タモキシフェン群0.6％でした。 心不全の発生率：エキセメスタン群0.4％.タモキシフェン群0.3％。
有害事象により試験を中止した進行乳がん患者さんの割合は2.8％でした。 主な副作用は.ほてり（14%）.吐き気（12%）.疲労（8%）.発汗増加（4%）.食欲増進（3%）などでした。
副作用の多くは.エストロゲン産生を阻害することにより生じる通常の薬理反応（ホットフラッシュなど）でした。
報告された副作用を発現頻度および全身臓器分類に従って以下に示す（表1参照）。
発生頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）と定義された。
表1 発現頻度別・全身性臓器別の副作用
代謝・栄養障害／共通 食欲不振 精神異常／ごく普通 抑うつ.不眠 神経系異常／ごく普通 頭痛.めまい／共通 手根管症候群／まれ 眠気 血管異常／ごく普通 ホットフラッシュ 消化器系異常／ごく普通 腹痛.悪心／共通 吐気.下痢.便秘.消化不良 肝胆膵異常／ごく普通 肝酵素上昇.血液ビリルビン上昇.血液アルカリフォスファターゼ上昇 皮膚・皮下組織異常／ごく普通 一般的 発汗量増加 一般的 脱毛.発疹 筋骨格系の異常：非常に一般的
一般的な関節・筋骨格系の痛み (*)
骨折.骨粗鬆症 全身および局所的な異常： 非常に多い。
共通
希少 痛み.倦怠感
末梢性浮腫
弱さ（*）：関節痛.および時に四肢の痛み.変形性関節症.腰痛.関節炎.筋肉痛.関節のこわばりなど。
臨床試験経験
臨床試験は様々な異なる条件の下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合は.他の医薬品の臨床試験で観察された割合と直接比較することはできず.臨床で観察される割合を反映しない場合があります。
血液・リンパ系の異常
まれにエキセメスタン治療を受けた進行性乳癌患者において.血小板減少症または白血球減少症が報告されています。 エキセメスタン投与患者の約20％に.特にリンパ球減少の既往がある患者で.エピソード性リンパ球減少症が発生した。しかし.これらの患者の平均リンパ球数は経時的に有意に変化せず.対応するウイルス感染症の増加も認められなかった。 初期の乳がん研究では.これらの異常は見つかりませんでした。
早期乳癌に対するアジュバント療法
IES試験（Intergroup Exemestane Study）および027試験（閉経後早期乳癌患者におけるエキセメスタンの忍容性を評価するために特別にデザインされた無作為化プラセボ対照二重盲検並行試験）の2つの厳格な対照試験では.閉経後早期乳癌の女性患者のエキセメスタンへの暴露が評価されています。 IES（Intergroup Exemestane Study）と027（エキセメスタン投与による骨代謝.ホルモン.脂質.凝固因子への影響を2年間評価する特別設計の無作為化プラセボ対照二重盲検並行試験）の2つの臨床試験である。
両試験における徴候・症状の重症度は.CTC（Common Toxicity Criteria：共通毒性基準）に従って評価されました。 は.その重要性を評価することなく.リストを評価した。 心筋梗塞.その他の循環器系疾患.産婦人科系疾患.骨粗鬆症.骨粗鬆症性骨折.その他の原発腫瘍.入院などが含まれます。
IES試験でアジュバント療法を受けた患者の治療期間中央値はエキセメスタン群27.4カ月.タモキシフェン群27.3カ月027 IES試験の観察期間中央値はエキセメスタン群.プラセボ群とも23.9カ月027 IES試験で観察期間中央値が34.5カ月.タモキシフェン群が34.6カ月027 IES試験の観察期間中央値はエキセメスタン群が34． 両試験の観察期間の中央値は30ヶ月であった。
027 IES試験における副作用による治療中止の発生率は.エキセメ スタン群6.3％.タモキシフェン群5.1％であり.プラセボ群4.1％であった。 IES試験では.エキセメスタン投与群におけるあらゆる原因による死亡の発生率は1.3％であり.タモキシフェン投与群では1.4％であった。 脳卒中による死亡はエキセメスタン群6例.タモキシフェン群2例であった。 心不全による死亡はエキセメスタン群5例.タモキシフェン群2例であった。
心筋虚血イベント（心筋梗塞.狭心症.心筋虚血）の発生率はエキセメスタン群1.6％.タモキシフェン群0.6％であった。 心不全の発生率はエキセメスタン群0.4％.タモキシフェン群0.3％であった。
IES試験において.投与中および投与終了1ヵ月後に発現した副作用および投与後に5％以上発現した全原因による疾病の発現率を表2に示しました。
表2.IES試験における閉経後早期乳癌女性患者のCTC-grade1の全副作用と疾病の発生率（発生率≧5％）。
 患者 % MedDRA辞書に記載されている身体部位と副作用 Exemestane
25mg/日
(N = 2252) タモキシフェン
20mg/日2
(N = 2280） 目
視覚障害3

 5.0
 3.8 消化器
吐き気3

 8.5
 8.7 全身の異常
疲労度3
 16.1
 14.7 筋骨格系
関節痛
四肢の痛み
背中の痛み
変形性関節症
 14.6
9.0
8.6
5.9
 8.6
6.4
7.2
4.5 神経系
頭痛3
めまい3

 13.1
9.7
 10.8
8.4 精神疾患
インソムニア3
うつ病
 12.4
6.2
 8.9
5.6 皮膚および皮下組織
発汗量増加 3
 11.8
 10.4 血管系
ホットフラッシュ3
高血圧症
 21.2
9.8
 19.9
8.4 1 CTCで採点されている。
2 タモキシフェン 30mg/day を投与されている 75 名の患者。
3 イベントを積極的に収集した。
IES試験では.エキセメスタン群はタモキシフェン群と比較して筋骨格系及び神経系の有害事象の発現率が高く.発現率が5％未満の事象として.以下のものがありました［骨粗鬆症（4.6％ vs 2.8%）.骨軟骨及び制動指（0.3 vs 0%）.感覚異常（2.6 vs 0.9%）.手根管症候群（2.4 vs 0.2%）］． および神経障害（0.6％ vs 0.1％）］。 下痢はエキセメスタン群でより頻繁に発生した（4.2％ vs 2.2％）。 臨床的骨折はエキセメスタン群94例（4.2％），タモキシフェン群71例（3.1％）で発生した。 治療期間中央値約30ヵ月.追跡期間中央値約52ヵ月後.胃潰瘍の発生率はエキセメスタン群でタモキシフェン群よりわずかに高かった（0.7％ vs. 0.1％）。 エキセメスタン群で胃潰瘍を発症した患者の大半は.試験期間中にNSAIDsによる治療を受けており.かつ/または胃潰瘍の既往がありました。
タモキシフェンに関連して発生率が高かった副作用は.筋痙攣（3.1% vs 1.5%）.血栓塞栓症（2.0% vs 0.9%）.子宮内膜増殖症（1.7% vs 0.6%）.子宮ポリープ（2.4% vs 0.4%）でした。
IES試験では.エキセメスタン群とタモキシフェン群の虚血性心血管イベントの発生率は.それぞれ4.5％と4.2％であった。 高血圧（9.9％ vs 8.4％）.心筋梗塞（0.6％ vs 0.2％）.心不全（1.1％ vs 0.7％）など個々の心血管イベントについては両群間に有意差は認められませんでした。
IES試験では，エキセメスタンはトリアムシノロンと比較して高コレステロール血症の発生率が高く，エキセメスタン群3.7％，トリアムシノロン群2.1％であった．
027試験における主な副作用を表3に示す。
表3.027試験における治療後の全CTC評価項目*の副作用発現率（発現率≥5%）。
副反応 Exemestane
N = 73
(発生率 %) プラセボ
N = 73
(発生率％） ほてり 32.924.7 関節痛 28.828.8 発汗増加 17.820.6 抜け毛 15.14.1 高血圧 15.16.9 不眠 13.715.1 吐き気 12.316.4 疲労 11.019.2 腹痛 11.013.7 抑うつ 9.66.9 下痢 9.61.4 めまい 9.69.6 皮膚炎 8.21.4 頭痛 6.94.1 筋肉痛 5.54.1 浮腫 5.56.9* ほとんどの事象は CTC グレード 1～2 であった。
027試験では.エキセメスタンは血漿中HDL-コレステロールを平均7～9％減少させたのに対し.プラセボ群では1％増加させました。 ApoA1はエキセメスタン群で5〜6％減少したが.プラセボ群では0〜2％の減少であった。 その他の脂質マーカー（総コレステロール.LDLコレステロール.トリグリセリド.Apo B.リポプロテイン-a）の分析結果も両グループで同様であった。 この結果の臨床的な意義は不明です。
進行性乳がんの治療
臨床試験では.エキセメスタン 25mg/day が合計 1058 名に投与されました。 エキセメスタン投与に関連すると思われる死亡例は1例のみであった。 冠動脈疾患を有する80歳女性患者が，エキセメスタン投与後9週目に多臓器不全を伴う心筋梗塞を発症した． 上記臨床試験において.副作用による投与中止は.投与開始後10週間を中心に3％にとどまり.その後の副作用による投与中止は0.3％と稀であることがわかりました。
エキセメスタン投与患者358名と酢酸メゲストロール投与患者400名を対象とした対照試験で.副作用を評価しました。 副作用による治療中止の発生率は.エキセメスタン投与群が2％.酢酸メドロキシプロゲステロン投与群が5％と.エキセメスタン投与群の方が低かった。 エキセメスタン投与群および酢酸メドロキシプロゲステロン投与群における薬剤関連または未確認の有害事象の発生率は.それぞれホットフラッシュ（13％ vs 5%）.悪心（9％ vs 5%）.疲労（8％ vs 10%）.発汗増加（4％ vs 8%）.食欲増進（3％ vs 6%）であった。 体重増加（基準体重の10％）の割合は.酢酸メゲストロール群で17％.エキセメスタン群で8％と.有意に高かった。 表4は.本試験でエキセメスタンまたは酢酸メゲストロールの投与を受けた患者のうち.因果関係に関係なく.副作用の発現率が5％以上のすべてのCTCグレードを示したものである。
表4.進行乳癌を対象とした対照試験におけるCTC-graded*の全副作用の発現率が5％以上の場合の発現率（％）。
MedDRA辞書「Exemestane」に記載された身体システムおよび副作用の名称
25mg QD
(N = 358) 酢酸メゲストロール
40mg QID
(N = 400) 自律神経
発汗量の増加
 6
 9 一般
疲労度
ほてり
痛み
インフルエンザ様症状
浮腫（全身浮腫.末梢浮腫.下肢浮腫）
 22
13
13
6
7
 29
6
13
5
6 循環器系
高血圧症
 5
 6 神経系
うつ病
不眠症
不安
めまい
頭痛
 13
11
10
8
8
 9
9
11
6
7 消化器
吐き気
嘔吐
腹痛
食欲不振
便秘
下痢
食欲増進
 18
7
6
6
5
4
3
 12
4
11
5
8
5
6 呼吸器系
呼吸困難
咳
 10
6
 15
7* CTCによる分類
その対照試験では.エキセメスタン25mg/日投与患者において.原因不明の副作用（発現率2％～5％）は.発熱.全身脱力感.異常感覚.病的骨折.気管支炎.副鼻腔炎.発疹.そう痒症.尿路感染.リンパ浮腫と頻度が低いものでした。
すべての臨床試験（N=1058）において.エキセメスタン25mg/日投与患者（対照試験を除く）に認められた.原因を問わず発現率が5％以上のその他の有害事象は.局所腫瘍痛（8%）.倦怠感（6%）及び発熱（5%）でした。 上記臨床試験において.原因を問わず発現率が2～5％であった副作用は.胸痛.感覚鈍麻.錯乱.消化不良.関節痛.背部痛.骨痛.感染症.上気道感染.咽頭炎.鼻炎.脱毛であった。
臨床検査値異常：早期乳癌患者における血液毒性（CTC grade 1以上）の発現率は，エキセメスタン群がタモキシフェン群より低かった。CTC grade 3または4の副作用の発現率は両群とも低く，約0.1％であった。 進行性乳癌を対象とした臨床試験において.エキセメスタン投与患者の約20％にCTCグレード3または4のリンパ球減少症が認められ.そのうち89％は投与前に軽度のリンパ球減少症であり.40％は投与後に回復または重症度が減少しました。 また.ウイルス感染症や日和見感染症の有意な増加は認められませんでした。 血漿中AST.ALT.アルカリフォスファターゼ.γ-グルタミルトランスフェラーゼ値が正常範囲上限の5倍以上（例：CTCグレード3以上）は.治療中の進行乳癌患者でまれに報告されたが.ほとんどは肝臓および／または骨転移の基礎疾患を持つ患者に見られた。 進行乳癌患者を対象とした対照試験において，肝転移を伴わないCTCグレード3または4のγ-グルタミルトランスフェラーゼ値上昇の発生率は，エキセメスタン群2.7％，酢酸メゲストロール群1.8％であった。
早期乳癌患者において.ビリルビン.アルカリホスファターゼ.クレアチニンの上昇は.エキセメスタン群でタモキシフェン群.プラセボ群より高率に認められました。 IES試験における治療関連ビリルビン値上昇（CTCグレードを問わない）は，エキセメスタン群5.3％，タモキシフェン群0.8％，027試験におけるエキセメスタン群6.9％，プラセボ群なし。 CTCグレード3又は4のビリルビン値上昇の発生はエキセメスタン群0.9％，タモキシフェン群0.1％と良好でありました。 アルカリホスファターゼ値の上昇は，IES試験でエキセメスタン群15.0％，タモキシフェン群2.6％，027試験でエキセメスタン群13.7％，プラセボ群6.9％といずれのCTCクラスでも発生率は高かった． クレアチニン値上昇の発生率は，IES試験でエキセメスタン群5.8％，タモキシフェン群4.3％，027試験でエキセメスタン群5.5％，プラセボ群0％であった。
エキセメスタン投与群では.投与期間に伴うBMDの減少が認められた。 治療前と治療24ヶ月後のBMDの変化を表5に示す。本試験では.ビスフォスフォネート.ビタミンD補充剤.カルシウムの併用は認められていない。
表5 治療前と治療24ヵ月後のBMDの変化（％）.エキセメスタン群 vs 対照群1
 IES 第 027 回試験 BMD エキセメスタン
N = 29 Tamoxifen
N = 38 エキセメスタン
N = 59 プラセボ
N = 65 腰椎(%) -3.14-0.18-3.51-2.35 大腿骨頚部(%) -4.15-0.33-4.57-2.591 24ヶ月データのある患者さん。
薬物/臨床検査値相互作用：臨床検査値において臨床上問題となるような変化は認められなかった。
市販後の経験
免疫系異常
まれに：過敏症反応
神経学的異常
共通：感覚の混乱
肝・胆道系の異常
まれに：肝炎.胆汁性肝炎
副作用は不確実な集団から自発的に報告されるため.その頻度を適切に評価することや薬剤との因果関係を判断することができない場合が多い。
皮膚・皮下組織の異常
共通：蕁麻疹.そう痒症
まれに：急性全身性発疹性膿疱症
禁忌]である。
本剤の有効成分または賦形剤に対して過敏症の既知の者.閉経前および妊娠中または授乳中の女性には禁忌である。
使用上の注意事項
アスリートには注意して使用してください。
エクセメスタン錠は.内分泌状態が閉経前の女性には適応がありません。 したがって.臨床的な適応があれば.LH.FSH.エストラジオールの値を検査し.閉経後の状態であるかどうかを判断する必要があります。 また.エストロゲンを含む薬剤との併用は.その薬理作用に影響を与えるため.使用しないこと。
肝機能または腎機能に障害のある患者には.慎重に使用する必要があります。
エキセメスタン錠は強力なエストロゲン低下剤であるため.投与後に骨密度の低下と骨折率の上昇が認められています。 エキセメスタンを補助療法として使用する場合.骨粗鬆症の女性または骨粗鬆症のリスクのある女性は.治療開始時に骨密度測定による正式な骨密度のチェックを受ける必要があります。 患者さんは.骨密度の減少をモニターし.必要に応じて治療する必要があります。
女性の早期乳癌に伴う重度のビタミンD欠乏症は極めて多いため.アロマターゼ阻害剤治療の開始前に.25hydroxyvitamin D値のルーチン評価を検討する必要がある。 ビタミンDが不足している女性は.ビタミンDのサプリメントを摂取する必要があります。
閉経前女性の薬物治療
エクセメスタンは.閉経前の乳癌患者の治療には適応されません。
胚・胎児への毒性
動物実験の結果および作用機序から.エキセメスタンは妊婦に投与すると胎児に害を与える可能性があります。 動物生殖試験において.エキセメスタンを投与された妊娠ラットおよびウサギで流産および胚・胎児毒性発現率が増加した。 妊婦はエキセメスタンによる胎児への潜在的なリスクについて知らされている必要があります。 生殖可能な女性には.エキセメスタン投与中および本剤の最終投与後1カ月間は有効な避妊を行うよう指導すること。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
リスク概要
動物実験の結果及び作用機序から.妊婦へのエキセメスタンの使用は胎児に害を与える可能性がある（【薬理作用及び毒性】参照）。 症例報告における限られたヒトでのデータは.薬物関連リスクを判断するのに十分ではありません。 動物生殖試験において.エキセメスタン投与中の妊娠ラット及びウサギで.流産.胚・胎児毒性.妊娠期間超過.異常分娩又は閉経の発生率が増加した（データ参照）。 妊婦はエキセメスタンの胎児への潜在的なリスクについて知らされている必要があります。
表示集団については.重大な出生異常及び流産の予想されるバックグラウンドリスクは不明である。 米国の一般集団において.臨床的に確認された妊娠における重大な先天性欠損症と流産の予測バックグラウンドリスクは.それぞれ2〜4％と15〜20％である。
データ
動物データ
ラットおよびウサギの生殖試験において.エキセメスタンは胚・胎児毒性を示し.流産させる作用があった。 エキセメスタンを1 mg/kgでラットに経口投与したところ.14C標識エキセメスタンは胎盤に移行することが確認された。 母体および胚の血液中のエキセメスタンおよびその代謝物の濃度はほぼ等しかった。 ラットにエキセメスタンを交配14日前から妊娠15日目または20日目まで経口投与し.授乳期21日目から4 mg/kg/日（ヒト推奨用量の約1.5倍.mg/m2で計算）の用量で再投与すると胎盤重量増加が認められました。
エキセメスタン20mg/kg/day以上（ヒト1日推奨用量mg/m2の約7.5倍）の用量で.胚移植の増加.生存産子数の減少.産子重量減少.骨化遅延.妊娠期限超過及び異常分娩又は難産が観察された。 ウサギにエキセメスタンを1日90 mg/kg/日（ヒト推奨用量の約70倍.mg/m2）で胎児器官形成期に投与したところ.胎盤重量が減少し.270 mg/kg/日では母体毒性.流産.胚の吸収増加および胎児重量減少が観察されました。 妊娠中のラットおよびウサギにおいて.胎児器官形成期に810および270mg/kg/日までの用量（mg/m2換算でそれぞれヒト推奨用量の約320および210倍）で.胎児奇形は観察されなかった。
授乳中の女性
リスク概要
エキセメスタンの母乳中への存在.母乳栄養児への影響.授乳への影響に関するデータはありません。 ラット乳汁中のエキセメスタン濃度は母体血中濃度と同程度であった（データ参照）。 エキセメスタン投与により授乳中の乳児に重篤な副作用が発現するおそれがあるため.授乳中の女性はエキセメスタン投与中および最終投与後1カ月間は授乳しないようお願いします。
データ
放射性同位元素で標識されたエキセメスタンを経口投与すると.15分以内にラットの乳汁中に放射性同位元素が出現した。 14C標識エキセメスタン1 mg/kgを単回経口投与した24時間後のラットの乳汁および血漿中のエキセメスタンおよびその代謝物濃度はほぼ等しかった。
生殖能力を持つ女性および男性
妊娠検査薬
生殖可能な女性には.エキセメスタン投与開始前7日以内に妊娠検査を行うことが推奨されます。
避妊具
女性
エクセメスタンは.妊娠中の女性において胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠可能な女性には.エキセメスタン治療中および本剤の最終投与後1カ月間は有効な避妊を行うよう助言する必要があります。
不妊症
動物実験に基づき.エキセメスタン投与は男女ともに生殖能力を損なうことが確認されています（【薬理学および毒性学】参照）。
小児用］
エキセメスタンの有効性と安全性は.小児患者では評価されていません。 子供への使用は推奨されていません。
老人用
高齢者におけるエキセメスタン使用に関する特別な注意事項はありません。 用法・用量】をご参照ください。
運転や機械操作に与える影響]。
エキセメスタン使用後に.眠気.倦怠感.めまいが報告されています。 エキセメスタン使用中の患者は.これらの症状が現れた場合.機械の操作や運転に必要な身体的・精神的状態が損なわれる可能性があることを警告する必要があります。
[薬物相互作用］。
この相互作用の臨床的意義は評価されていませんが.リファンピシン.抗けいれん剤（フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタールなど）.セント・ジョーンズ・ワートの抽出物を含む特定の生薬など.CYP3A4に対する誘導作用を持つことが知られている薬剤との併用は.エキセメスタンへの曝露量を著しく減らし.エキセメタンの効果を低下させると思われます。 エキセメスタンの有効性 したがって.チトクロームP-450（CYP）3A4の強力な誘導剤を併用している患者には投与量の調節が推奨される（［用法］および［薬物動態］の項参照）。
エクセメスタンは.CYP3A4で代謝され.治療域が狭い薬剤との併用に注意が必要です。 エキセメスタンと他の抗がん剤との併用に関する臨床経験はありません。
エクセメスタンは.他のエストロゲン含有薬物と併用すると.薬理作用が低下することがあるため.併用しないでください。
[薬物の過剰摂取】です。］
エキセメスタンの臨床試験では.健康な女性ボランティアに800mgまでの単回投与.進行乳癌の閉経後女性に600mgまでの1日12週間投与で.良好な忍容性を示しました。 エキセメスタンが生命を脅かす症状を引き起こす1回の投与量はわかっていません。 ラットおよびイヌの実験では.ヒトの推奨用量のそれぞれ2000倍および4000倍に相当する単回経口投与で動物の死亡が観察された（mg/m2ベース）。 薬物の過剰摂取に対する特定の解毒剤はなく.対症療法を行う必要がある。 バイタルサインの綿密なモニタリングや患者の臨床観察など.日常的な支持療法を行う必要があります。
年齢不明の男児にエキセメスタン1錠（25mg）を誤って投与した。 初診時の身体所見は正常であったが.1時間後の定期血液検査で白血球増加（25000/mm3.好中球90％）が示唆された。4日後の定期血液検査では正常であり.処置は行わなかった。
薬理学・毒性学
1.薬理作用
Exemestaneは.天然のアンドロステンジオンの基質と類似した構造を持つ非可逆的なステロイド系アロマターゼ阻害剤である。 エキセメスタン5mgは閉経後女性の血清エストロゲン値を有意に低下させ.10～25mgの投与でエストロゲン値の最大（>90％）低下を達成した。 閉経後乳癌患者にエキセメスタン25mgを毎日投与したところ.全芳香族化率が98％減少した。
エクセメスタンは.黄体ホルモンおよびエストロゲン作用を有さず.17-ヒドロキシ誘導体の構造に関連すると思われるわずかなアンドロゲン作用を有し.このアンドロゲン作用は主に高用量で見られる。 エキセメスタンを毎日反復投与し.ACTHで刺激する場合としない場合の試験において.エキセメスタンは副腎コルチゾンとアルドステロンの生合成に影響を及ぼさなかったことから.エキセメスタンはステロイド代謝酵素に選択的に作用することが証明されました。
したがって.エキセメスタン投与患者は.グルココルチコイドや塩コルチコイドによる補充療法を必要としません。 エキセメスタンの低用量では.血清LHおよびFSHの用量によらないわずかな増加がみられますが.これは薬理作用に関連すると考えられ.エストロゲン濃度の低下による下垂体濃度のフィードバックから生じると思われます。 体内のエストロゲン濃度が低下すると.閉経後の女性と同じように下垂体が刺激されてゴナドトロピンが分泌されます。
2.毒性試験
毒性試験：ラット及びイヌに反復投与した場合の毒性作用は.通常.エキセメスタンの薬理活性.例えば生殖系及び付属器官に対する作用によるものである。 その他の毒性学的影響（肝.腎.中枢神経系）は.ヒトの最大曝露量を大幅に超える用量でのみ発生し.一般に臨床的に重要でないと考えられています。
変異原性：エクセメスタンは.細菌（Ames assay）および哺乳類細胞（V79 Chinese hamster lung cell）において.in vitroでは変異原性はない。 エクセメスタンは.代謝活性化のないin vitroのヒトリンパ球において変異原性を示したが.in vivo（マウス骨髄における小核アッセイ）では示さなかった。 Exemestaneは.in vitroのアッセイにおいて.ラット肝細胞の非通常的なDNA合成を増加させなかった。
生殖毒性：ヒトの全身曝露量に近いレベルのエキセメスタン（25mg/日のエキセメスタン適用）は.ラット又はウサギに胚毒性を引き起こす。 催奇形性の証拠はない。
発がん性：雌ラットを用いた 2 年間の発がん性試験において.投与に関連する腫瘍の発生は認められませんでした。 雄ラット試験では.慢性腎臓病による早期死亡のため.92週目に実験を終了しました。 マウスを用いた2年間の発がん性試験において.エキセメスタンの中用量及び高用量（150及び450mg/kg/日）により.マウスの両性で肝腫瘍発生率が増加することが確認された。 この知見は.肝ミクロソーム酵素の誘導に関係すると考えられていますが.マウスで確認されただけで.臨床試験では確認されていません。 マウスにエキセメスタンを高用量（450 mg/kg/日）投与すると.雄マウスに腎尿細管腺腫が誘発された。この変化は種および性特異的で.マウスのヒト治療用量の63倍の用量で発生した。 エキセメスタン投与に関連して.臨床でそのような影響は観察されなかった。
薬物動態] 薬物動態
健康な閉経後女性にエキセメスタンを経口投与すると.エキセメスタンの血漿中濃度は多項式で減少し.平均終末半減期は約24時間である。 エキセメスタンの薬物動態は.単回投与（10mg～200mg）または反復投与（0.5mg～50mg）により.用量・効果相関が示されます。 エキセメスタン25mg/dayを複数回投与した場合.血漿中濃度は単回投与時と同程度であった。
閉経後の進行乳癌患者と健康な閉経後女性患者を対象に.単回投与および複数回投与時の薬物動態パラメータを比較した。 複数回投与後.乳がん患者の平均経口クリアランスは健康な閉経後女性より45％低く.全身への曝露量は比較的多かった。 複数回投与後の乳癌患者の平均曲線下面積（AUC）は.健常女性（41.4 ng∙hr/mL）の約2倍であった。
吸収：経口投与後.エキセメスタンは健康な女性より乳癌女性でより速く吸収され.ピークまでの平均時間はそれぞれ1.2時間および2.9時間であった。 放射性同位元素エキセメスタンの約42％が消化管で吸収される。 高脂肪朝食は，エキセメスタンのAUCおよびピーク濃度（Cmax）を絶食状態に比べてそれぞれ59％および39％増加させた．
分布：Exemestaneは組織中に広く分布している。90％は血漿タンパク質に結合し.血漿結合は非濃度依存性である。 アルブミンとα1-酸性糖タンパク質が結合に関与している。 エキセメスタンおよびその代謝物の血球内分布量はごくわずかである。
代謝： エクセメスタンは大量に代謝され.血漿中のプロドラッグの量は総投与量の10％未満である。 エキセメスタンの代謝は.まず6位のメチレン基の酸化と17位のケト基の還元が行われ.その後多くの二次代謝産物が生成されます。 個々の代謝物が薬物関連物質として占める割合はわずかです。 代謝物は.原薬と比較して不活性であるか.アロマターゼに対する阻害作用が低下しています。 代謝物の1つはアンドロゲン活性を有する可能性がある（［薬物動態］の項参照）。 ヒト肝臓におけるin vitroの研究では.エキセメスタンの酸化にはチトクロームP-450（CYP）3A4が主に関与するアイソザイムであることが示されている。 また.エクセメスタンはアルド・ケト還元酵素によって代謝されます。
排泄：健康な閉経後女性に放射性同位元素エキセメスタンを投与した場合.尿及び糞便中への累積排泄量は同程度であった（1週間の尿中42±3％.糞便中42±6％）。 プロドラッグの尿中排泄量は投与量の1％未満であった。
特定の人口
高齢者：43～68歳の健康な閉経後女性における薬物動態試験では.この年齢層におけるエキセメスタンの薬物動態の年齢による変化は認められませんでした。
性別：健康な男性（平均年齢32歳）と健康な閉経後女性（平均年齢55歳）において.絶食下で25 mgを単回投与した際のエキセメスタンの薬物動態は同等であった。
民族：エキセメスタンの薬物動態に及ぼす民族の影響は評価されていません。
肝障害：エキセメスタンの薬物動態は.中等度または重度の肝障害（Childs-PughクラスBまたはC）を有する被験者を対象に検討されました。エキセメスタンのAUC（血中濃度時間曲線下面積）は.健康なボランティアに25mgを単回経口投与したときのAUCの約3倍であることが確認されました。 しかし.エキセメスタン1日200mgへの増量により.生命を脅かすことのない副作用は中程度に増加し.上記の経験に基づく用量調節は必要なかったとされています。
腎障害：エキセメスタン25mgを単回経口投与した場合.中等度又は重度の腎障害（クレアチニンクリアランス35mL/min/1.73m2）を有する被験者では.健康なボランティアに比べAUCが約3倍高くなりました。 しかし.エキセメスタン1日200mgへの増量により.生命を脅かすことのない副作用は中程度に増加しており.上記の経験に基づく用量調節は必要ないとのことです。
小児：小児を対象とした薬物動態試験は実施されていない。
薬物相互作用
エクセメスタンは.CYP1A2.2C9.2D6.2E1および3A4といった主要なCYPアイソザイムを阻害しない。
健康な閉経後ボランティア10名にCYP 3A4の強力な誘導剤であるリファンピシン600mg/日を14日間投与し.その後エキセメスタン25mgを単回投与した際の薬物動態相互作用試験では.平均血漿中Cmax及びAUC 0-∞はそれぞれ41％及び54％減少しました（［用法及び用量］を参照）。 および[薬物相互作用]を参照)。
臨床薬物動態試験において.CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールの併用は.エキセメスタンの薬物動態に大きな影響を与えなかった。 阻害剤を用いた正式な薬物相互作用試験は他に実施されていませんが.CYPアイソザイム阻害剤がエキセメスタンのクリアランスに大きな影響を与えるとは考えられません。
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アルミ・プラスチック包装.14錠/プレート.1プレート/箱。
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