1893年にイギリスのBeatson博士が進行乳がんの治療に卵巣摘出術を初めて成功させて以来.100年以上にわたって乳がんの内分泌療法が開発され.卵巣摘出術デバルキング.ノルライド薬デバルキング.トリアムシノロン アセトニド（TAM）.黄体ホルモン.アロマターゼ阻害剤.フルビセトロンなど多くの選択肢を持っています。
特に近年.第3世代アロマターゼ阻害剤（AI）であるアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンの開発に成功し.第3世代アロマターゼ阻害剤とトリアムシノロンの前向き無作為比較臨床試験が複数終了したことにより.ホルモン受容体陽性乳がん患者の治療選択肢として第3世代アロマターゼ阻害剤はますます重要なものとなってきています。 しかし.臨床現場では.文献をどのように科学的に解釈すればよいのか.臨床研究の知見をどのように合理的に適用すればよいのか.臨床医はしばしば混乱に直面する。 乳がんの臨床では.「患者さんの利益を最大化する」という大きな目標を達成するために.「アジュバント療法は他人の論文に.サルベージ療法は自分の効能に従う」という科学的概念を常に堅持しています。
I. 早期乳癌に対する補助内分泌療法
”アジュバント治療は他人の記事に従う “とは.目に見える腫瘍を外科的に切除した後にアジュバント治療を行うため.特定の病変の大きさによって臨床効果を評価することができないことを意味します。 医師は.完了した関連する前向き無作為化比較試験の結果に基づいてのみアジュバントレジメンを選択することができ.すなわち.私たちのアジュバント療法を決定する際にエビデンスベースの医学の証拠に従います。 現在.乳がんの内分泌補助療法に使用できる主な薬剤は.TAMと第3世代AIです。
1.TAM（タム
閉経前乳癌術後早期患者において.卵巣摘出または卵巣機能抑制を行わない場合.TAMはほぼ唯一の選択肢となります。 しかし.TAMの適用期間については.NSABP B14試験の結果.リンパ節転移陰性乳がん患者においてTAMを10年まで延長しても.5年間服用した場合と比較して無病生存率および全生存率の優位性は認められず.子宮内膜がんや心血管・脳血管疾患の発症が増加することが示されていました。 しかし.新しいATLAS試験の結果は.異なる結果を示しています。
10年間の調査の結果.ER(+)・不明.年齢.リンパ節転移の有無にかかわらず.10年間のTAM群の再発率は対照群に比べ有意に低いことがわかりました。 また.この優位性はTAM後5-9年と10-14年の間に持続していることがわかった。 両群の死亡率に有意差はなかったが.10年TAM群の方が死亡率が低かった。 この研究の結果はまだ結論に至っていませんが.少なくとも.リンパ節転移のある患者さんにとって.TAMの延長は依然として治療の選択肢である可能性があることを示唆しています。
2.第三世代AI
閉経後乳がん患者における術後内分泌療法の選択肢としては.第3世代AIが重要な治療選択肢となっていますが.患者層によって適用時期が異なるなど複数の選択肢があり.いずれもエビデンスに基づく医学的裏付けがあることから.NCCN乳がん治療ガイドライン2008年版に推奨事項が記載されました。 これらは.以下の3つのモダリティに分けられる。
(1) 当初から通算5年間.AIを適用すること。 この推奨は.ATAC, BIG-198試験の知見から導き出されたものです。 100ヶ月の追跡調査を行った最新のATACの結果では.アナストロゾールがTAMに対して無病生存率を4.8％改善し.51ヶ月の追跡調査を行ったBIG-198の結果でもレトロゾールのTAMに対する無病生存率の優位性が2.9％確認されました。 しかし.AnastrozoleもLetrozoleも.いずれの試験でもTAMより優れた全生存率を示していない。
したがって.AIはTAMとは毒性作用が異なるため.各患者の状態や生体の状態を十分に比較検討した上で選択すべきであると考えています。 低リスクおよび中リスクの患者さんでは.骨粗鬆症や変形性関節症などのAIに関連する副作用疾患がある場合.AIの絶対的な有益性が大きくないため.TAMは依然として治療の選択肢となりえます。
(2) トリアムシノロンアセトニドを2～3年塗布した後.3～2年間AIに切り替える。 上記の推奨を支持する現在の臨床試験には.エキセメスタンへの切り替えを検討したIES031試験.アナストロゾールへの切り替えを検討したITA試験.ARNO95試験などがあります。
(3) トリアムシノロンアセトニドを5年間使用した後.AIを5年間切り替えて適用を延長する。 現在.TAM5年後のAI切り替え・延長を支持する臨床試験として.レトロゾールの切り替え・延長5年を支持するMA17試験.エキセメスタンの切り替え・延長5年を支持するNSABP B33試験などがあります。 これは2つの患者層を考慮したもので.1つは現在TAMを2-3年服用している患者さん.またはTAMを5年服用している患者さんです。 もう一つは.すでに更年期に入っており.TAMを2-3年続けると閉経する可能性が高く.その時にAIに切り替えるのが合理的であるということです。 第3世代のアロマターゼ阻害剤のうち.どれが優れているかについては.無作為化比較試験の結果が不足しています。 現在進行中のアナストロゾールとエキセメスタンのMA27試験.アナストロゾールとレトロゾールのFACE試験で.期待される答えが得られると思われます。
進行再発転移性乳癌に対する内分泌治療戦略
進行乳がんの臨床では.「臨床効果判定に基づく緩和治療」という考え方が常にあります。 腫瘍の病巣が客観的に存在することは.治療の効果を正確に評価するための条件となるため.現実的な効果のエビデンスを上回る試験結果は得られないのです。 プロトコルの開発と修正の指針は.「うまくいったら処方を変えない.うまくいかなかったら変える」ことです。 レスキュー内分泌療法で治療方針の変更を検討できるのは.3つの状況だけだと考えています。 第一に腫瘍の進行.第二に耐え難い薬物毒性.第三に持続不可能な財政状況です。
現在.進行乳がん患者さんの救援療法として推奨されている内分泌療法には.以下のものがあります。
(1) エストロゲン受容体拮抗薬であるトリアムシノロンアセトニド及びトレミフェン。
(2) 非ステロイド系アロマターゼ阻害剤「アナストロゾール」「レトロゾール」。
(3)ステロイド系アロマターゼ不活性化剤.エキセメスタン
(4) エストロゲン受容体モジュレーターであるフルベストラント
(5) メゲストロール.メゲストロール等の黄体ホルモン剤
(6) その他の薬剤：フルオロメソロン.プロピオン酸テストステロン。 最新の2008年NCCNガイドラインによると.進行再発転移性乳がんに対して.以下の原則で内分泌療法を行うことが推奨されています。 また.これらの内分泌療法剤の効果を比較する研究も数多く報告されています。 アナストロゾールのファーストライン救済臨床効果率
アナストロゾールが56.2～59％.レトロゾールが50％.エキセメスタンが67％.トリアムシノロンアセトニドが38～55.5％であった。
I. ER/PR陽性で骨・軟部組織転移のみ.または無症状の内臓転移がある場合
1.1年以内に抗エストロゲン補助療法を受けた患者に対しては.腫瘍の進行または耐え難い毒性が生じるまで.AIまたはプロゲスチン系あるいはその他の内分泌系薬剤を選択することができる。 腫瘍がさらに進行し.3つの内分泌緩和レジメンを受けて臨床的に有益でなくなった場合.あるいは症状のある内臓転移が生じた場合には.一方では全身化学療法に切り替え.他方では新しい内分泌療法の臨床試験を検討することがあります。
2.術後補助化学療法を受けたことがない患者.又は術後補助化学療法が1年以上経過している患者。 閉経後であればAIや抗エストロゲン剤を検討し.閉経後でなければまず両側卵巣摘出や卵巣機能の抑制を行い.その後閉経後の原則に従ってAIや抗エストロゲン剤を投与する。 腫瘍がさらに進行し.3回の内分泌緩和療法を受けて臨床的に有益でなくなった場合や.症状を伴う内臓転移が生じた場合は.一方では全身化学療法への切り替えを検討し.他方では内分泌療法の新たな臨床試験を検討することもあります。
ER/PR陰性または内分泌療法抵抗性
ホルモン受容体陰性.または陽性でも内分泌療法に抵抗性の患者さんでも.骨や軟部組織.無症状の内臓転移のみであれば.内分泌療法の臨床試験を検討することも可能です。 私たちの臨床では.ホルモン受容体陰性で化学療法が無効な患者さんや.化学療法の毒性に耐えられない患者さんに対して.1-2ヶ月の緩和療法として黄体ホルモンクラスを選択することが多いですね。
黄体ホルモンの食欲増進作用や体重増加作用が無効であっても.患者の体質を改善し.さらなる治療のための条件を整えることができるため.他の治療法が無効であったり.治療を継続できない場合に.厳密に観察しながら黄体ホルモンを投与することが可能だからです。 また.再発転移や骨転移を伴うステージIVの患者さんには.ビスフォスフォネートを通常の基本治療とすべきです。
III.更年期の定義
第3世代のアロマターゼ阻害剤（AI）であるアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンのように.適用には閉経または卵巣機能の完全な抑制が前提条件となる。 しかし.現在の閉経の定義基準には多少の欠陥がある。2008年の乳がんNCCNガイドラインの閉経の基準に関する勧告は.依然として2007年版の定義に準拠している。
詳細は以下の通りです。
1. 両側卵管切除術
2.年齢が60歳以上であること。
3.年齢20pmol/L.ゴナドトロピンが正常であれば.トリアムシノロン.またはトリアムシノロンと卵巣機能デポの併用.またはAIと卵巣機能デポの併用を選択することが推奨されます。