ロチゴチン パッチ 添付文書

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承認日
外部
ロチゴチン パッチ 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
[医薬品名】アムロジピン］
一般名：ロチゴチン貼付剤
商品名：アップライト（英語名：Neupro）
英語名：Rotigotine Patches
羽生ピンイン：Luotigaoting Tiepian
[材料】。］
本製品の主成分はロチゴチンです。
化学名：（6S）-6-プロピル［2-（2-チエニル）エチル］アミノ-5，6，7，8-テトラヒドロ-1-ナフトール
化学構造式
分子式：C19H25NOS
分子量：315.48
[特性】の項］
本製品は.バッキング層.保護層.基材の3つの部分からなるパッチです。 保護層は，角が四角く丸みを帯びた透明なフィルムで，マトリックスやバッキング層と同じ大きさで，「S」字型の線で2つに分けられている。マトリックスは，結晶が見えない白またはオフホワイトの不透明接着剤で，バッキング層は片面がベージュからライトブラウンで，もう片面がマトリックスで完全に覆われており，角が四角い丸みを帯びている。
効能・効果
本剤は.特発性パーキンソン病の初期症状に対する単剤療法（レボドパとの併用はしない）.あるいはレボドパの効果が減弱し.不安定または変動する（投与終了現象または「スイッチ」現象）病期末期までのあらゆる段階におけるレボドパとの併用療法に適応を有しています。
仕様
(1) 4.5mg/10cm2 (放出量2mg/24h)
(2) 9mg/20cm2（放出速度4mg/24h）
(3) 13.5mg/30cm2（放出速度6mg/24h）。
(4) 18mg/40cm2（放出速度8mg/24h）
用法・用量
1.使用方法
本製品は1日1回.毎日同じ時間帯に塗布してください。 24時間放置した後.新しいパッチを皮膚の別の場所に貼り替えてください。 患者が毎日の投与時間にパッチを交換するのを忘れたり.パッチが剥がれたりした場合は.新しいパッチを貼って残りの時間を過ごしてください。
2.用法・用量
推奨用量は.薬物の放出量で表されます。
(1) 初期のパーキンソン病患者に投与する場合の用量
開始用量は2mg/24hで.その後.有効量に達するまで毎週2mg/24hずつ増量し.最大8mg/24hまで投与する。
一部の患者には4mg/24時間投与が有効であるが.多くの患者には6mg/24時間または8mg/24時間投与が有効であり.この投与量は3週間または4週間で達成され得る。 最大投与量は8mg/24hとする。
(2)ゆらぎを伴う進行したパーキンソン病患者への投与。
開始用量は4mg/24hで.その後有効量に達するまで毎週2mg/24hずつ増量し.最高用量は16mg/24hとする。
一部の患者には4mg/24hまたは6mg/24hが有効であるが.多くの患者には8mg/24hが有効であり.3週間から7週間で達成できる。 なお.最大投与量は16mg/24hまでとする。
8mg/24hより多い場合は.最終的な投与量を達成するために複数のパッチを適用することができる。例えば.6mg/24hと4mg/24hのパッチを組み合わせて.10mg/24hの投与量を達成することが可能である。
3.製造中止
本製品は徐々に中止してください。 完全に中止するまで.1日量を2mg/24hずつ隔日に減らすことが適切である（[使用上の注意]を参照）。
4.スペシャルグループ
(1) 肝障害：軽度から中等度の肝障害のある患者においては.用量調節の必要はない。 重度の肝障害がある場合.ロチゴチンのクリアランスが減少する可能性があり.注意して使用する必要があります。 ロチゴチンは.この患者層では研究されていません。 肝障害が悪化した場合は.減量が必要な場合があります。
(2) 腎障害：透析を必要とする患者を含め.軽度から重度の腎障害を有する患者においては.用量調節の必要はない。 急性腎不全ではロチゴチン濃度の意図しない蓄積が起こる可能性がある（【薬物動態】の項参照）。
5.投与方法
本製品は.経皮吸収型テープ製剤です。 腹部.大腿部.臀部.脇腹.肩または上腕部の清潔で乾燥した無傷の健康な皮膚表面に塗布します。 14日以内に同じ場所に繰り返し塗布することは避けてください。 本製品は.赤色.炎症.または破損した皮膚に適用しないでください（[使用上の注意]を参照）。
6.使用方法・取り扱い方法
パッチは1枚ずつ個包装されていますので.開封後はすぐにお使いください。 まず保護層の半分を取り除き.パッチを皮膚にしっかりと貼り付けます。 パッチを折り返して.保護層の残りの半分を取り除きます。 パッチの粘着面には触れないでください。 手のひらで20～30秒押して.パッチがしっかり貼られていることを確認します。 パッチは小さく分割して使用しないでください。
副反応
1.安全性の概要
プラセボ対照臨床試験のプール解析では.本剤投与1307例中72.5％.プラセボ投与607例中58.0％に少なくとも1件の副作用が報告されています。 投与開始時に吐き気や嘔吐などのドパミン作動性副作用が起こることがあります。 投与継続時には.これらの反応は通常.軽度または中等度で一過性のものです。 本剤を投与された患者の10％以上に悪心.嘔吐.投与部位反応.眠気.めまい.頭痛の副反応が発現し た。 本試験で本剤を投与された830名の患者さんのうち.35.7％の患者さんが部位反応を経験しましたが.そのほとんどは軽度または中等度で.投与部位に限定されたものでした。 本製品を投与された被験者のうち.結果的に治療を中止したのはわずか4.3％でした。
2.副作用の一覧
以下の表は.パーキンソン病患者を対象に実施された上記の臨床試験で発生したすべての副作用をリストアップしたものです。 副反応は.発生頻度（反応があると予想される患者数）の下で.システム器官別に.非常によく見られる（≧1/10）.よく見られる（≧1/100～<1/10）.まれな（≧1/1000～<1/100）.まれな（≧1/10,000～<1/1000）.非常にまれ（<1/10）.と記載しました。 万人）.不明（入手可能なデータから推定できない）。 各頻度グループ内では.副作用は重篤度の低い順に記載されています。
副作用の一覧
MedDRA 標準全身臓器分類 非常に多い 普通 普通じゃない 珍しい 不明
免疫系異常 過敏反応.場合により血管浮腫.舌浮腫.口唇浮腫を含む 精神系異常 知覚障害a（幻覚.幻視.空想を含む）.不眠.睡眠障害.悪夢.夢見異常.衝動制御障害a.d（病理的賭博.定型・反復行動.過食症・摂食障害b.強迫性買い物cなど） 睡眠エピソード/睡眠バースト.パラノイア 性欲障害a（性欲亢進.性欲増加など）.意識混濁.見当識障害d.激越d 精神障害.強迫性障害.攻撃的行動／攻撃性b
妄想d.せん妄d ドーパミン調節障害症候群ec 神経系異常 眠気.めまい.頭痛 意識障害 NECa（失神.血管迷走神経性失神.意識消失を含む）.運動障害.姿勢性めまい.眠気 けいれん 眼科系異常 かすみ目.視力低下.閃輝暗点 耳・迷路系異常 めまい 心疾患異常 動悸心房細動 上室性頻拍 血管異常 アップライト 呼吸器・胸郭・縦隔の異常 しゃっくり 消化器の異常 悪心・嘔吐 便秘.口渇.消化不良 腹痛 下痢 皮膚・皮下組織の異常 紅斑.多汗.そう痒症 全身のそう痒.皮膚刺激.接触皮膚炎 全身の発疹 生殖・乳房異常 勃起不全 全身の異常と投与部位の異常 適用部位反応a （紅斑.そう痒.刺激.発疹.皮膚炎を含む。） 刺激.発疹.皮膚炎.小胞.痛み.湿疹.炎症.腫脹.変色.丘疹.表皮剥離.蕁麻疹.過敏性反応）末梢浮腫.衰弱状態a（疲労.脱力.倦怠感など）いらいら 各種検査 体重減少 肝酵素上昇（AST.ALT.GGTなど）.体重増加.心拍数上昇.CPKd上昇（特別集団参照）けが.中毒.外科手術など 合併症は高い確率で発生する
b オープンスタディで報告されている
c 市販後に報告されたもの
d 2011年の二重盲検プラセボ対照試験データベースで報告されている。
3.具体的な副作用の説明
(1) スリープバーストと眠気
ロチゴチンは眠気（日中の過度の眠気を含む）および睡眠発作を引き起こす可能性があります。 また.運転中に「睡眠発作」が起こり.自動車事故に至った例がある（［使用上の注意］を参照）。
(2) 衝動制御障害
ドパミンアゴニスト（ロチゴチンを含む）による治療を受けた患者では.病的賭博.性欲亢進.性欲過多.強迫的支出又は買い物.過食症及び強迫的摂食が起こることがある（［使用上の注意］を参照）。
(3) 特殊な集団
日本で実施された臨床試験において.ロチゴチン投与後にCPK上昇の有害事象が認められました。 二重盲検試験（パーキンソン病及びレストレスレッグス症候群患者）において.日本人での発症率はロチゴチン群3.4％.プラセボ群1.9％であった。 すべての二重盲検試験およびオープン試験で認められたCPK上昇を伴う有害事象の大部分は消失し.その程度も軽度です。 他の集団では.CPK値は定期的にモニターされていない。
(4) 副作用が疑われる場合の報告
本製品の販売承認取得後は.副作用が疑われる場合の報告が重要です。 これにより.本製品のベネフィット/リスク比を継続的にモニタリングすることができます。 医療従事者は.副作用が疑われる場合.適切な報告システムを通じて報告することが義務付けられています。
(5)中国人被験者の安全性についての概要
中国人の早期発症特発性パーキンソン病を対象とした多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照臨床試験で.合計247名の被験者が無作為に割り付けられた（ロチゴチン投与群：124名.プラセボ投与群：123名）。 合計134名（54.3%）の被験者に副作用が報告されました。 有害事象の発生率はロチゴチン群とプラセボ群で同等であり.それぞれ57.3％と51.2％の被験者が少なくとも1つの有害事象を報告しました。 主な副作用は.悪心.嘔吐.眠気.めまい.紅斑.そう痒症で.ロチゴチン群5.6～8.9％.プラセボ群1.6～5.7％と報告されています。 本試験で被験者から報告された副作用の大部分は軽度または中等度であり.報告率はロチゴチン群で94.4％.プラセボ群で95.2％でした。
進行した特発性パーキンソン病の中国人を対象とした多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照臨床試験において.合計346名の被験者が無作為に割り付けられた（174名がロチゴチンに.172名がプラセボに投与された）。 合計189名（54.6%）の被験者が副作用を報告しました。 副作用の発現率はプラセボ群に比べロチゴチン群でやや高く.それぞれ59.2％.50.0％の被験者が少なくとも1つの副作用を報告しています。 主な副作用は.吐き気.ジスキネジア.めまい.そう痒症で.ロチゴチン群で6.3％～10.9％.プラセボ群で1.2％～5.8％が報告されています。 本試験で被験者から報告された副作用の大部分は軽度または中等度であり.報告率はロチゴチン群で94.2％.プラセボ群で96.5％であった。
禁忌事項]。
有効成分または賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌である。
磁気共鳴画像装置または心臓マッサージを受けている人には禁忌である（[使用上の注意]を参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
パーキンソン病患者がロチゴチンによる治療で効果が不十分な場合.他のドパミンアゴニストに変更することでさらなる効果が得られる可能性があります（【臨床試験】を参照）。
1.磁気共鳴画像と除細動
本製品のバッキング層はアルミニウムを含んでいます。 磁気共鳴画像装置（MRI）または心臓マッサージを受けるときは.皮膚の火傷を避けるため.患者はパッチを取り外す必要があります。
2.仰臥位低血圧症
ドパミンアゴニストは.全身の血圧の調節を障害し.姿勢・立位低血圧を引き起こすことが知られています。 このような現象はロチゴチン治療でも観察されるが.その発生率はプラセボ投与群と同程度である。 ドパミン作動性薬物療法には全般的に直立性低血圧のリスクが伴うため.特に治療開始時には血圧のモニタリングを行うことが推奨されます。
3.シンコープ
ロチゴチンの臨床試験において.失神現象が観察されたが.その発生率はプラセボ投与群と同程度であった。 この臨床試験では.心血管系疾患を有する患者は除外されているため.重度の心血管系疾患を有する患者には.失神や前兆症状について質問することが推奨されます。
4.睡眠障害.傾眠
ロチゴチンは眠気や睡眠発作を引き起こす可能性があります。 睡眠発作は.日常生活の中で.時には何の前触れもなく起こることが報告されています。 眠気や眠気の有無は.患者への直接の問診によってのみ認められるため.処方者は継続的に評価する必要があります。 減量または中止の必要性を慎重に検討する必要があります。
5.衝動制御障害
衝動制御障害の発現に注意し.定期的に患者を観察する必要がある。 ドパミンアゴニスト（ロチゴチンを含む）による治療は.病的賭博.性欲亢進.性欲過多.強迫的支出または買い物.過食症および強迫的摂食などの衝動制御障害の行動症状を引き起こすことがあることを患者および介護者に知らせる必要があります。 このような症状が出た場合は.減量・中止を検討すること。
6.神経遮断薬悪性症候群
ドパミン作動性治療の突然の中断は.神経遮断薬悪性症候群の症状を誘発する可能性があります。 したがって.治療量を徐々に減らすことが推奨される（[用法・用量]の項参照）。
7.異常な思考と行動
異常な思考や行動が報告されており.パラノイア.妄想.幻覚.混乱.精神病様行動.見当識障害.攻撃性.激越.譫妄など様々な形態をとることがあります。
8.線維化の合併症
エルゴメトリン・ドパミン作動薬投与中の一部の患者で.後腹膜線維症.肺浸潤.胸水.胸膜肥厚.心膜炎.心臓弁膜症が報告された症例があります。 投与中止後.これらの合併症は消失することもありますが.完全に回復することは困難です。 これらの副作用は.化合物のエルゴリン構造に関連すると考えられていますが.非エルゴトロピックなドパミンアゴニストもこれらの合併症を引き起こすかどうかは不明なままです。
9.精神刺激剤
ドパミンアゴニストの投与を受けている患者には.制吐治療のために精神刺激剤を投与してはならない。 (薬物相互作用】を参照）。
10.視力検査
定期的に.または視力に異常がある場合は.眼科の受診をお勧めします。
11.熱源の利用
貼付部位に外部熱源（過度の光.電気毛布.その他熱源（サウナ.温水浴など））を当てないこと。
12.投与部位の反応
投与部位に皮膚反応が生じることがありますが.通常は軽度または中等度です。 毎日.塗布部位を回転させることをお勧めします（例：右側から左側.上半身から下半身へ）。 14日以内に同じ場所に繰り返し塗布することは避けてください。 投与部位の反応が数日間持続する場合.または持続する場合.あるいは重篤化して投与部位を超えて広がる場合は.個々の患者のリスク／ベネフィット比を評価する必要があります。
本製品により発疹や炎症が生じた場合.日光に当たると皮膚の色調が変化することがあるため.皮膚が治癒するまで直射日光を避けてください。
本剤の使用に関連し.全身性の皮膚反応（紅斑.斑点状皮疹.丘疹.そう痒症を含むアレルギー性皮 膚反応等）が認められた場合には.使用を中止すること。
13.末梢性浮腫
パーキンソン病患者を対象に実施した臨床試験では.最長36ヶ月間の観察期間において.6ヶ月後の末梢浮腫の発生率は約4％でした。
14.亜硫酸塩アレルギー
本製品は亜硫酸塩であるメタ重亜硫酸ナトリウムを含んでおり.一部の感受性の高い人にアレルギー症状や生命を脅かす.あるいは重症ではない喘息発作を含むアレルギー反応を誘発する可能性があります。
15.ドパミン作動性副作用
パーキンソン病患者において.レボドパとの併用により.一部のドパミン作動性副作用（幻覚.ジスキネジア.末梢性浮腫など）の発現率が増加します。 ロチゴチンを処方する際には.この条件を考慮する必要があります。
16.運転や機械操作の能力への影響
ロチゴチンは.運転や機械操作の能力に.より大きな影響を与える可能性があります。
ロチゴチンによる治療を受けている患者で.眠気及び／又は睡眠発作を経験している場合は.そのような再発エピソード及び眠気が治まるまで.注意力低下により本人又は他人が重大な危害又は死亡の危険にさらされる可能性のある運転又は活動（例：機械の操作）に従事しないよう助言されるべきである（［薬物相互作用］も参照のこと）。
17.廃棄時の特別な注意事項
本製品は使用後も有効成分を含んでいます。 使用済みのパッチは.マトリックスが露出しないように折りたたんで内側にテープで固定し.元の袋に入れ.子供の手の届かないところに廃棄してください。 使用済みまたは未使用のパッチは.地域の要件に従って廃棄するか.薬局に返却する必要があります。
妊娠中・授乳中の方へ】のページです。］
1.妊娠の可能性のある女性.女性による避妊。
妊娠の可能性のある女性は.ロチゴチンによる治療中は妊娠を防ぐために効果的な避妊をする必要があります。
2.妊娠
妊婦へのロチゴチンの使用に関する適切なデータはない。 動物実験では.ラットおよびウサギで催奇形性は示唆されていない。 しかし.ラット及びマウスにおいて母体毒性用量で胚毒性が観察されている（【薬理学・毒性学】前臨床安全性データ参照）。 ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。 ロチゴチンは妊娠中の女性には使用しないでください。
3.授乳期
ロチゴチンはヒトプロラクチンの分泌を減少させるため.授乳を抑制する可能性がある。 ラットの研究により.ロチゴチンおよび/またはその代謝物が母乳中に分泌される可能性があることが示されている。 ヒトでのデータがないため.授乳中は本剤の使用を中止すること。
4.妊産婦
生殖能に関する試験については.「薬理と毒性」前臨床安全性データを参照すること。
小児用】について］
小児および思春期の集団におけるロチゴチンの安全性および有効性は確立されておらず.小児のパーキンソン病患者における本製品のデータはありません。
老人用】について］
パーキンソン病の臨床試験において.ロチゴチンを投与された患者の約50％は65歳以上.約11％は75歳以上であった。 これらの患者さんにおける安全性と有効性には若年層と比較して全体的な差はなく.報告されている他の臨床経験においても高齢者と若年層の差は認められませんでしたが.一部の高齢者において薬剤に対する感受性が高まっている可能性は否定できません。 65歳～80歳の患者において.同じ用量のロチゴチンを使用した場合.血漿中のロチゴチン濃度に若年者と比較して全体的な差はなかった。
薬物相互作用】について］
Rotigotineは.ドーパミン受容体作動薬である。 ドーパミン拮抗薬.例えば精神刺激剤（フェノチアジン.ブチルフェノール.チオファン等）.メトクロプラミドは本剤の効果を減弱させることがあるので.併用は避けてください。 鎮静剤.他の中枢神経抑制剤（ベンゾジアゼピン系.抗精神病薬.抗うつ剤等）を使用している患者やアルコールを摂取している患者では.ロチゴチンとの併用により重畳作用が現れることがあり.注意が必要である。
レボドパ及びカルビドパとロチゴチンの併用はロチゴチンの薬物動態に影響を与えず.ロチゴチンはレボドパ及びカルビドパの薬物動態に影響を与えません。
ドンペリドンとロチゴチンの併用は.ロチゴチンの薬物動態に影響を与えなかった。
健康なボランティアにおいて.オメプラゾール（CYP2C19阻害剤）1日量40mgをロチゴチンと同時投与した場合.ロチゴチンの薬物動態及び代謝に影響を与えなかった。
他のドパミン受容体作動薬と同様に.本剤はレボドパのドパミン作動性副作用を増悪させることがあり.既知の運動障害を誘発・増悪させることがあります。
ロチゴチン（3mg/24h）の併用により.経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg.レボノルゲストレル0.15mg）の薬力学的および薬物動態に影響を与えない。 他の種類のホルモン避妊薬との相互作用については.深く検討されていません。
[薬物の過剰摂取】です。］
1.症状
ドパミンアゴニストの薬力学的プロファイルに関連する最も可能性の高い有害反応は.吐き気.嘔吐.低血圧.不随意運動.幻覚.混乱.痙攣および中枢性ドパミン作動性刺激の他の徴候が含まれます。
2.マネジメント
ドパミンアゴニストの過量投与に対する解毒剤は知られていない。 過剰摂取が疑われる場合は.直ちにパッチを取り除いてください。 パッチを剥がすと活性物質の吸収が止まり.ロチゴチンの血中濃度は急速に低下する。 心拍数.リズム.血圧など.患者さんの状態をよく観察することが必要です。
薬物過剰摂取の治療には.バイタルサインを維持するための全身的なサポート措置が必要な場合があります。 透析はロチゴチンを除去しないため.有効でない場合があります。
ロチゴチンを中止する場合は.神経遮断薬悪性症候群を避けるため.徐々に行う必要があります。
臨床試験】について］
特発性パーキンソン病の徴候・症状に対するロチゴチンの有効性を.グローバルな医薬品開発プロジェクトで評価しました。 このプロジェクトは.4つの無作為化二重盲検プラセボ対照の重要な並行試験と.パーキンソン病の特定の側面を探る3つの試験で構成されています。
2つの重要な臨床試験（SP512 Part IおよびSP513 Part I）では.ドパミンアゴニスト併用療法を受けていない.レボドパ療法を受けていない.またはレボドパ療法歴が6カ月以下の患者さんを対象に.ロチゴチンの特発性パーキンソン病の兆候・症状に対する有効性が検討されました。 主な評価基準は.統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）の日常生活動作（ADL）セクション（Part II）および運動検査セクション（Part III）のスコアである。 有効性は.ADLおよび運動機能検査項目（UPDRS Part II + III）の合計スコアの反応および絶対的改善度など.治療に対する被験者の反応によって決定されます。
SP512の二重盲検試験のパートIでは.177名の患者さんにロチゴチンが投与され.96名の患者さんにはプラセボが投与されました。 投与量は2mg/24hから開始し，rotigotineの至適投与量に達するまで毎週2mg/24hずつ増量し，最大で6mg/24hまで投与した。
維持期終了時.ロチゴチン投与群の91％が推奨最大用量である6mg/24hを投与され.UPDRSスコアの最大20％の改善はロチゴチン投与群の48％.プラセボ群の19％に認められた（群間差29％.CI 95％ 18％; 39％, p<0.0001）。 UPDRSスコア（part II + III）は.ロチゴチン投与群では平均-3.98点（ベースライン値29.9）の改善.プラセボ投与群では1.31点（同30.0）の悪化となりました。 群間差は5.28ポイントであり.統計学的に有意であった（p<0.0001）。
二重盲検試験SP513のパートIでは.213名の患者さんにロチゴチンが.227名の患者さんにロピニロールが.117名の患者さんにプラセボが投与されました。 ロピニロール投与群では，至適投与量まで漸増し，13週後に最大投与量24mg/dayに到達した。 全グループの患者さんの治療維持期間は6ヶ月でした。
維持期終了時.ロチゴチン投与群の92％の被験者の至適投与量は.最大推奨量の8mg/24時間投与であった。UPDRSスコアが20％改善した被験者は.ロチゴチン投与群で52％.ロピニロール群で68％.プラセボ群で30％（ロチゴチン群.プラセボ群間では21.7%.CI95% 11.1%；32.4% ）だった。 38.4%, CI95% 28.1%; 48.6%.ropinirole群とプラセボ群の差, 16.6%, CI95% 7.6%; 25.7%, ropinirole群とロチゴチン群の差)を示した。 UPDRSスコア（Part II + III）の平均改善度は.rotenogliptin投与群で6.83点（ベースライン値33.2点）.ropinirole投与群で10.78点（同32.2点）.プラセボ投与群では2.33点（同31.3点）であった。 有効成分投与群とプラセボ群の差はいずれも統計的に有意であった。 本試験では.ロチゴチンがロピニロールに劣らないことを確認することはできませんでした。
特発性パーキンソン病患者を対象に.ropinirole.pramipexole.cabergolineの直接置換の忍容性と有効性を検討したフォローアップ国際多施設共同試験（SP824試験）です。 47名が最大用量2mg/日のプラミペキソールを.22名が最大用量3mg/日のカベルゴリンを過去に投与されていました。 本試験では.rotigotineへの治療変更は可能であったが.患者は投与量のわずかな調整（中央値2mg/24h）を必要とし.調整を必要としたのはropinirole群2名.pramipexole群5名.cabergoline群4名に留まった。uPDRS Part I-IVスコアは改善された。 安全性プロファイルは.これまでの試験で観察されたものと一致していました。
初期のパーキンソン病患者を対象とした無作為化オープン試験（SP825）において.25名の患者がロチゴチン治療群に.26名の患者がロピニロール治療群に無作為に割り付けられた。 投与量はそれぞれ至適投与量.最大投与量（8mg/24hまたは9mg/day）に調整された。 早朝の運動機能と睡眠の改善は両群で見られた。 4週間の維持療法後.患者の運動症状（UPDRS Part III）は.ロチゴチン治療群で6.3±1.3ポイント.ロピニロール治療群で5.9±1.3ポイント改善した。 患者の睡眠（PDSS）は.ロチゴチン投与群で4.1±13.8ポイント.ロピニロール投与群で2.5±13.5ポイント改善された。 安全性は.投与部位の反応を除き.両群間で同等であった。
前回の比較試験の後に実施されたSP824試験およびSP825試験では.ロテノグリプチンとロピニロールは同用量で同等の有効性を示しました。
他の2つの重要な試験（SP650DBとSP515）は.レボドパを併用投与された患者さんを対象として実施されました。 主な評価指標は.「オフ」時間（時間）の短縮です。 有効性の判定は.被験者の治療に対する反応やオフ時間の絶対値の改善などで行いました。
SP650DB二重盲検試験において.113名の患者さんに最大用量8mg/24hでロチゴチンを投与.109名の患者さんに最大用量12mg/24hでロチゴチンを投与.119名の患者さんにプラセボを投与した結果.ロチゴチンの投与量とプラセボの投与量の比率は.それぞれ1:1:1:1:1:1となりました。 患者には4mg/24hから投与を開始し.rotigotineの至適投与量に達するまで毎週2mg/24hずつ増量していった。 各グループの患者さんには.最適な投与量を6ヶ月間維持しました。 維持期間終了時.30％以上改善した被験者は.ロチゴチン8mg/24h群.12mg/24h群でそれぞれ57％.55％.プラセボ群で34％を占めた（ロチゴチン群とプラセボ群の差22％.21％.CI95％10%.35％.8%.33％.p<0.01.それぞれ）。 平均オフ時間は.プラセボ群0.9時間に対し.ロチゴチン群2.7時間.2.1時間短縮されました。 その差は統計的に有意であった（それぞれp<0.001.p=0.003）。
二重盲検試験SP515では.201名の患者さんにロチゴチン.200名の患者さんにプラミペキソール.100名の患者さんにプラセボが投与されました。 プラミペキソール投与群では.1週目に0.375mg.2週目に0.75mgを投与し.至適投与量に達するまで毎週0.75mgずつ増量し.最高用量は4.5mg/dayであった。 治療維持期間は全グループで4ヶ月であった。
維持期終了時.30％以上改善した被験者は.ロチゴチン群60％.プラミペキソール群67％.プラセボ群35％であった（ロチゴチン群とプラセボ群の差25％.CI95％ 13％.プラミペキソール群とプラセボ群の差36％.CI95％ 21％.プラミペキソール群とロチゴチン群の差43％.CI95％ 31％.ロチゴチン群40％）。 (7％.CI95％-2％；17％）。 平均オフ時間は.ロチゴチン群.プラミペキソール群.プラセボ群でそれぞれ2.5時間.2.8時間.0.9時間短縮されました。 積極的治療群とプラセボ群の差は.いずれも統計的に有意でした。
もう一つの国際多施設共同二重盲検試験（SP889）は.早朝の運動症状のコントロールが不十分な初期または進行したパーキンソン病患者287名を対象に実施されました。 このうち81.5％の患者さんにレボドパが併用され.190名の患者さんにロチゴチンが投与され.97名の患者さんにプラセボが投与されました。 患者には2mg/24hから投与を開始し.毎週2mg/24hずつ増量し.8週間かけてrotigotineまたはプラセボの至適投与量に調整し.最大16mg/24hの投与を行い.その後4週間の維持療法を実施した。 主な評価指標は.UPDRS Part IIIによる早朝の運動機能と.modified Parkinson’s Disease Sleep Scale（PDSS-2）による夜間の睡眠障害であった。 維持期間終了時.患者のUPDRS Part IIIスコアの平均値は.ロチゴチン治療群で7.0点（ベースライン値29.6）.プラセボ治療群で3.9点（ベースライン値32.0）改善された。 PDSS-2総スコアの平均値はそれぞれ5.9点（ロチゴチン.ベースライン値19.3）.1.9点（プラセボ.ベースライン値20.5）改善された。 主な評価指標における治療効果の差は.統計的に有意であった（p=0.0002.p<0.0001）。
皮膚への密着性
改良型室温パッチと冷蔵パッチの皮膚接着性を比較するために.多施設共同無作為化二重盲検二者択一クロスオーバー試験が実施されました。 本試験では.52名の外来患者に8mg/24hのロチゴチン経皮吸収型パッチが投与されました。 24時間連続2日間貼付し.皮膚接着性を比較した。 その結果.改良型室温貼付剤は冷蔵貼付剤よりも皮膚への密着性が高いことがわかりました（完全密着性：貼付剤の70％以上が皮膚に付着したまま：改良型室温貼付剤では90％以上.冷蔵貼付剤では83％未満）。 . また.2つのパッチの皮膚忍容性は同等であった。 観察された皮膚紅斑のほとんどは軽度であり.重度の紅斑は認められなかった。
国内での臨床試験。
中国人の早期特発性パーキンソン病患者を対象に.多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照試験（SP0914）を実施し.本製品の有効性と安全性を検討しました。 本試験では.124名の患者さんにロチゴチンが投与され.123名の患者さんにプラセボが投与されました。 患者には2mg/24hから投与を開始し.rotigotineまたはプラセボの至適投与量に達するまで毎週2mg/24hずつ増量し.最大8mg/24hまで投与し.その後24週間の維持療法を行いました。 ベースライン時のUPDRS（Part II + III）の平均総スコアは.ロチゴチン群で32.0.プラセボ群で32.7であった。 維持療法期間終了時.UPDRS（Part II + III）の平均総スコアのベースライン値からの有意な改善は.ロチゴチン群がプラセボ群より優れていた（ロチゴチン群：-4.9点.プラセボ群：-0.2点.LS平均値の差-4.82点.p=0.0001)。 25％.30％）.ロチゴチン群では42.3％.32.5％.30.9％.プラセボ群では22.3％.17.4％.14.0％となり.p≦0.0054となりました。
多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照試験（SP1037）では.レボドパでコントロール不良の進行した特発性パーキンソン病の中国人患者さんを対象に.本製品の有効性と安全性を評価しました。 本試験では.174名の患者さんにロチゴチンが投与され.172名の患者さんにプラセボが投与されました。 患者には4mg/24hから投与を開始し.毎週2mg/24hずつrotigotineまたはプラセボの至適量まで増量し.最大16mg/24hの投与を行い.その後12週間の維持療法を行いました。 主要評価項目は.ベースラインから二重盲検維持期間終了時までの「オフ」時間の絶対変化量とした。 ベースライン時の平均オフ時間は.全解析セットのLOCF（Last Observation Carryover）法により.ロチゴチン群で6.93時間.プラセボ群で6.84時間であった。 維持期間終了時.ロチゴチン群の平均オフ時間はベースライン値から有意に減少し.プラセボ群より良好であった（ロチゴチン群-2.36時間.プラセボ群-1.13時間.LS平均差-1.20時間.p=0.0002）。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Rotigotineは.非作用性ドパミンアゴニストである。 ロチゴチンのパーキンソン病治療における正確な作用機序は不明ですが.脳の尾状核にあるドーパミン受容体の活性化に関連していると考えられています。
毒性試験
遺伝毒性
ロチゴチンは.マウスのエームス試験及びin vivo骨髄小核試験で陰性.マウスリンパ腫細胞のtk遺伝子変異試験で陽性の結果を示した。
生殖毒性
雌ラットにロチゴチンを交配前及び交配期間から妊娠7日目まで皮下投与（1.5.5及び15 mg/kg/日）したところ.すべての用量群で胚は生まれなかった。最低用量はヒトでの最大推奨用量（MRHD）の2倍の8 mg/24h（mg/m2を基準とする）となっている。 雄ラットに交配70日前及び交配中に投与した場合，生殖能力への影響は認められなかったが，最高用量で精巣上体精子運動が低下し，無反応量（5 mg/kg/日）はMRHD（mg/m2ベース）の6倍であった。 雌ラットに交配2週間前から4日前まで10.30及び90 mg/kg/dayのロチゴチンを皮下投与し.交配3日前から妊娠7日目まで6 mg/kg/day（mg/m2に基づくMRHDの約4倍）をすべての試験群に投与し.受胎能力の著しい低下（少量）又は全くない（中・高量）ことが確認された。 ロチゴチンのネズミの受精に対する効果は.プロラクチンレベルの低下と関係があると考えられています。 ヒトの場合.着床にはプロラクチンではなく.絨毛性ゴナドトロピンが重要な役割を果たします。
器官形成期（妊娠6～15日目）の妊娠マウスにロチゴチン（10.30及び90 mg/kg/日）を皮下投与したところ.高及び中用量で骨格形成遅延の発生率増加及び仔魚体重減少.高用量で胚・胎児死亡率の増加が認められ.無応答量はMRHD（mg/㎡ベース）の約6倍と推定された。 器官形成期（妊娠6～17日目）の妊娠ラットにロチゴチン（0.5.1.5及び5mg/kg/日）を皮下投与したところ.すべての用量で胚・胎児死亡率が増加したが.最低用量はMRHD（mg/m2ベース）より低く.ラットにおけるこの効果はロチゴチンによるプロラクチンレベル低下と関連していると考えられている。 器官形成期（妊娠7～19日目）の妊娠ウサギにロチゴチン（5.10及び30 mg/kg/日）を皮下投与したところ.高及び中用量で胚・胎児死亡率が増加し.MRHD（mg/m2ベース）の12倍の無応答量が認められた。
妊娠期及び授乳期（妊娠6日目から分娩後21日目まで）のラットにロチゴチン（0.1，0.3，1 mg/kg/日）を皮下投与したところ，最高用量群の子孫に成長障害及び授乳期における長期の神経行動異常，これらの子孫は交尾して次世代の成長及び生存に悪影響を与えた，無反応量（0.3 mg/kg/日）はMRHDより低いが( mg/m2を基準とする）。
発がん性
ロチゴチンは.マウスでは3.10および30 mg/kg.ラットでは0.3.1および3 mg/kgを48時間ごとに皮下投与し.マウスおよびラットで2年間発がん性試験を実施した。 マウスでは.MRHDの9倍までの用量で腫瘍の発生率の増加は見られませんでした。 ラットでは.すべての用量で精巣間葉系細胞腫瘍および子宮腫瘍（腺癌.扁平上皮癌）の発生率が増加した。 ラットにおけるこれらの腫瘍の発生に関与する内分泌機構は.ヒトには関係ないと考えられている。 このように.MRHDによって生じる血漿中曝露量（AUC）の4〜6倍までの曝露量では.関連する腫瘍は生じないことが確認された。
その他
アルビノラットを用いた6カ月間の毒性試験において.ロチゴチンの最高用量（血漿中曝露量（AUC）がMRHDの少なくとも15倍）群で網膜変性が認められた。 アルビノラット（血漿中AUCがMRHDの4～6倍まで），アルビノマウスの2年間のがん原性試験，サルの1年間の試験で網膜変性は認められなかった． この効果のヒトにおける潜在的な重要性は決定されていないが.脊椎動物に広く見られる破壊のメカニズム（網膜剥離など）が関与している可能性があるため.無視することはできない。
[薬物動態］。
1.薬物動態
(1) 吸収量
投与後.ロチゴチンは持続的に放出され.皮膚から吸収されます。 パッチ貼付後1～2日で定常濃度に達し.1日1回.24時間皮膚に貼付することで血中濃度を安定に保つことができます。 ロチゴチンの血中濃度は.1mg/24hから24mg/24hの投与量範囲において.投与量に比例する。
有効成分の約45％が24時間以内に皮膚に放出されます。 経皮投与後の絶対的バイオアベイラビリティは約37％である。
貼付部位のローテーションにより.血中濃度に日差が生じることがある。 ロチゴチンのバイオアベイラビリティは2％（上腕部対側腹部）から46％（肩部対大腿部）の範囲で変動があった。 しかし.臨床転帰に関連する効果は示されなかった。
(2) 配分
ロチゴチンの血漿蛋白に対するin vitroでの結合率は約92％であった。 ヒトでの見かけの分布容積は約84l/kgである。
(3)メタボリズム
ロチゴチンの代謝は十分である。 Rotigotineは.N-脱アルキル化および直接・間接結合により代謝される。 In vitroの研究では.異なるCYPアイソフォームがrotigotineのN-脱アルキル化を触媒することが示されている。 主な代謝物は硫酸塩とグルコシノレートの抱合体.およびN-脱アルキル化代謝物であるが.いずれも生物学的活性はない。 代謝物に関する情報はまだ完全ではありません。
(4) 消去
ロチゴチンの投与量の約71％が尿中に排泄され.ごく一部（約23％）が糞便中に排泄される。
経皮投与後のロチゴチンのクリアランスは約10リットル／分.全排泄半減期は5～7時間である。 薬物動態学的特性は.初期半減期が約2～3時間の二相性排泄を示します。
本剤は経皮的に投与されるため.食物や消化器系の状態による影響はないと考えられる。
2.特殊な患者層
本剤の投与開始量は少なく.最適な効果を得るために臨床的な忍容性により徐々に投与量を調節するため.性別.体重.年齢による投与量の調節は必要ない。
肝機能障害及び腎機能障害：中等度の肝機能障害及び軽度から重度の腎機能障害を有する被験者において.ロチゴチンの血中濃度の関連した上昇は観察されていない。 重篤な肝障害のある患者を対象とした詳細な試験データは得られていない。
ロチゴチン抱合体およびその脱アルキル化代謝物の血中濃度は，腎障害の増加とともに上昇した。 しかし.これらの代謝物は.臨床的な効果をもたらすものではありませんでした。
3.中国人を対象とした薬物動態データ
(1) 健常者
健康な中国人を対象に.ロチゴチン経皮吸収型製剤の2mg/24h単回投与および4mg/24h反復投与時の薬物動態を検討した試験です。 ロチゴチンの血中濃度は.短い遅延時間（1～4時間）の後.徐々に上昇し.16時間後（単回投与）及び8時間後（反復投与）に定常血中濃度に達した。 パッチ剥離後.薬物の吸収は停止し.血中濃度は白人や他の人種と同等の半減期で減少し.24時間以内に経皮吸収される有効成分の割合は白人や他の人種と同等であった。 2mg/24hおよび4mg/24hの投与により，定常状態のピーク値（Cmax），トラフ値（Cmin）および曲線下面積（AUC）は投与量に比例して増加し，1～2日の連続投与で定常状態に達した。 複数回の投与による薬剤の蓄積は観察されなかった。 結論として，中国人集団の薬物動態プロファイルは，白人や他の民族で観察されたものと一致し，有意な民族差は認められなかった。
(2) 患者数
進行した特発性パーキンソン病の中国人患者を対象に.ロチゴチン経皮吸収パッチ（投与量：4mg/24h～16mg/24h）の薬物動態を1つの試験で検討しました。 維持期間終了時に合計212個の血漿を採取し，トラフ濃度を測定したところ，投与量に比例して上昇し，維持期間中は安定した濃度を示した。 中国人患者集団の薬物動態プロファイルは.白人および健康な中国人被験者で観察されたものと一致した。
[ストレージ】です。］
30℃以下で保管してください。
[パッケージング］
ちぎり袋：片面がエチレン系共重合体（最内層）.アルミ箔層.低密度ポリエチレン層.紙層からなり.もう片面がポリエチレン層（最内層）.アルミ箔層.エチレン系共重合体層.紙層から構成されています。
包装仕様。
(1) 2mg/24h：7パッチ/箱.30パッチ/箱。
(2) 4mg/24h：7パッチ/箱.30パッチ/箱。
(3) 6mg/24h：30パッチ/箱。
(4) 8mg/24h：30パッチ/箱。
[有効期限］
30ヶ月
[標準】の場合］
輸入医薬品登録基準番号：JX20160379
[承認番号]。
[製造元】 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ］
会社名：UCBファーマS.A.
生産工場：LTS Lohmann Therapie-Systeme AG
生産拠点：Lohmannstr.2, D-56626 Andernach, Germany
国内窓口：牛碧貿易(上海)有限公司
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