MarschenzSらは.肝硬変の進行は.ウイルス複製の増強.ウイルスタンパク質の発現の欠失.異常な局在化によって示される複雑なHBV変異体の蓄積と関連していることを明らかにした。 また.KalininaTは.肝細胞の小胞体へのHBsAg蓄積を誘導するPre-S遺伝子欠損が.HBV粒子分泌を著しく阻害し.肝不全に至るHBV遺伝子欠損変異体の重要な要因であることを明らかにした。Pre-S遺伝子欠損はすべて遺伝子型Cの患者に生じたものである。Pre-S2（Pre-S2 amino acid terminus）は北京におけるHBV遺伝子欠失変異の高発現領域であり.肝癌.重症肝炎 肝癌.重症肝炎.肝硬変の患者においてPre-S2欠失の頻度は有意に高く.Pre-S2欠失は肝癌.重症肝炎.肝硬変の患者に多く見られる。したがって.Pre-S2遺伝子欠失は肝疾患発症の重要な原因であると考えられる。しかし.Pre-S2遺伝子欠失の要因はまだ十分に解明されておらず.抗ウイルス剤を合理的かつ科学的に臨床使用することが重要である。