多発性骨髄腫（MM）は.不治の病である悪性形質細胞疾患である。標的治療と幹細胞移植の普及により.MMの完全寛解（CR）率は大幅に上昇し.全生存期間が延長しましたが.MMの治療効果を長期的に維持することは困難です。
有効な化学療法や幹細胞移植を行った後でも.原発性MM患者は再発し.最終的には難治性ステージに移行します。再発難治性 MM 治療の寛解率の低さと生存期間中央値の短さは.患者の健康を著しく危険にさらすものです。再発・難治性 MM 患者のために適切な治療方針をどのように選択するかは.依然として大きな課題です。ここで.再発・難治性 MM の治療プロセスに関連する重要なポイントについて詳しく説明します。
1. 再発・難治性 MM の定義と機序
1）再発・難治性 MM は.1 回以上の治療を受けた後に疾患が進行し.サルベージ療法を必要とする患者を指します。（2）再発・難治性 MM は.サルベージ療法に反応しない患者.または最後の治療を受けた後 60 日以内に疾患が進行して小奏効（MR）を達成する患者を指します。（3）一次難治性 MM は.最初の治療に反応しないか反応が低い患者であると定義されています。再発 MM 患者が最も一般的です。
現在の研究では.残存骨髄腫幹細胞がMM再発の根本原因であり.その生物学的変化と薬剤耐性クローンの増加がMM薬剤耐性の主原因であることが示されています。また.薬物輸送障害.骨髄微小環境とクローン形質細胞の相互作用.細胞接着などの要因がMMの薬剤耐性に重要な役割を果たしています。
したがって.再発難治性MMの治療の鍵は.骨髄腫幹細胞を可能な限り除去し.骨髄腫細胞と骨髄微小環境の相互作用を阻害することにより.病気の再発を遅らせ.MMの薬剤耐性を克服することにあります。
2. 再発難治性 MM の治療法選択に関連する要因
再発難治性 MM 患者に対して.適切な治療時期を選択し.合理的な治療計画を立て.有効性と毒性のバ ランスを取ることが極めて重要です。患者の状態および疾患の特徴の両方を十分に考慮する必要があります。
疾患特性には.前治療による寛解の程度と期間.疾患の侵襲性.及び.細胞遺伝学的異常が含まれま す。患者特性には.以前の治療に伴う副作用.患者の年齢.身体状況.併存疾患の有無などが含まれます。
大まかに言えば.患者は高リスクと標準リスクの2つのカテゴリーに分類されます。高リスク MM 患者には.広範な骨病変の存在.形質細胞白血病.髄外形質細胞腫.血中 β2 ミクログロブリン濃度の上昇.血清タンパク濃度の低下.細胞遺伝子異常.過去の治療効果期間の短さ. および現在の治療成績不良などの侵攻性疾患が認められます。
高リスク患者に対しては.化学療法の寛解率が低く.3～4剤の併用療法が推奨されます。標準リスク患者に対しては.l～2種類の未使用または有効な薬剤を用いた治療が推奨される。
2. 1. 治療の目標
現在.CR は非移植患者における予後良好の予測因子として認識されている。QoL（Quality of Life）は.治療の強度と目標を決定する上で重要な要素である。全身状態が良好で強力な治療に耐えられる患者さんには.長期生存のために最大限の寛解を得るために.大量化学療法.放射線療法.幹細胞移植が推奨されます。
全身状態が悪く.強力な治療に耐えられない患者さんでは.病勢進行の抑制.QOLの改善.緩和治療による生存期間の延長が主な治療目標となります。
2.2.治療開始のタイミング
再発時の治療開始時期について.現在のガイドラインでは.生化学的再発よりも臨床的再発で治療を開始することが推奨されていることがほとんどです。生化学的再発とは.臨床症状を伴わない検出可能な生化学的パラメータの増加.具体的には.血中または尿中のM蛋白の再上昇の確認.血中M蛋白のベースライン値に対する25％以上の増加および5g/L以上の絶対値.24時間尿中M蛋白の25％以上の増加および200mg以上の絶対値.血液または尿中M蛋白が測定不能な場合は.血液遊離軽鎖（FLC）の少なくとも1つがあれば良いと定義されています。血中および尿中M蛋白が測定不能の場合.遊離軽鎖（FLC）の差は25％以上増加し.絶対値は1 0mg/dl以上である。
一方.臨床的再発は.新たな形質細胞腫や骨破壊領域の出現.あるいは既存の形質細胞腫や骨損傷の増加（長径×幅径≧50%.絶対値増加≧1cm）.高カルシウム血症＞11.5mq/d］（2.875mmol/L）.ヘモグロビン低下＞20g/L.血液クレアチニン＞1 77 μmol /Lなど腫瘍負荷や末梢臓器の不全の存在として定義されています。
血中.尿中M蛋白を含むパラ蛋白.FLC倍加時間＜2ヶ月の場合は.臨床症状がなくても治療・療養を開始する必要がある。
2.3. 細胞遺伝学的因子
MM は遺伝的異質性が大きく.生存期間は数ヶ月から 10 年以上と幅があります。腫瘍の個別化治療は.国際的な開発の潮流となっています。細胞遺伝学的検査により.MMは高リスク.中リスク.標準リスクの3群に分類されます。
超2倍体.t(1 1; 1 4)の患者は標準リスク群で.従来の化学療法が効きやすく.亜2倍体.t(4; l4), del(1 7), del(13) の患者は高リスク群で.従来の化学療法が効きにくく.残りは中リスク群に分類されます。
臨床試験では.ボルテゾミブが t(4;14) と l3q14 欠失の予後不良を克服できること.レナリドミドを用いた治療が del(17) の患者の予後改善に有効であることが示されている。これらのデータは有望であるため.201 2 年の米国血液学会（ASH）年次総会で.再発難治性 MM の治療にボルテゾミブベースの 3 剤併用療法（ボルテゾミブ＋デキサメタゾン＋レナリ ドマイドまたはベンダムスチン）が推奨されました。
2.4. 治療順序
再発難治性 MM の最適な治療順序について.統一された結論はありません。治療計画を選択する際.再発までの時間が検討すべき重要な指標となります。米国包括的癌共同ネットワーク（NCCN）のガイドラインでは.寛解期間が 6 ヶ月～1 年と長い場合.元のレジメンに対する感受性を示唆し.再発時には前治療の繰り返しを検討することができます。
寛解期間が6ヶ月未満と短い場合は.薬剤耐性の可能性を示唆し.新しいレジメンへの切り替えを勧める。また.単剤療法や2剤療法に耐性があっても.併用で他剤との相乗効果がある場合もあり.ガイドラインでは.これまで使用していなかった薬剤との併用や3剤・4剤療法が有効である可能性を推奨しています。
しかし.これには様々な意見があり.欧州の専門家は.第一選択療法で寛解の延長が得られるかどうかにかかわらず.薬剤耐性クローンの継承のリスクを軽減するために.再発時には治療レジメンを変更すべきであると考えている。
2.5 治療法の選択における合併症の影響
MM は.薬物動態に影響を与え.副作用の発生率を高める可能性のある複数の基礎疾患を持つ高齢者 に発生する。従って.MM の個別化治療では.併存疾患の影響を十分に考慮する必要があります。ボルテゾミブは腎臓で代謝されず.作用発現が速いので.腎不全の患者に適しています。
レナリドミドをベースとしたレジメンを使用する場合.クレアチニンクリアランスに応じて薬剤の投与量を調整する必要があります。ボルテゾミブをベースとするレジメンは.血栓イベントの発生率を増加させないため.血栓イベントが最近発生した患者に好まれます。
一方.サリドマイドとレナリドマイドは治療中に血管塞栓症を起こしやすく.一般に高凝固性患者には推奨されませんが.治療選択肢が乏しい場合や薬剤感受性が示された場合には.抗凝固療法との関連で慎重に使用することが可能です。
MM 治療中に患者の 80%近くが程度の差こそあれ神経障害を発症します。レナリドマイドはサリドマイドやボルテゾミブよりも神経障害の発生率が低く.神経障害を併発した患者に 推奨されます。
既存の末梢神経障害がある患者では.ボルテゾミブなど神経毒性の可能性がある薬剤を使用する場合.投与量.投与間隔.投与経路の臨床的調整が推奨されます。レナリドマイドは肝臓で代謝されないため.肝機能不全のある患者にも適応があります。
3. 3. 選択可能な治療法
再発難治性HMの治療法については統一見解はなく.以前の第一選択治療レジメンを選択することも.代替レジメンを試みることも可能です。現在.再発難治性HMの治療法には.大きく分けて以下の3つの選択肢があります。
3.1.従来の化学療法
20 世紀において.再発難治性 MM の救済療法は.通常.高用量および／または多剤併用レジメンに基づ いていました。国内外で報告されている一般的な救済レジメンには.高用量メルファラン.高用量メチルプレドニゾロン （methylprednisol0ne）.高用量デキサメタゾン.ビンクリスチン＋ドキソルビシン併用.高用量デキサメタゾンがありま す。VMPCレジメン（ビンクリスチン.メルファラン.シクロホスファミド.メチルプレドニゾロン）.CEVADレジメン（ドキソルビシン.ビンクリスチン.デキサメタゾン.エトポシド.シクロホスファミド）.およびDCEPレジメン（デキサメタゾン.シクロホスファミド.エトポシド.シスプラチン）である。
現在.綿密な細胞遺伝学的研究により.再発難治性HMは予後不良の遺伝子変化を伴うことが多く.従来の薬剤の総合効果が低く.質の高い寛解を得ることが難しく.生存期間中央値が6～9カ月しかないことが明らかになり.ルーチンに新薬を併用することが推奨されるようになりました。
3.2. 造血幹細胞移植について
自己造血幹細胞移植は.従来の化学療法と比較して大きな利点があり.MM 患者の CR 率と無イベント生存期 間を改善できることが.多数の文献報告で確認されています。現時点では.新薬が自家幹細胞移植に完全に取って代わることはできません。新薬の導入に基づき.自家幹細胞移植を併用することで.より優れた効果を得ることができます。
NCCNガイドラインでは.導入療法後に再発または病勢進行した患者さんに対して.クラスI推奨で移植に適した患者さんに二次自家幹細胞移植を行うことを推奨しています。
メイヨーセンターでは.過去に一次幹細胞移植を受け.2回の移植を受けて良好な結果を得た患者98人を対象に二次移植の有効性と安全性を評価し.2回の移植後の無増悪生存期間（PFS）の中央値は1 0.3カ月.生存期間の中央値は33カ月であったという。. 治療関連死亡率は4％であった。
多因子解析では.1回目の移植後の疾患進行までの期間（TTP）が短いことは.2回目の移植後の生存期間が短いことと有意に相関していた。このことから.2 回の自家幹細胞移植は再発 MM 患者に有効な治療法であり.1 回目の移植後の TTP が長い（1 2 ヶ月以上）患者に適していることが示唆されます。
同種造血幹細胞移植はドナーの供給源によって制限され.再発難治性患者の 1％しか治療できません。そして.かなりの割合の患者さんが慢性移植片対宿主病（GVHD）を発症し.その他の治療関連毒性や高い移植関連死亡率を伴います。これらの条件を踏まえて.NCCNとIMWGは.十分にデザインされた臨床試験において.高リスクの患者にのみ同種造血幹細胞移植を推奨しています。
3.3 新規の標的治療法
3.3.1, 免疫調節剤
サリドマイドは免疫調節薬（1mmunom0dulat0rydrugs：IMiD）であり.MM 腫瘍細胞に直接作用することに加え.骨微小環境を標的として.身体が抗骨髄腫免疫応答を生成するように刺激することができます。
サリドマイドの有効性は十分に確立されており.現在のデータでは.再発難治性MM患者の30％がサリドマイド単独療法で部分寛解以上を達成し.生存期間中央値が14カ月であることが示されています。
NCCN ガイドラインでは.副腎皮質ステロイド不耐性の患者に対してサリ ドマイドによる治療が推奨されています。サリドマイドと複数の細胞毒性薬剤の併用療法は.再発難治性 HER の治療に成功しています。
デキサメタゾンとの併用により.サリドマイド単剤療法と比較して寛解率が50％上昇しました。サリドマイドと持続性低用量シクロホスファミドの併用も有効で.64%の患者が部分寛解以上を達成しました。
その他のデータでは.サリドマイドとメルファラン.メルファラン-プレドニゾン.メルファラン-デキサメタゾン.リポソームドキソルビシン（PLD）-デキサメタゾン.DT-PACE.シクロホスファミド-エトポシド-デキサメタゾン併用療法はいずれも寛解率を改善することが示されています。
NCCN ガイドラインでは.サリドマイドをクラス 2A レジメンとして.デキサメタゾンと DT-PACE をそれぞれリストアップしています。また.欧州腫瘍学会（ESMO）のガイドラインでは.化学療法にサリドマイドとデキサメタゾンを併用することが推奨されています。
レナリドマイドはサリドマイドのアミノ酸置換誘導体であり.サリドマイドの毒性を軽減しながら生物活性を維持または増強することができます。In vitroの実験では.レナリドマイドはサリドマイドの5万倍もの腫瘍壊死因子α（TNFα）の分泌を促進する能力があることが実証されています。
臨床第I相および第II相試験において.レナリドマイドは単剤療法として29％～39％の患者に有効で.再発回数は中央値で3回でした。
NCCN ガイドラインでは.ステロイドホルモン不耐性の再発難治性 HM 患者にレナリ ドマイド単剤療法を推奨しています。レナリドマイド単剤療法とデキサメタゾン併用療法の効果を比較したさらなる臨床試験で.レナリドマイド併用療法は全 寛解率を有意に改善し.生存期間を延長することが示されました。
MM-009 および MM-010 の 2 つの無作為化臨床第 III 相試験では.レナリドミドとデキサメタゾンの併用療法は.デキサメタゾン単剤療法と比較して再発難治性 MM の転帰を有意に改善し.全寛解率を高め（60.6%対 21.9%, P<0.01）.全生存期間の中央値を延長（38 ヶ月対 31.6 ヶ月, P=0.45）ました。
サブグループ解析の結果.サリドマイドによる治療歴のある患者は.サリドマイドによる治療歴のない患者に比べ.その後のレナリドミド治療によるTTPが短く.PFS中央値はそれぞれ1.4.2カ月と8.5カ月でした（P<0.001）ので.交差耐性がある可能性が示唆されます。
また.本試験では.レナリドミドが NCCNおよびESMOは.レナリドマイドとデキサメタゾンの併用療法をクラスIの治療法として認めています。
また.他のレナリドミド併用療法も有効であることが示されており.レナリドミドとドキソルビシン・デキサメタゾン併用療法では73.0％以上の患者に部分寛解（PR）が認められ.低用量シクロホスファミド・プレドニゾン併用療法では全寛解率が64.3％となり.シクロホスファミドとの併用療法も認められます。シクロホスファミド-プレドニゾン併用療法での全寛解率は75.0％でした。
レナリドミド維持療法が患者にとって有益かどうかについては.議論があります。MM-015 試験では.レナリドミド維持療法により PFS が改善することが示されましたが.この試験は高齢の患者を対象としているため.一般化できるものではあ りません。今後の追加臨床試験データにより.さらなる結果が得られるでしょう。
3.3.2, プロテアソーム阻害剤
ボルテゾミブは.プロテアソーム 26S サブユニット酵素活性を阻害し.NF-K B やシスタチオニン 9 などの細胞周期停止やアポトーシスに関与する多くのタンパク質に影響を与える第一世代プロテアソーム阻害剤です。
MM腫瘍細胞の増殖は.過剰に活性化されたNF-KBシグナル伝達経路に強く依存しているため.このシグナル伝達経路を標的とするプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは.基礎研究から臨床薬へと急速に変化していきました。
APEX試験のサブグループ解析では.ボルテゾミブ投与前に治療したライン数が少ないほど.寛解率が高いことが確認されました。初回再発後のボルテゾミブ早期使用により.全生存率が向上しました。現在.ボルテゾミブは導入療法に使用されることが多くなっており.さらなる研究により.再発時の 薬剤耐性率を増加させないことが確認されています。
ドイツとスイスで実施された多施設共同レトロスペクティブ試験により.ボルテゾミブ再 投与は.特に無治療期間（TFI）が 6 ヶ月以上の患者に対して.忍容性が高く有効な治療法であることが示され ました。
著者らは.76 例のボルテゾミブ再投与 M の有効性と安全性をレトロスペクティブに解析し.全有効率は 58％で.CR.VGPR（very good partial remission）.PR.NR はそれぞれ 7.9％，18.4％，39.5，34.0 例であり.有効率は 10％でした。
再投与時に 80%の患者に様々な程度の新たな副作用が認められましたが.そのうちグレード III 以上は 9 例のみで.主に遠核球減少症.血小板減少症.下痢が認められました。ここでも.ボルテゾミブ再投与は忍容性が高く.実行可能であることが確認されました。
ボルテゾミブをベースとしたアントラサイクリン系薬剤とアルキル化剤との併用療法は.寛解率が50～80％と.その効果を著しく向上させます。再発難治性 MM 患者の治療におけるボルテゾミブと PLD 併用療法の相乗効果は.研究者の注目を集め ています。
ボルテゾミブ初回投与患者を対象とした臨床第Ⅲ相試験では.ボルテゾミブと PLD の併用療法はボルテゾミブ単独療法と比較して治療成績を有意に改善し（CR+VGPR：27% 対 19%. P=0.01 57）.1.5 ヶ月目の生存率を改善（76% 対 65%. P=0.03 ）.再発難治性 MM 患者治療においてボルテゾミブ単独療法より PLD 併用の方が優れていることが確認されてい る。さらに重要なことは.ボルテゾミブと PLD の併用療法は高齢患者において安全かつ有効であり.グレード III 以上の有害事象の発生率を増加させないということです。
現在の再発難治性 MM 治療の主流は.新薬に基づく多剤併用療法です。201 2 年の欧州専門家コンセンサスでは.新薬による移植の位置づけが強調されました。初回再発 HM の治療法選択は.以下の 2 点に基づいています。 (1) 移植への適合性：初回移植後 2 年超寛解の患者には.2 回移植の検討が必要で.高リスク因子 の患者には同種移植も治療選択肢の一つであります。
(2）前治療に新薬が含まれているか.その効果はどうか：サルベージ療法には新薬を含むレジメンが推奨されます。新薬が第一選択薬に含まれ.寛解期間が長い場合は前治療を繰り返し.寛解期間が短い場合は治療レジメンの変更を検討します。第一選択薬に新薬が含まれていない場合.再発時には新薬を含むレジメンが推奨される。
新薬の種類により.主に以下の3つに分類される。（1）TD.RD.CTDレジメンなどの免疫調整剤による治療レジメン.（2）V±D.ボルテゾミブとPLD併用.VTDレジメンなどのボルテゾミブによる治療レジメン.（3）ボルテゾミブと免疫調整剤併用.VMPTレジメンなどのボルテイジムによる治療レジメン.などである。
4 .今後の展望
再発難治性 MM の治療は.依然として難題です。一般的に.治療戦略の策定には.前治療の寛解度.期間.疾患の侵襲性.患者の年齢.全身状態など. 主に疾患と患者に関連する因子が考慮されます。
現在の再発難治性HMの治療は.新薬を含む多剤併用療法.治療レジメンが主体となっています。再発難治性 MM 治療の今後の進展は.分子生物学やゲノミクスなどの基礎研究の進展と.腫瘍幹細胞に関する継続的な研究 にかかっています。
同時に.臨床関係者も.既存の治療法およびその有効性を探求・改善し.その副作用の発生を低減することを継続する必要があります。例えば.同種幹細胞移植は非常に魅力的な臨床応用の可能性を持っているが.現在の移植関連死亡率が高いため.その応用は非常に限られている。今後.基礎研究の進展と臨床技術の向上により.この問題を徐々に解決し.患者の生存率を向上させ.骨髄腫を治癒させることも期待される。