2011年はアレルゲン特異的免疫療法の100周年にあたるため.日本アレルゲン学会では今年度第1回目の連載を行い.現状と進歩の概要をお伝えします。 100年前に英国の医師Leonard NoonとJohn Freemanが花粉症によるARの治療についてThe Lancetに発表し.アレルギー疾患に対するAITが開始されたことを示します。 しかし.過去100年以上にわたって.アレルゲン免疫療法とそのアレルギー性鼻炎に対する有用性について.多くの誤解や誤認が存在してきた。
臨床研究という科学的手法を用いたレナード・ヌーンとジョン・フリーマンは.アレルゲン免疫療法のパイオニアと言われている。 彼らの報告を受けて.現在の医療状況の中で総合的な治療法を探そうとする若い医師が増えた。 確かに.AITの臨床効果も様々で.AITでは.特定の半精製アレルゲン抽出物を日常的に投与し.自然に暴露されたアレルゲンに対する患者のアレルギー反応を軽減させるというものです。
AITの作用機序に関する分子細胞説は現在よく研究されており.末梢性T細胞寛容を変化させる制御性T細胞産生の誘導は.Th2細胞活性化に基づく反応様式からTh1細胞様式への移行をもたらす免疫反応の変化の鍵となるステップであるとされています。 歴史的に見ても.月に1〜2回のアレルゲン抽出液の皮下注射によるアレルゲン免疫療法が望ましい治療法である。 しかし.皮下免疫療法は全身的なリスクやアレルギー反応の可能性が低く.他の投与経路（特に舌下免疫療法に重点を置いて）でも安全性と有効性の確保が検討されています。
しかし.100年にわたる臨床試験の結果.選択されたアレルゲン抽出物と投与経路に対する最適なレジメン（投与頻度.アレルゲンごとの投与量.治療期間.累積投与量に基づく）についてのコンセンサスを得ることが困難になっています。 そこで.この記事では.根強い誤解を払拭するために.医学的・科学的に最も優れた証拠をいくつか挙げて簡単に説明します。
誤解1：アレルギー性鼻炎は重要でない病気である。
実際.ARは診断も治療も不十分で.その症状は多くの医師や患者さんさえも思っている以上に複雑です。 ヨーロッパの大規模な調査では.AR患者の2/3が睡眠の質や日常生活.学習.記憶.社会適応.一般生活の質.低質睡眠などに深刻な影響を与える症状を少なくとも1つは持っていると報告されており.厄介な問題なのです。
フランスの研究では.AR患者の44％が疲労感を感じ.抑うつや不安の傾向があると報告されています。 ヨーロッパで行われた別の調査では.患者の1/3が焦りやすく.12%が持続的または断続的なうつ病を患っていました。 また.病気の重症度と併存疾患（致命的な喘息を含む）との関連も強調されました。 調査対象となったAR患者の1/3は喘息を併発しており.喘息患者の3/4は中等度から重度のARを併発していた。
私たちは.国の社会保障制度がARにかかるすべての費用をカバーしているわけではないことを認識しています。 世界的な金融危機や.より稀で深刻な病気（がんや神経変性疾患など）に直面したとき.ARはそれらと比較にならないほど重要なのです。 しかし.ARを無視した場合の最も直接的な結果は.人々の治療.健康.機能が標準以下になってしまうことです。 デンマークの研究では.中等度から重度の鼻炎患者の83％が不十分な治療を受けていました（すなわち.抗ヒスタミン薬だけ.あるいは全く治療を受けていなかった）。
誤解2：AITはすべてのAR患者に使用される。
国際的なガイドラインやARIAコンセンサス（ARと喘息の管理に関するガイドライン）には.AITは薬物療法が有効でない場合や忍容性がない場合.患者が薬物療法を拒否した場合.副作用がある場合に使用する第二選択薬であると明記されています。 ガイドラインでは.AITは対症療法に反応しない中等度から重度のAR患者で.薬物療法を受け入れない.あるいは使いたがらない患者に特に適しているとしています。
臨床症状のある患者さんにAITが適切であることを示す十分なエビデンスがあります。 例えば.花粉を用いた舌下免疫療法を行ったAR患者群において.空白のプラセボ対照試験と比較して.疾患活動性の程度が軽度.中等度.重度の患者において.それぞれ15%.26%.37%の臨床効果スコアを達成した（プラセボ対照に基づく症状効果スコア）ことが原因分析として示されています。
小児を対象とした同様の試験で.軽症.中等症.重症に分け.プラセボ対照と比較したところ.差分効果はそれぞれ10%.33%.34%であり.初期症状のスコアが大きいほど治療効果は高くなることがわかりました。 Durhumらは別のアプローチで.症状が重いほど花粉の舌下免疫療法の効果が高いという同じ結論に達しました。
誤解3：舌下免疫療法は.アレルギー性鼻炎の治療には特に有効ではない。
数多くのメタアナリシス（12など）.系統的評価.質の高い臨床試験.無作為化二重盲検プラセボ対照試験により.舌下免疫療法（SLIT）は花粉症に高い有効性があることが明らかにされています。 なぜ.誤った見解が存在しうるのか.信じがたいことです。 1880年代以前に発表された研究（研究人口が少なく.実験デザインも最適でない）では.相反する結果が得られており.この疑惑が長引く一因となった可能性がある。
SLITの有効性に疑問が持たれたのは.AITの作用機序がほとんどわかっていなかったからだ。 花粉症治療におけるアレルゲン免疫療法の有効性は疑う余地がなく.AITの仕組みに関する知識も十分に確立されています。 他のアレルゲンによるARの治療におけるAITの有効性については.有効な臨床試験により.いずれ疑問が解消されると確信しています。
誤解4：AITには短期的な臨床効果はない。
AIT治療が数年間推奨されていることから.治療効果が出るまで数年かかると誤解されており.NoonやFreemanでは.数週間から8ヶ月の治療で患者さんの臨床効果が出ることが証明されています。 花粉シーズンの最初の2〜4カ月に前処理を行う最近の大規模試験の大半で.実質的な臨床効果が得られています。
花粉飛散時期にハーベストポーレン錠を服用するDBPC（無作為化二重盲検比較試験）において.投与開始.1週間後.1ヶ月後.2ヶ月後.4ヶ月後とプラセボ対照のそれぞれの臨床効果スコアに差があり.1ヶ月後に有効性が有意であることが示されました。 したがって.SLITの臨床効果は.薬剤投与後数週間から始まります。
誤解5：AIT療法の効果は.薬剤を中止した後も持続しない。
この誤解は.SITには短期的な効果も長期的な効果もないというこれまでの見解とは異なり.AITはその後の治療を止めても持続的な臨床効果が得られるという点で.アロパシー医学とは明らかに異なるものである。 例えば.257人の花粉症患者（毎日花粉エキスを舌下投与し.ブランクの対照とした）を対象とした研究では.臨床的改善とそれに伴う免疫学的変化が少なくとも2年間持続することが確認されました。
また.AIT治療は.治療期間ごとに効果が高まり.治療中止後1年経過しても.症状や投薬スコアが同様に持続的に減少しました（それぞれ平均26％.29％の減少）。 最近の大規模臨床試験により.晩期有効性の観察結果は.それまでの3相の治療と相関があること.晩期治療効果を得るためには持続的な治療が必要であること.（少なくとも現代のアレルゲン製剤では）単相治療や1年間の治療では効果がないこと.などが明らかになっている。
したがって.他の長期的なレジメンと同様に.AITが効果を発揮するためには.患者のコンプライアンスが必要です。 さらに.アレルゲンは花粉の抽出物とは異なり.まだまだ研究が必要である。 しかし.AITは将来的に抗ヒスタミン剤やホルモン剤の投与が不要な疾患修飾型治療法である。
誤解6：AITは.複数のアレルギーを持つ患者には適さない。
この誤解は.「抗ヒスタミン薬は複数のアレルギーを持つ患者には適さない」というのと比べると.やや感覚的にわかりにくい。 AITは.よく実施された多くの臨床試験において.複数のアレルギーを持つ患者さんに有効であることが示されています。 このように.少ない人数で高い効果を発揮する総合的な治療効果を実現することは困難です。 確かに.因果関係の解析により.2つの大規模試験において.感作状態はプラセボ対照の有効性の有意な共変量ではないことが確認されました。
誤解7：SLITの在宅自己管理は安全でない。
吸入アレルゲンの舌下製剤は.安全性プロファイルが明確であり.アレルギー疾患の治療ルートとして最適であると思われます。 最近行われた11項目の症例報告のレビューでは.SLITによる全身性アレルギー反応（非致死性）が.標準的な日常診療の非遵守によって引き起こされたことが明らかにされました。 実際には.標準外の抽出物.急速な摂取.薬物の過剰摂取.既存のSCIT治療に対する深刻な副作用による患者による薬剤の急な中止などがあった。
著者らは.2000年から2010年の間にSLTIの投与が一般的に行われた10億単位を数えた(すなわち.SLIT治療を受けた患者の100万人に1人が全身性アレルギー反応を起こした.あるいは.何年も治療を受けた患者の56000人に1人がSLTIを投与された)。 この信頼性の高い安全性プロファイルは.舌下組織に存在する抗原提示細胞やマスト細胞の数が少なく.抗原の捕捉が局所的に速やかに起こるためと考えられる。 しかし.SIT治療を行うすべての医師は（もちろんSIT治療を受けるすべての患者も）.急激なアレルギー反応のリスクを認識し.それを迅速に特定し治療する（あるいは治療を受ける）方法を知っておく必要があります。
誤解8：アレルギー性疾患は一生つきまとう病気である。
アレルギー性呼吸器疾患は年齢とともに変化し.小児では生後数年あるいは数ヶ月でアトピーが発症.あるいは症状が現れることが信頼性の高い疫学的証拠から示唆されています。 一般に.「アレルギー性プロセス」とは.ARの患者さんの多くがアレルギー性喘息（AA）を発症することを意味します（逆もまた然り）。 もちろん.生まれつきアレルギー疾患を併せ持つ患者さんもいます（基本的には思春期）。
AAやARの自然経過が進行する年には.遺伝性アレルギー疾患に対するAITの導入など.疾患修飾治療の導入が治療指針となっており.安全性とコンプライアンスの観点から.AIT治療は5歳以上の小児に適していると言われています。 しかし.アレルギー疾患に対する早期の見解から.5歳以下の小児に対するAITの臨床試験は理論的に正当化されると考えています。 食物アレルギーに対する花粉症AITの使用に関する強力なエビデンスを促進する可能性のある.アレルギー予防戦略（現状では母乳育児がベスト）の開発と.子どもに優しい新しい最小量（アレルゲンパッチなど）の試験が必要である。
概要
アレルギー性鼻炎は.アトピー性皮膚炎で.診断や治療が不十分な慢性のアレルギー性呼吸器疾患です。 1911年のNoonとFreemanの画期的な論文により.20世紀前半のアレルゲン免疫療法研究の分野では.熱心ではあるが経験的で.時には非倫理的な臨床実践が行われるようになった。 その結果.ARアレルゲン免疫療法は.方法論の不備による「不信感」に悩まされ続けてきた。
推奨される治療ガイドラインであるにもかかわらず.AITは医師に受け入れられていない。 しかし.DBPC試験.メタアナリシス.システマティックレビュー.質の高い臨床試験により.AITがアレルギー性免疫調節の唯一の治療法であるという誤解が払拭されました。 患者の適切なスクリーニング.一般的なアレルゲン誘発性ARの治療における現代.AITが安全で有効であることは疑う余地がない。