乳がんの内分泌療法
乳がんの内分泌療法は.化学療法よりもはるかに長い100年以上の歴史があり.1896年にBeatsonが卵巣を摘出すると乳がんが退縮することをLancet誌に初めて報告しました。 1970年代のトリアムシノロンアセトニドの登場は.内分泌薬による乳がん治療の新しいマイルストーンとなり.1990年代の第3世代アロマターゼ阻害剤の登場は.乳がんに対する内分泌治療の新しい時代の到来を告げるものであった。
利点：投与が容易.副作用が少ない.効果が長期間持続する。
方法です。
手術：従来の手術には.卵巣摘出術.副腎摘出術.下垂体摘出術の3種類があります。 近年では.卵巣摘出術を除き.他の2つはほとんど使用されていません。
卵巣摘出術のメリットとデメリット。
利点：エストロゲン濃度の即時低下が可能で.ER陽性例での有効率は76％であり.閉経前の患者さんに使用されます。
デメリット：非有効性閉経前症例の1/3が不可逆的閉経となる。
卵巣摘出術の代わりに放射線治療を行うと.効果が出るのが遅く.時には不完全に抑制されることがあります。
2.薬物療法：抗エストロゲン薬.アロマターゼ阻害薬（AI）.黄体形成ホルモン放出ホルモン類似物質（LHRHa）.エストロゲン/アンドロゲン類似物質.プロゲスチンなど。
TAM.AI.Zoladexの3つの薬剤を取り上げました。
(1）エストロゲン受容体（ER）に結合し.エストロゲンが受容体に作用するのを阻害するTAM。 再発転移性乳がんの緩和治療.術後補助療法.ハイリスクの健康な女性における乳がんの予防に使用することができます。
(2) アロマターゼの活性を阻害することにより.卵巣以外の組織でアンドロステンジオンやテストステロンが芳香化されてエストロゲンに変換するのを阻害し.乳癌細胞の増殖を抑制して腫瘍を治療すること。
a. 非ステロイド系薬剤：第一世代のアミノグルテチミド（AG）.第二世代のファドロゾール.第三世代のアナストロゾール.レトロゾールの3種類。 作用機序：鉄ヘモグロビンの鉄原子に結合し.内因性基質とアロマターゼの活性部位を競争させることにより.酵素活性を可逆的に阻害する。
b. ステロイド：第1世代はテストステロン.第2世代はフォルメスタン.第3世代はエキセメスタン。 作用機序：アロマターゼの内因性作用基質であるアンドロステンジオンとテストステロンに構造的に類似しており.疑似基質として競合して酵素の活性部位を占め.共有結合の形で不可逆的に結合し.酵素の永久不活性化を引き起こす中間体を形成し.エストロゲンの合成を阻害することが可能である。
(3) ゾラデックス：視床下部へのネガティブフィードバック作用により.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH/LH-RH）の産生を抑制する。また.下垂体細胞膜上のGnRH受容体またはLH-RH受容体と競合して.下垂体がFSHおよびLHを分泌するのを阻害し.卵巣によるエストロゲンの産生を低下させる。 閉経前の再発転移性乳がんの治療において.卵巣摘出術の代わりに使用することができます。
乳癌のアジュバント治療におけるトリアムシノロンアセトニドの使用に関する基本的なコンセンサス。
(1) 術後内分泌療法の決定要因はホルモン受容体の状態であり.ER 陽性で最も良好な結果が得られる。
(2)適切な投与期間は5年間である。
(3) 有効性は年齢と強く関係しない。
(4) トリアムシノロンアセトニドは.対側乳癌の発生率を低下させるが.子宮内膜癌のリスクを有意に上昇させる。
(5）.ER陽性患者における化学療法後のトリアムシノロンアセトニドの追加投与は.化学療法単独およびトリアムシノロンアセトニド単独投与よりも有効であること。
(6)では.化学療法後にトリアムシノロンアセトニドを順次投与することがより効果的であるとされています。
第三世代AIの最近の研究成果
ATAC試験 – アジュバント内分泌療法
方法：乳癌の術後補助療法におけるアナストロゾールとTAMの有効性を比較するために.合計9,366例を登録し.追跡期間は68カ月（中央値）である。
結果：アナストロゾール群は.無病生存期間（P=0,01）と再発までの期間（P=0,05）を有意に延長し.遠隔転移（P=0,O4）と対側乳癌の発生率（P=0,O1）を有意に減少させた.。
MA17：早期乳癌に対するフォローアップ集中補助療法
方法：閉経後早期乳癌患者5187名が登録され.登録前に全患者が5年間のTAMを終了しており.登録後にプラセボ群とLetrozole群の2群に無作為に振り分けられた。 平均追跡期間は2年.5年であった。
結果：両群の乳癌発生数はそれぞれ75と132で.4年生存率はそれぞれ93％と87％であった（p＜0,01）。 この結果は.標準的なTAM治療の後.レトロゾールを5年間投与することで.さらに予後を改善できることを示唆しています。
BIG1-98試験 – 閉経後早期乳癌に対するアジュバント療法
方法：8028名の患者を登録し.4群に無作為に割り付けた：第1群TAM.第2群Letrozole.第3群TAM2年後Letrozole3年.第4群Letrozole2年後TAM3年。 フォローアップ26ヶ月。
結果：無病生存リスクは.TAM群に比べLetrozole群で19％低下した。
IES 031トライアル
方法：4742名の患者が登録され.術後2-3年間TAMで開始し.2群にランダム化され.一方の群（2362名）はエキセメスタンに切り替えられ.もう一方の群（2380名）はTAMを2-3年間継続されました。 フォローアップは30ヶ月と6ヶ月であった。
結果：エキセメスタン群183例.TAM群266例.無腫瘍生存率91.5％.86.8％。 全生存期間の差は有意ではありませんでした。 エキセメスタン投与群では.無作為化後3年間の乳癌再発リスクが32％減少しました。
P025試験 – 閉経後進行乳癌に対するファーストライン治療薬
方法：閉経後進行乳癌患者916名を登録し.追跡期間中央値32ヶ月.Flonを試験群.TAMを対照群として設定した。
結果：Flonの臨床効果は.TTPが9,4対6,0.生存期間中央値が34対30ヶ月と.TAMよりも有意に優れていた。 クロスオーバーしなかった患者の生存期間は.生存期間中央値20ヶ月に対して35ヶ月であることが判明した。
P024試験-ネオアジュバント療法
方法：337名の患者を1：1の割合でletrozole群とtriamcinolone群に無作為に割り付け.4ヶ月間治療した。
結果：レトロゾール群は全例でトリアムシノロン群より有意に良好であった。
進行再発転移性乳癌に対する内分泌治療戦略
(1) 内分泌療法の第一選択として.TAMより効果の高いアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンなどの第三世代AIを選択する。
(2) トリアムシノロンが無効となった再発転移性乳癌に対する二次治療。
(3).第三世代AIはメゲストロールより効果的である。
(4）.閉経前に化学療法を行うことが望ましい場合があり.化学療法が失敗した場合は.AIと組み合わせた薬理学的卵巣デバルキングを行うことがあります。
早期乳癌に対する術後補助内分泌療法
閉経後ホルモン受容体陽性患者
(1).術後5年目にAnastrozoleまたはLetrozoleを投与する。
(2）.TAMを2-3年投与した後.エキセメスタンまたはアナストロゾールを2-3年順次投与する。
(3)では.トリアムシノロンを5年間使用した後.レトロゾールを5年間集中的に使用しました。
(4).様々な理由でAI療法に耐えられない患者さんでも.TAMで5年間は対応可能です。
閉経前ホルモン受容体陽性の患者さん
(1).TAMで2-3年開始し.閉経後に入ればAIに切り替える。
(2).TAMが2～3年経過しても閉経しない場合は.TAMを5年間継続し.5年後に閉経した場合は.集中治療としてトリメトプリムを5年間投与しフォローアップする。
(3) TAM治療が適さない閉経前患者や.再発・転移因子のリスクが高い患者の一部には.卵巣デバルキング後の補助療法としてAIが検討されることがある。
乳癌の内分泌療法で注意すべき点
閉経の定義は.2006年のNCCNガイドラインで明確に定義されています。 (1)両側卵管切除術の既往がある。 (2)年齢が60歳以上であること。 (3) 患者が 60 歳以上の場合.次の 2 つの条件を満たすことが閉経の定義となる： a.化学療法.TAM.トレミフェン治療.卵巣抑制の介入なしに 12 ヶ月無月経. b.FSH およびエストロゲン値が閉経域にあること。 (4) TAM またはトレミフェン投与中に無月経になった患者が 60 歳以上の場合.FSH およびエストロゲン値が閉経域にある場合にのみ無月経と定義することができる。
2. 内分泌療法の選択におけるHer-2の役割 内分泌療法の選択を導くためのHer-2の発現状態が現在検討されている。 ネオアジュバント療法に関する2つの無作為化比較試験の結果から.ホルモン受容体陽性のHer-2過剰発現を有する閉経後患者において.AIはTAMよりも臨床的寛解率が高いことが示唆されたが.これら2つの試験のサンプルサイズは比較的小さく.結論の説得力に影響を及ぼしている。 また.Her-2過剰発現の閉経後患者に対し.多くの臨床医が依然としてAIを希望していることも強調された。
3.AI補助療法の妥当な実施期間。 5年以上AIを使用することで.より大きな患者利益が得られるかどうかは不明である。 心強いことに.AIによる治療期間を評価する2つの試験が提案されています。NSABPB33（エキセメスタン）とMA-17（レトロゾール）という2つの無作為化比較試験では.AIを6～10年継続した後に11～15年継続し.プラセボと比較して.アジュバンAI使用の適正期間を評価する予定です。
4. 受容体陰性乳癌患者にはAIを使用すべきではない。ホルモン受容体陰性の閉経後乳癌患者のアジュバント治療に関する研究は報告されていない。 当グループでは.ホルモン受容体の検査技術の違いにより.偽陰性が存在すると考えています。
5.TAMとメゲストロールは.内分泌療法の重要な選択肢であることに変わりはありません。 AIの治療段階では.第一選択の緩和療法.あるいは術後補助療法が早くから行われていますが.乳がんの再発・転移の問題は解決されておらず.治療失敗後の第一選択としてTAMやメゲストロールが使用されています。
6.長期AI患者にはまず骨密度検査を行ってください。 長期AI患者には.ゾレドロン酸の添加の有無にかかわらず.500-1000mg/d.ビタミンD 400-800IU/d.適切な身体活動.喫煙の危険性に関するアドバイスを推奨すべきである。 また.65歳.骨折の既往がある.身長が2cm以上低くなった.最近体重が5％以上減った.1親等の近親者に骨折患者がいる.初潮が遅い.閉経が早い.カルシウム摂取量が少ない.ビタミンD不足.喫煙.アルコール摂取過多.一般に運動不足であるなどの患者にはルーチンにスクリーニングすることが望ましいとされています。
まだ多くの未解決の問題がある
1.AI第一選択薬.TAMの後に順次アジュバント薬を投与することが最も効果的な選択か？ 2剤を順次投与する場合.TAMからAIに切り替えるタイミングはいつがベストでしょうか。
2.AIの長期的な毒性はわかっているのでしょうか？ 対応策はあるのでしょうか？
3.どのような患者さんにAI治療が最も有効なのでしょうか？ 利益を得るために.どのように人々をスクリーニングするのか？
4.AI補助療法で薬物毒性のリスクが最も高いのはどのような患者さんですか？
5.AIアジュバント療法を行う妥当な期間は？
6.アジュバント第III相のAIは使い分けができるのか.また両者の毒性の違いは何か？