肝芽球核変性症に伴う精神疾患



概要

定義

肝腫大は常染色体劣性遺伝の疾患で、銅の代謝が障害され、肝臓、腎臓、骨、関節、眼、神経に障害をきたす。

肝腫大に伴う精神障害は、肝腫大によって引き起こされる神経障害の重要な一種である。

患者は主に、無気力、抑うつ、多幸感、興奮および落ち着きのなさ、幼稚または奇怪な動き、攻撃的な行動、怠惰な生活などの情動障害および行動異常を示し、少数ではあるが、さまざまな幻覚、妄想、人格変化などを伴うことがある [1] 。

病態

肝腫大の世界的有病率は1/2600～1/30,000である [1] 。

肝腫大は、患者の30％～90％において精神疾患と関連しており、肝腫大患者の20％～25％が精神疾患を初発症状としている［2］。

肝腫大の発症年齢は5～35歳の傾向があり、男性の方が女性よりやや多く、肝症状から始まる患者の平均年齢は11歳、神経症状から始まる患者の平均年齢は19歳である［3］。

原因

原因

ウィルソン病としても知られる肝腫大は、常染色体劣性遺伝の銅代謝異常症である。

肝腫大の特異的な発症機序はまだ完全には解明されておらず、患者のATP7B遺伝子の変異によって引き起こされる、体内の銅の排泄障害や様々な臓器への過剰な銅の蓄積が関係している可能性がある [4] 。

食物から得られる銅は、人体が生理的に必要とする量をはるかに超えており、通常、過剰な銅は肝臓で合成される銅青蛋白という物質を通じて代謝・排泄される。

しかし、この病気では、ATP7B遺伝子の突然変異が銅青タンパク質の合成障害を引き起こし、その結果、余分な銅が体外に排泄されず、全身の多くの場所、特に肝臓、脳神経核（最も重要なのは髄核）に沈着する可能性があります。

沈着した銅はある程度の組織毒性を生じ、肝臓や脳の機能異常を引き起こし、典型的には肝機能異常、肝硬変、手足の不随意運動、顔を作る、唾液分泌、様々な精神症状、不安定な歩行として現れる[5]。

高リスク群

家族に肝腫大の患者がいる人（家族歴）。

症状

主な症状

精神疾患

精神障害が最初に現れる患者もいる。 しかし、肝障害や神経症状よりも後に現れることもあります。

しかし、精神障害の現れ方は個人差が大きい。

思春期の患者では、学習能力の低下、記憶力の低下、集中力の欠如、性格の変化、気分の変動、泣いたり笑ったりする、いらいらする、性交への欲求や衝動が異常に強くなるなどの精神・行動の異常が現れることがある。

パラノイア、妄想、精神分裂病に類似した症状や抑うつ症状、さらには自殺行動も、高齢の患者では起こりうる。

無気力、幻覚、失語症、認知症などの症状が後期に現れることもある。

その他の症状

精神障害に加えて、肝腫大症では神経症状、肝障害、その他の全身性障害を呈することもある。

神経症状

ジストニア、振戦、四肢硬直、徐脈などの錐体外路症状が優位である。

ジストニア

ジストニアは四肢、体幹、あるいは全身の激しく不随意なねじれや姿勢異常として現れることが多く、末期には四肢の重篤な拘縮がしばしば起こる。

口や顔も侵されることがあり、ろれつが回らない、飲み込みにくい、よだれが出るなどの症状が現れる。

また、ピアノを弾いたり、牛の乳を搾ったりするような指の動き、顔をしかめたり、顔を作ったり、上肢や下肢を反転させたり、ひねったりするような振り付け的な動きや遅発性ジスキネジアの症状がみられることもある。

振戦

振戦の最も一般的なタイプは、大きな振幅を伴う両上肢の不随意振戦である。

重症例では、「羽ばたき振戦」、すなわち、患者が上肢を左右に伸ばすと、手関節が不随意に屈曲と伸展を交互に繰り返し、鳥の羽ばたきのように見える振戦がみられることがある。

手足のこわばり、運動障害：手足がこわばり、動きが遅くなったり、小さくなったりする。

肝障害

原因不明の皮膚や強膜の黄変（黄疸）、食欲不振、吐き気、疲労感、抑うつ、腹部膨満感、全身のむくみなどが現れることがある。

他系統へのダメージ

他の器官への銅イオンの蓄積は、腎臓障害、骨関節症、心筋障害、ミオパチーなど、対応する機能的障害を示す。

若い女性は、月経障害、不妊症、流産を繰り返すことがある。

相談

内科

神経内科

無気力、抑うつ、多幸感、幻覚、妄想、人格変化などを伴い、手足の震え、ねじれ、姿勢異常などの症状がある場合は、適時に神経内科を受診することをお勧めします。

小児科

乳幼児、小児、青少年で症状が現れた場合は、小児科を受診してください。

精神科

無気力、抑うつ、多幸感、激越、幼稚な動き、幻覚、妄想、人格変化などの精神症状がある患者は、精神科を受診してください。

肝胆膵外科

外科的治療が必要な明らかな病気の患者は、肝胆膵外科を受診することができる。

準備

相談：登録、情報の準備、よくある質問

受診の心得

診断と治療の遅れを避けるため、できるだけ早く受診することをお勧めします。

受診前に関連カルテを準備し、特に患者の家族病歴の収集に注意してください。

準備リスト

症状リスト

症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意する。

無気力、抑うつ、多幸感、興奮、落ち着きのなさ、子供っぽい動き、奇妙な動きはないか。

学習能力の低下はないか。

攻撃的な行動、怠惰な生活などはあるか？

幻覚、妄想、性格の変化などはあるか？

妄想、精神分裂病のような行動、うつ病、自殺はないか？

全身のねじれ、異常な姿勢、不明瞭な言語、嚥下障害はないか。

鳥が羽ばたくような上肢の震えがあるか？

全身の皮膚の黄変、抑うつ、腹部膨満感、食欲不振、吐き気、倦怠感、全身のむくみはないか。

病歴のリスト

家族に同様の患者が出現したか？

脳外傷や疾患の既往歴はあるか？

肝炎や肝硬変の既往はあるか？

精神疾患の既往はあるか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

画像検査：頭部CT、頭部MRI

その他の検査：血液ルーチン検査、血液生化学検査（肝機能、腎機能、血中脂質とブドウ糖、血中電解質、心筋酵素など）、凝固機能、血清銅青蛋白、24時間尿中銅測定、心電図検査

投薬リスト

過去3ヶ月に使用した薬、箱やパッケージがあれば診察時に持参すること。

銅の排泄を促進し、銅の吸収を抑える薬：D-ペニシラミン、ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム、亜鉛製剤など。

抗精神病薬：クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、クロザピンなど。

抗うつ薬：セルトラリン、シタロプラム、フルオキセチンなど。

抗不安薬：アマンタジン、フェナゾピリジン、配合ドパ型製剤など。

その他の薬剤：シリマリン、ジシクロミンなどの肝保護薬。

診断

診断は以下に基づいて行われる

病歴

家族歴

症状

無気力、抑うつ、多幸感、興奮と落ち着きのなさ、幼稚または奇怪な動き、攻撃的な行動、怠惰な生活、性格の変化、幻覚などの感情障害や行動異常がみられる。

また、全身の皮膚の黄変、腹部膨満、食欲不振、吐き気、倦怠感などの肝障害の徴候、全身の捻転、異常姿勢、不明瞭な言語、両上肢の振戦などの神経学的障害の徴候を伴うこともある。

身体検査

精神障害の検査

無関心、抑うつ、多幸感、興奮や落ち着きのなさ、子供っぽい動きや奇妙な動きなど、感情的な障害や行動の異常がないかどうかを観察します。

医師は、患者の精神障害をさらに定量化・精密化するために、いくつかの心身尺度への記入を患者に求めることもある。

神経学的検査

手足や頭部、顔面に不随意的なねじれや姿勢の異常がないか観察する。

患者に上肢を動かしてもらい、振戦の有無を観察したり、上肢を横に平らに伸ばしてもらい、手首に鳥が羽ばたくような活動、すなわちヒラヒラ翼様振戦の有無を観察する。

いくつかの動作をさせ、字を書くような動作が遅く硬いかを観察し、字が書きにくいか、字が小さすぎないかを観察する。

肝臓病変の検査

医師は、患者の顔、眼の強膜、体の皮膚の色を観察し、黄疸の有無を確認する。

腹部の触診を行い、肝脾腫や肝硬変の有無を調べます。

角膜K-Fリングの検査

角膜K-Fリングは、眼の角膜の縁にある黄緑色または黄灰色の色素の輪で、肝腫大の最も重要な徴候です。

医師は、トーチ側光照射下でK-Fリングの有無を眼球で確認することができる。

トーチ側光照射が見られない場合は、角膜K-Fリングの存在を明確にするために眼科細隙灯検査が必要である。

角膜K-Fリングは通常、7歳未満の患者では検出されない。

臨床検査

肝機能、腎機能、定期的な血液検査、定期的な尿検査、血清青色銅蛋白、24時間尿中銅など。

目的は、肝機能障害や腎機能障害の有無を調べ、体内の銅代謝を明らかにすることです。

治療期間中、治療効果を評価するため、また体の状態を観察し治療計画を調整するために、いくつかの項目を定期的に見直す必要があるかもしれません。

磁気共鳴画像法（MRI）

頭部MRI検査、肝臓MRI検査を含む。

頭蓋MRIでは左右対称の病変を示すことがある。

髄核、尾状核、視床、中脳、脳橋、小脳歯状核に存在する。

キツツキ”、”八の字”、”二重の八の字”、”羽を広げた蝶 “のように見える。

脳梁が侵されると、精神・神経症状はより重篤になる。

肝臓のMRIでは、脂質沈着、不規則な結節、小葉萎縮がしばしば認められる。

注：金属製の義歯を装着している患者、心臓のステントやペースメーカーなど体内に金属がある患者は、検査前に医師と相談し、検査が可能かどうかを判断する必要がある。

腹部超音波検査

患者の肝臓に結節や腫大を伴う異常なエコーが見つかることがある。

脾臓が腫大している患者もいる。

遺伝子検査

臨床的証拠は不十分だが肝腫大の疑いが強い人に、ATP7B遺伝子の変異が見つかれば、本疾患の診断が確定する。

最も頻度の高い病原性変異体はp.R778L、p.P992L、p.T935Mの3つで、全病原性変異体の50～60％を占める。

注意事項：本疾患の家族歴があるが本疾患に罹患していない人は、本人および結婚や出産を予定している配偶者について検査を受けるべきである。

肝穿刺検査

以前は肝銅の測定や肝線維症などの病理学的症状の検出に用いられていた。

侵襲的な検査であり、現在はATP7B遺伝子検査に取って代わられている。

診断基準

中国の精神障害の分類と診断基準3（CCMD-3）によると、肝腫大による精神障害の診断は、以下の4つの基準を満たす必要がある [6]: 。

脳の変性疾患による精神障害の診断基準を満たす。

肝硬変、ジストニアの増強、振戦、角膜K-Fリングなどの徴候や症状がある。

進行性の精神遅滞、感情障害、幻覚、妄想、人格変化などの精神症状がある。

臨床検査では銅代謝障害が認められる。

鑑別診断

肝性脳症

類似点：精神的嗜眠、無気力、人格変化、幻覚、四肢の震え、皮膚の黄変などの精神、神経、および肝障害がみられることがある。

相違点

肝性脳症は通常、全身の捻転、姿勢異常、動作緩慢などのジストニア症状を認めない。また、K-Fリング、腎障害、骨関節症などの他部位の症状を認めない。

銅代謝指標の検査値は正常で、遺伝子検査でもATP7Bの変異は認められない。

パーキンソン病またはパーキンソン症候群

類似点：両者ともジストニア、運動障害、認知機能低下などがみられる。

相違点

パーキンソン病またはパーキンソン症候群では、振戦は安静時振戦であり、認知障害は末期に生じ、角膜K-Fリングは認められない。

臨床検査での銅代謝異常はなく、ATP7B遺伝子に変異はない。

ハンチントン病

類似点：両者ともうつ病、不安、焦燥、強迫性障害、認知機能低下、ジストニアの家族歴がある。

相違点

ハンチントン病では、ジストニアは “choreiform “な動きを特徴とし、失禁などの自律神経機能障害がみられることもある。

肝機能や銅代謝に異常はなく、ATP7B遺伝子にも変異はない。

治療

治療の目的：銅代謝異常を改善し、臓器障害を軽減し、症状を改善し、患者のQOLと生命予後を改善する。

治療の原則：早期治療、生涯治療、生涯モニタリング。 薬物療法を中心に、手術、リハビリテーション、その他の方法がある。

食事療法

肝腫大が疑われたら、直ちに低銅食を開始する。

銅を多く含む以下の食品は食べないようにする：

あらゆる動物の内臓や血液、貝類（アサリ、マテガイ、ムール貝、カキ）、軟体動物（イカ、スルメイカ）、カタツムリ、エビ、カニ、ベーコン、アヒル、ガチョウ。

ナッツ類（ピーナッツ、クルミ、蓮の実、栗、ゴマ）；各種豆類とその製品。

シイタケなどのキノコ類、オート麦、ソバ、キビ、海苔、ニンニク、サトイモ、ヤマイモ、ユリ、キウイ。

チョコレート、ココア、コーヒー、紅茶などの食品や飲料、竜骨、ムカデ、丸ごとのサソリなどの漢方薬。

銅を多く含む以下の食品はなるべく控える：

牛肉、羊肉、ジャガイモ、玄米、黒米。

コンブ、タケノコ、アロエベラ、ホウレンソウ、ナス。

バナナ、レモン、ライチ、シナモンなど。

銅の含有量が少なく、食べるのに適している食品：

オリーブオイル、魚、鶏肉、赤身の豚肉、精製された白米や麺類。

淡色野菜、リンゴ、モモ、ナシ、シルバービート、ネギなど。

牛乳やプロテインパウダーなど、アミノ酸やタンパク質を多く含む食事。

薬物療法

肝腫大に伴う精神障害は器質性精神疾患であり、銅の代謝異常を改善する治療が基本となり、精神・神経症状やその他の病変に応じた対症療法が行われる。

銅の吸収阻害

治療目的：銅の腸管吸収を阻害することにより、体内の銅含有量を減少させる [8]．

よく用いられる薬剤：硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、テトラモリブデン酸塩など。

注意事項

食事が亜鉛の吸収に影響するのを避けるため、食後1時間後に服用するのがよい。

粗繊維やフィチン酸を多く含む食品は亜鉛の吸収を妨げる可能性があるため、なるべく控えるようにしてください。

亜鉛製剤と銅除去薬の投与には2時間の間隔をあける。

銅の排泄促進

治療目的：体内で銅と結合し、無毒の複合体を形成して尿中に排泄させる。

よく使われる薬剤：D-ペニシラミン、トリエチルテトラミン、ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム、ジメルカプトコハク酸ナトリウムなど。

使用上の注意

D-ペニシラミンは使用前にペニシリン皮膚テストを行い、皮膚テストが陰性であることが望ましい。

すべての銅を除く薬剤は、少量から使用し、徐々に投与量を増やす必要があります、一度神経学的症状が悪化し、医師に報告する必要があり、必要に応じて、直ちに使用を中止してください。

また、吐き気、嘔吐、皮疹などの反応に注意し、定期的に血液検査、肝機能、腎機能を確認する必要があります。

女性患者は妊娠中も亜鉛製剤の服用を続けることができるが、D-ペニシラミンによる治療を受けてはならない。

D-ペニシラミンを服用している女性には授乳は勧められない。

対症療法

精神症状

興奮性の躁症状が優勢：クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、クロザピンが使用されることがある。

無気力と抑うつ症状が優勢：セルトラリン、シタロプラム、フルオキセチンなどの抗うつ薬が使用可能である [9] 。

注意：重度の四肢振戦と錐体外路症状にはクエチアピンとクロザピンが推奨され、リスペリドンとオランザピンは慎重に使用すべきである。

神経症状

ジストニアと四肢のこわばり：アマンタジン、フェナゾピリジン、メドロキシプロゲステロン、カルビドパ（複合ドパ様製剤）、ピリベジル、バクロフェン、塩酸エトペリゾンなどの薬剤が使用できる。 限局性ジストニアの重症例では、A型ボツリヌス毒素の局所注射も行われる。

振戦および遅発性ジスキネジア：クロナゼパムおよび少量のハロペリドールを使用できる。

四肢振戦：ベンゾジアゼピン、メドキソミル、カルビドパ（複合ドパ様製剤）、クロナゼパムなどを使用できる。

その他の病変の治療

肝障害：肝臓を保護するためにシリマリンや二環式アルコールなどの薬剤を使用することができる。体内に沈着した銅を除去するために血液透析や血漿交換を行うことができる。重篤な症例には肝臓移植を行うべきである。

白血球と血小板の減少：リコジン、遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、遺伝子組換えヒトトロンボポエチンなどが白血球と血小板を増加させるために使用できる。 D-ペニシラミンを中止し、必要であれば脾臓摘出術を行う。

その他の治療

気分、言語、身体活動の機能障害に対しては、集学的な包括的治療を行うべきである。

患者がさまざまな活動や軽度から中等度の肉体労働に積極的に参加できるように励まし、援助し、学齢期の小児や青年は普通に学校に通うようにする [10] 。

薬物治療を基本として、心理カウンセリングを行うことで、患者の内的圧力を適切に緩和することができる。

電気けいれん療法は、一時的かつ急速に重度のうつ病、自殺傾向、主にさまざまな薬物や他の治療法が無効な場合に適用することができ、一般的に治療の第一選択ではない。

予後

治癒

肝腫大は未治療の場合、身体障害または致死的となる可能性があり、症例致死率は約5.0～6.1％である [1] 。

積極的で長期の標準化された治療、特に疾患の初期段階および神経症状が発現する前の介入により、患者の大部分は症状のあらゆる面で改善し、通常の余命に影響を与えることなく通常の仕事や生活に復帰できる。

有害性

この病気は経過が長く、治療が間に合わなかった患者は、精神・神経症状により通常の生活、学業、仕事ができなくなる可能性があり、家族や社会に大きな負担をもたらす。

また、病気や精神障害が原因で自殺する患者も少なくありません。

日常

日常管理

食事管理

上記の「食事療法」の項で述べたように、肝腫大が疑われたらすぐに低銅食を開始する。

銅製の食器や器具は使用しない。

食事に深刻な影響を及ぼす嚥下障害のある患者には、経鼻栄養のために胃管を残しておくべきである。

銅の除去に効果的な浄水器があれば使用することができる。

生活管理

服薬は規則正しく行い、自分で薬を調整したり中止したりしない。

手すり、ガードレール、転倒防止器具を備え、静かで安全な生活環境を患者に提供する。

安定した患者さんは医師の指示に従い適切な運動を行い、運動時には家族が付き添って安全な運動環境を確保し、転倒や外傷性脳損傷などの事故を予防する。

心理的サポート

家族は医師と協力し、患者が病気を正しく理解し、病気を受け入れ、治療に自信を持てるように導く。

社会活動や家族活動に参加し、自分に自信を持てるようにする。

患者が情緒不安定で深刻な抑うつ状態にあることがわかったら、家族は自殺行動を防ぐために、薬物介入や心理カウンセリングのために医療スタッフに適時助けを求めるべきである。

疾患のモニタリングとフォローアップ

薬物治療開始後は、血液と尿のルーチン検査、肝機能、腎機能、凝固機能、24時間尿銅値を定期的にチェックし、最初の3ヵ月間は1ヵ月に1回、病状安定後は6ヵ月に1回見直す必要がある [1] 。

肝臓と脾臓の超音波検査は、疾患の進行状況の評価と薬剤の治療効果のモニタリングに用いることができ、3～6ヵ月に1回、再検査で異常がなければ1年に1回検査することが推奨されている [1] 。

頭蓋MRIは治療効果のモニタリングに用いることができ、見直しの頻度は医師の推奨に基づくべきである。

各種薬剤の副作用については、すべての患者を同時に注意深く観察する必要がある。

予防

肝胆道核変性症は常染色体劣性遺伝の疾患であるが、患者は治療によって症状が安定した後、普通に結婚し、子供を持つことができる。

配偶者は子供を持つ前にATP7B遺伝子のスクリーニングを受けるべきである。

配偶者が保因者である場合、または夫婦の間に以前に肝腫大の子供がいた場合、次の子供を持つ際には出生前遺伝子診断検査が必要です。

出生前診断とは、医師が女性の妊娠中に絨毛穿刺（妊娠10～12週）または羊水穿刺（妊娠18～22+6週）により子宮から絨毛または羊水の細胞を採取し、胎児が病気を持っているかどうかを明らかにする方法です。