甲状腺結節は最も一般的な内分泌代謝疾患であり.そのほとんどが偶発的な結節である。 甲状腺結節の診断には.詳細な病歴聴取と身体診察に加え.高解像度超音波検査.甲状腺刺激ホルモン値測定.細針吸引生検が基本になります。
内分泌内科医は甲状腺穿刺生検の適応を把握し.病理診断で良性・悪性の区別がつかない場合は.分子診断や遺伝子診断を選択してさらに解明し.その結果の違いに応じて適切な治療法を選択する必要があります。 本稿では.典型的な甲状腺結節が最終的に甲状腺乳頭癌と診断され外科的治療を受けた症例を紹介し.臨床医の甲状腺結節に対する関心と治療の標準化を図ることを目的としています。
事例紹介
患者は37歳.漢民族で.「2ヶ月間の健康診断で甲状腺結節が見つかった」と当院の内分泌代謝科を受診した。 甲状腺疾患の既往や家族歴は陽性でなかった。
甲状腺機能外来では.甲状腺刺激ホルモン（TSH）2.020mU/L（基準値0.27〜4.2mU/L.以下同じ）.遊離サイロキシン（FT4）13.99 pmol/L（12.0-22.0 ）.サイログロブリン（Tg） 19.67μg/L（1.4-78） 抗サイログロブリン抗体（TgAb） 20.27 IUと表示されました。 TgAb） 20.27 IU/ml（＜115）.抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPOAb） ＜5.00 IU/ml（＜34）となっています。
甲状腺の超音波検査では.右葉の前後径は約12mm.上下径は約46mm.右左径は約15mm.左葉の前後径は約9mm.上下径は約46mm.右左径は約15mmで.間隙の厚さは約2mmであった。 エコーは不均一で.強いエコーの点線パッチがいくつかあり.周辺に血流信号の点線が見られるが.内部には目立った血流信号は見られない。 左葉や峡部には腫瘤性エコーはなく.両側の頸部には大きなリンパ節はありません。
診断のヒント：甲状腺右葉の石灰化を伴う固形物の占拠.性質は未定です。 甲状腺画像（99mTc04 5mCi）には異常はなかった。 外来での健康診断：脈拍74回/分.血圧112/76mmHg（1mmHg=0.133kPa）。 頸部に瘢痕はなく.局所的な血管瘤もなく.皮膚の破壊もなかった。 甲状腺の著しい腫大はなく.甲状腺の質は両側とも中程度で.著しい腫瘤はなく.頸部のリンパ節腫脹も触知されなかった。 心肺および腹部検査は陰性であった。 生理的反射があり.病理的徴候がある（I）。
臨床応答に関する質問
(a) この甲状腺結節のさらなる管理にはどのような選択肢がありますか？
この患者さんの甲状腺結節の特徴：この患者さんの甲状腺結節は健康診断で偶然見つかったもので.偶発的あるいは偶発的甲状腺結節とも呼ばれる。 甲状腺機能亢進症（甲状腺機能亢進症）.機能低下症（機能低下症）に伴う兆候.結節圧迫症状はなく.甲状腺疾患の既往や家族歴もなく.甲状腺機能やTg.TgAb.TPOAbは正常値であった。 甲状腺触診では結節は触知されなかった。 甲状腺の超音波検査では.直径1cm未満の結節が確認されたが.境界がはっきりせず.いくつかの点状石灰化が見られた。 甲状腺の画像は正常です。
(b)この患者の管理で次に行うことは何か？
1.甲状腺結節の診断に関するガイドラインとコンセンサス：近年.甲状腺結節の診断の基本として.高解像度超音波検査.TSH値測定.細針吸引生検（FNAB）.特に甲状腺超音波ガイド下細針吸引生検（UGFNAB）が指摘されるようになりました。
まず.甲状腺結節の診断には.年齢.性別.関連する病歴や家族歴.症状や徴候など.詳しい病歴と身体検査を行うことが必要です。 甲状腺悪性結節の危険因子：頭頸部放射線照射歴：甲状腺髄様癌（MTC）.多発性内分泌腺腫症2型（MEN2）.甲状腺乳頭癌.特定の甲状腺癌症候群の家族歴（カウデン症候群.カーニー症候群.ウェナー症候群.ガードナー症候群など）.年齢＜14歳または＞70歳未満 頸部リンパ節の家族歴：持続的な嚥下困難.発声障害.呼吸困難（声帯や他の病変を除外する必要があります）。
次に.病歴と身体検査に基づいて.甲状腺超音波検査を行うべきである：甲状腺疾患のあるすべての患者.特に甲状腺悪性腫瘍のリスクの高い患者.触知可能な甲状腺結節と多結節性甲状腺腫の患者.悪性を示唆する頸部リンパ節病変の患者.コンピュータ断層撮影（CT）や磁気共鳴画像（MRI）やポジトロン放射断層撮影（PET）など他の検査も行うべきである。 甲状腺の超音波検査は.コンピュータ断層撮影（CT）.磁気共鳴画像（MRI）.陽電子放出コンピュータ断層撮影（PET）などの他の検査で検出された偶発的な甲状腺結節に対して.FNABまたはUGFNABの前に実施されるべきである。 高解像度超音波検査は.甲状腺疾患を検出する最も感度の高いツールであり.位置.大きさ.数.形状.質感.辺縁.血液供給.石灰化の有無.周辺組織との関係.難症例の診断補助.甲状腺結節またはびまん性甲状腺腫の区別.甲状腺FNAB用の症例のスクリーニング.生検針の種類と長さを選択する補助.そして.また.次のことができる。 甲状腺組織や結節のベースラインサイズを把握することで.治療や動的な経過観察が容易になります。
また.甲状腺結節の評価は.検査所見と合わせて行われます。 すべての甲状腺結節は.TSHが低下していればFT3.FT4.TSHが上昇していればFT4とTPOAbを検査する必要があります。
TPOAb：主に自己免疫性甲状腺炎の診断に用いる。
TgAb：超音波検査およびTPOAbが正常で慢性リンパ球性甲状腺炎に傾向する臨床所見に限る。
Tg：甲状腺結節の診断には推奨されず.良性・悪性の識別はできないが.TgAbが正常であれば.術後の分化型甲状腺癌の再発を監視する指標として使用することが可能である。
チロトロピン受容体抗体：TSHが低下している患者に対して。
カルシトニン：基礎状態の血清カルシトニン値は.甲状腺結節の初期評価に用いることができる：結節性甲状腺腫の手術前に基礎カルシトニン値を測定することが必要である。
家族歴や臨床的にMTCやMEN2が疑われる場合は.カルシトニンを測定する必要があります。
カルシトニン値が上昇している場合は再検査を行う必要があり.ペンタガストリンやカルシウム刺激試験によって交絡因子を取り除けば診断精度が向上する可能性がある
超音波検査で甲状腺の副甲状腺腺腫が考えられる場合は.血中カルシウムと副甲状腺ホルモンを検査する必要があります。
結節の良否の初期判断は.超音波の所見からどのようにすればよいのでしょうか？ 次の超音波所見は.甲状腺結節が良性である可能性を示唆しています：単純性嚢胞性結節：スポンジ状の外観を持つ.結節の体積の50％以上を占める複数の小胞からなる結節です。 以下の超音波所見は悪性結節の可能性が高い：固い低エコー結節.血液供給が豊富な結節（TSHは正常）.不規則な縁.ハローの欠如.微細石灰化.拡散したピンポイントまたはクラスター状の石灰化.頸部リンパ節の超音波画像異常（境界が不整または不明瞭な丸いリンパ節.内部エコーが不均一.内部石灰化.皮質および髄質の境界不良.リンパ門の損失または嚢胞性変化）。 嚢胞性変化)。 これらの画像変化は.特にUGFNABの目的である甲状腺結節の良性・悪性の予備的推定に過ぎず.診断は病理診断に基づくことが重要であることを強調しておきたい。
FNABは.甲状腺結節の良性をさらに正確に評価するための最も感度と特異性の高い方法です。 現在.細胞診における偽陰性の主な原因は不適切なサンプリングであり.UGFNABは触診下FNABと比較してサンプリングの成功率.診断精度を向上させることが可能である。 UGFNABによる甲状腺がんの術前診断は.感度83％.特異度92％.陽性的中率75％.偽陰性率5％.偽陽性率5％であった。 しかし.細胞形態学だけでは濾胞性甲状腺癌と濾胞細胞腺腫や髄様癌を区別することはできず.遺伝子診断が可能であれば実施する必要がある。
UGFNABは以下の群に実施すること。
(1) 直径 10mm 以上の結節：超音波検査により検出された.腹膜外進展または頸部リンパ節に異常のある結節の大きさを問わない。
(2) 小児期または思春期に頸部への放射線照射の既往があるもの。
(3)分化型甲状腺癌.MTC.MEN2の第一度近親者。
(4) 甲状腺癌の手術歴のある者：妨害因子がなくカルシトニン値が上昇している者。
(5) 直径10mm未満で超音波検査により悪性化傾向の所見を有するもの.または超音波検査により悪性化の危険因子が2つ以上疑われるもの。
(6) 追跡調査中に.サイズが50％以上増加した結節.または最大径が20％以上増加した結節。
(7) 高さが横径より大きい結節，固形部分が50％以上の嚢胞性結節，直径20mm以上の結節。また，嚢胞内硬化療法は，病理検査のための穿刺を先行させるべきである。
ただし.以下の場合はUGFNABをルーチンに行うことはありません。
(1)甲状腺核種画像で確認された自律神経の取り込みがある「ホット結節」。
(2) 超音波検査では.純粋な嚢胞性結節を示唆。
(3) 超音波画像から悪性腫瘍の疑いが強い結節をいう。
UGFNABの精度を向上させるために.以下の方法が考えられます。
(1) 同一結節の複数部位のサンプリングには.少なくとも2回の穿刺を行うこと。
(2) 超音波検査で疑わしいと思われる部位の材料を採取すること。
(3）嚢胞性結節の固形部位でのサンプリングと.それに伴う嚢胞液の細胞診。
(4）頸部リンパ節腫脹が疑われる場合.FNABは甲状腺結節と頸部リンパ節を含むべきである。
最初のUGFNABで診断がはっきりしない場合.これを1回繰り返すことがあります。 甲状腺部分や頸部腫瘤では.UCFNABの細胞診が不確実な場合.超音波ガイド下粗針吸引生検（CNB）を行うことがあり.また.未分化腫瘍.甲状腺リンパ腫.病理的リンパ節.その他の頸部の悪性疾患などの疑いがある場合.CNBを行うことがある。 病理医が指示する穿刺は穿刺の成功率を向上させると考える著者もいる。 穿刺成功の特徴は.検体中に少なくとも6個以上の腺小胞が存在することである。
遺伝学的手法や分子生物学の利用により.一部の病理学的所見で良性か悪性かの区別がつかない甲状腺結節に.新たな裏付けが与えられるようになった。 p53.Ras.met.erb2.p27などの一般的な特異的遺伝子変化.MTCのRET遺伝子における変異.BRAFおよびRET/PTC遺伝子変化は.PTCの診断に利用されます。
カルシトニン.カルシノエンブリオニック抗原.クロモグラニンAはMTCの診断上重要なマーカーであり.ケラチンは変性癌と肉腫やリンパ腫の鑑別に重要であり.フローサイトメトリーや免疫細胞学は頸部の非ホジキンリンパ腫の診断に有用である。
2.巻頭症例の診断：上記ガイドラインとコンセンサスの関連内容に基づき.患者さんの甲状腺超音波の提示と検査所見から.次の管理策を手作業で策定しました。 患者の臨床検査では甲状腺機能.Tg.TgAb.TPOAbの結果は正常であったが.超音波検査では直径6mm×6mm×6mmの結節と悪性傾向（内部エコーが不均一で境界が不明瞭.強いエコーのスポット.すなわち石灰化が数箇所ある）が認められた。
UGFNAB後の病理検査では.穿刺塗抹とセルブロックで甲状腺右葉に原因不明の細胞性非定型変化が認められ.結節が悪性かどうかははっきりしなかった。 結果.HBME-1（＋）.CK19（＋）.Galectin-3 partial（＋）.遺伝子検査結果：BRAF（V600E）点突然変異陽性.RET/PTC融合遺伝子陰性：乳頭癌と診断されました。
(iii) この患者さんに対する最終的な治療方法は何ですか？
1.甲状腺結節の治療原則に関するガイドラインとコンセンサス。
(1)診断のはっきりした甲状腺悪性結節は外科的に治療する必要があり.結節の数や大きさ.浸潤の程度.周囲のリンパ節によって適切な手術方法を選択する必要があります。
(2) 細胞学的に良性の結節に対しては.以下のような管理方法が可能である。
(1)経過観察：良性の甲状腺結節については.6～18カ月ごとに臨床検査.超音波検査.TSH検査を行い.臨床的あるいは超音波検査で悪性が疑われる場合は.反復UGFNABを行うか.6～8カ月ごとに定期的に反復UGFNABを行い.経過観察中に著しい結節増殖.つまり.結節容積が50％以上増加.あるいは直径線が少なくとも2本20％以上増加している場合は(1)とすること。 と2mm以上）.UGFNABを実施する必要がある。
また.結節の悪性を示唆する症状.徴候（嗄声.呼吸・嚥下困難.結節の固定.頸部リンパ節の腫大など）.超音波検査の徴候がある場合は特に注意が必要である。 (i)嚢胞性固形結節の場合.UGFNABを行うかどうかは.固形部分の成長具合で判断する。
(ii) レボチロキシン抑制療法：これは良性の甲状腺結節に対するルーチンの治療として推奨されません。 (b) 小さな結節性甲状腺腫のある若い患者では.自律神経機能病変が除外できれば.レボチロキシンまたはヨウ素の補充は可能である。
TSHの部分抑制（TSHを正常範囲の下限.すなわち0.4-0.6mU/Lにコントロール）は.結節体積を減少させる効果に関して.TSH完全抑制（TSHを0.1mU/L未満にコントロール）と同様である。
(iii) 良性結節における手術の適応：結節に伴う局所的な圧迫症状の存在.過去の外部照射の履歴.結節の進行性拡大.悪性腫瘍を疑う超音波所見.結節径4cm以上.美容上の必要性など。
単結節性甲状腺腫には峡部切除術.多結節性甲状腺腫には（亜）甲状腺切除術が推奨される。 甲状腺結節の完全摘出も同時に行います。 正常な甲状腺組織をできるだけ保存するようにします。 甲状腺全摘術/近傍全摘術の使用は慎重に行うことが推奨される。 甲状腺結節良性手術後の結節再発予防のためのTSH抑制療法は推奨されない。 FNAB生検で疑わしい結節には手術を勧め.術中の凍結切片をもとに次の治療法を決定する
(iv) 放射性ヨウ素治療：適応症は高機能性または症候性甲状腺腫で.手術による治療歴がある.または手術の危険性があるもの。
治療前に.非thyrotoxic MNGはUGFNABを受け.ヨウ素を含む造影剤.放射性ヨウ素投与前のヨウ素剤を避け.使用前に少なくとも1週間は抗甲状腺剤を中止し.治療1週間後のみ繰り返し投与すること。
妊娠中および授乳中の女性には禁忌であり.妊娠可能な年齢の女性は治療前に妊娠検査を受ける必要があります。 治療開始後4～6ヶ月経過しても甲状腺機能亢進症が治らず.結節が縮小しない場合は.患者の臨床症状.関連する検査所見.甲状腺核種画像のレビューを考慮し.放射性ヨードまたは他の治療法による再治療を検討する必要があります。 治療後に甲状腺機能低下症が発生した場合は.速やかにレボチロキシン補充療法を行うこと。
(v) 超音波ガイド下エタノール経皮注入法（PEI）：これは良性の甲状腺嚢胞結節や1つの大きな流動性嚢胞を持つ複雑な結節に対してより有効である。孤立した固い結節や高い機能を持つまたは持たないMNGはPEIで治療すべきではない。
(vi) 画像誘導熱焼灼術：圧迫症状や美容上の必要性がある結節.外科的治療を希望しない方や手術のリスクがある方に利用でき.甲状腺結節のルーチン治療としては利用されていません。
2.1例目の最終管理：外来で病理.遺伝学.分子生物学的に甲状腺乳頭癌と診断され.当院乳腺甲状腺外科に入院した患者さん。
結節は石灰化で厚くなり.黄白色の肉眼的変化と結節内部に石灰化が認められました。 甲状腺左葉には結節を認めない。 右中枢部や気管前部に明らかなリンパ節腫大はなかった。
術中凍結検査では.気管前リンパ節に確定的な腫瘍はなく.甲状腺右葉に乳頭癌が検出されました。 術後の病状は安定し.発音も正常であった。 術中凍結保存.術後残存組織のパラフィン切片の診断：甲状腺右葉および峡部の乳頭癌.腹膜への浸潤なし.リンパ節4個.癌腫なし。 術後は補充療法として「オイゲノール50μg qd」が投与された。
患者は甲状腺右葉の微小乳頭癌（T1NOMO）と診断され.退院した。 現在.経過観察中です。
診断・治療経験
1.甲状腺結節は.一般的に認知されている糖尿病よりも.内分泌代謝疾患の中で最も多い疾患です。
超音波診断技術の進歩に伴い.甲状腺結節の発見率は上昇し続けています。 2009年3月から2010年8月にかけて.中国医師会内分泌分会が中国の10都市で実施した甲状腺疾患の疫学調査によると 疫学調査の結果.単発性甲状腺結節の有病率は11.6％.多発性甲状腺結節の有病率は7％であった。
2.甲状腺結節の多くは偶発的な結節である。
甲状腺結節の多くは明らかな臨床症状を伴わず.頸部の腫瘤を偶然に発見したり.健康診断で触診や超音波検査によって発見されます。 結節の組織学的特徴は.しばしば臨床症状と明確な相関がありません。
甲状腺結節の良性・悪性の判断は.診断と治療の重要なポイントです。
甲状腺結節は良性と悪性で臨床管理や予後が異なり.患者のQOLに与える影響やかかる医療費も大きく異なるため.良性・悪性の識別は甲状腺結節の管理の中心的な課題となっています。 詳細な病歴聴取と身体診察.高解像度超音波検査.関連する臨床検査はすべて結節の良性または悪性を示唆し.UGFNAB細胞診.分子マーカーまたは遺伝子検査は最終診断に決定的な影響を与える。
4.UGFNAB病理診断による甲状腺結節の良性・悪性判定が困難な場合の分子診断の重要性。
甲状腺細胞診は.穿刺部位や手技の影響もあり.術前に100％正確な診断ができないのが現状です。 病理報告で良性・悪性.境界病変がはっきりしない場合.分子マーカーや遺伝子検査で診断精度を大きく上げることができ.特に濾胞細胞がんや髄様がんは遺伝子診断が術前の決定打になり患者の予後の示唆に繋がります。
もちろん.ほとんどの場合.UCFNABの病理検査は甲状腺結節の良性・悪性の診断に信頼性が高いので.この記事の目的は.決して診断におけるUGFNABの重要性と精度を意図的に軽視することではなく.この特定のケースを選ぶことによって.この設定での分子診断の重要性を強調することである。
5.甲状腺結節を有する甲状腺抗体陽性者のプレドニゾントリートメントテストによる良性・悪性判定のリスク。
甲状腺結節を伴う亜急性甲状腺炎では.血中Tgの上昇を併発した場合にプレドニン治療が有効であるが.結節性甲状腺腫などの良性疾患ではプレドニン治療がすべて有効ではなく.逆にほとんどの悪性甲状腺結節ではプレドニン治療は無効だが.甲状腺リンパ腫などの頸部リンパ系疾患では有効で.注意すべき点である。 したがって.甲状腺結節の良性・悪性の判定にプレドニゾンの治療試験を用いるべきでないことは明らかなリスクである。
6.内分泌学者にとって最大の問題は.穿刺の適応に不慣れなことである。
甲状腺結節は臨床の場で非常によく見られるものであり.どのように適切に診断し治療するかは.内分泌学者や甲状腺外科医の問題でもある。 甲状腺結節の超音波検査は.どの内分泌内科でもできるようですが.超音波検査の結果を受けて.次にどう治療するか.経過観察するか.穿刺をするかということになります。
その理由としては.甲状腺悪性結節のリスクを持つ人への認識不足.病歴聴取や身体検査の詳細さの不足.甲状腺超音波検査や検査結果を読み取る能力の不足などが考えられるが.病院によっては甲状腺病理への関心が低く.疑わしい病変を探し続ける医師の忍耐力がないことも関係していると思われる。 超音波検査.病理検査.分子生物学.遺伝子技術の発達は.甲状腺結節の良悪性を見極める強力な武器となり.内分泌内科医がすべきことは.甲状腺結節を正しく.タイムリーに診断し治療するために.穿刺の適応を十分に理解し習得することである。
結論として.臨床の現場では.甲状腺結節が身体検査や補助的な検査で発見された場合でも.症状がある場合でもない場合でも.超音波検査などで悪性結節のリスクが高い患者や悪性素因を持つ患者は.適時治療を受け.誤診や過小診断を避けるために.さらなる病理診断や分子診断を受けるべきである。