自然流産とは.28週以前の妊娠終了で.胎児の体重が1000g未満であることと定義されています。 再発流産とは.以前は2回以上連続して自然流産を繰り返すことと定義されていました。 最近.多くの外国の学者が習慣性流産と反復性流産を同一視しており.つまり3回以上連続して自然流産を経験した人は習慣性流産と呼ぶことができる）または反復性流産であるとしています。 習慣性流産は複雑で.再発しやすく.実は不妊症の不定型です。 ここ10年.免疫学の進歩に伴い.原因の究明と治療において大きな進展がありました[1]。 しかし.臨床的なスクリーニング方法や治療の原則など.まだまだ議論されるべき問題が多く.診断や治療のプロトコルの標準化が必要である。
1.病因
1.1 染色体異常
1.1.1 胎児染色体異常
自然流産の46％～54％は.胚の染色体異常が関係しています。 流産の時期が早いほど胚の染色体異常の頻度が高く.早期流産では53％.後期流産では36％である。 染色体異常には.数的異常と構造的異常があります。 数値異常には.染色体トリソミー.Xモノソーム.常染色体モノソームが含まれます。 構造的な異常としては.染色体転座やキメラがあり.染色体の逆位.欠失.重複も報告されています。 最近の動物実験では.単一の遺伝子変異が直接的に胚の死を引き起こすことが分かっており.これは致死遺伝子とも呼ばれている。
1.1.2 カップルにおける染色体異常
習慣性流産のカップルの染色体異常の頻度は3.2％で.相互染色体転座が2％.ロバートソン転座が0.6％を占めています。 また.着床前の配偶子が女性の生殖器内に長く放置された場合や.配偶子の老化が起こった場合にも流産の確率が高まります。
1.2 母体生殖器官の解剖学的異常
1.2.1 子宮の奇形
一角獣型子宮.二角獣型子宮.二重子宮.子宮縦隔は.子宮への血液供給や子宮内環境に影響を与え.流産を引き起こす可能性があります。
1.2.2アッシャーマン症候群
子宮の外傷（例えば.深い擦り傷）.感染症.胎盤の残留によって引き起こされる子宮腔の癒着や線維化は.胚の着床に影響を与え.習慣性流産につながる可能性があります。
1.2.3 頚椎の機能不全
子宮頸管不全は.解剖学的に短い子宮頸管や緩い内頸管開口部によって示され.後期習慣性流産の主な原因となっています。
1.2.4 その他
子宮腫瘍は子宮内環境に影響を与え.習慣性流産につながる可能性があります。
1.3 母体内分泌疾患
1.3.1 黄体機能不全
黄体機能不全は.黄体期中期プロゲステロンピークが28.62nmol/L以下の場合.または子宮内膜生検が月経と同期せず.2日以上の差がある場合に診断されることがあります。 プロゲステロンの分泌が不足すると.メコニンの反応が悪くなり.妊娠卵の着床・発育に影響を与え.流産に至ることがあります。
1.3.2 多嚢胞性卵巣症候群
多嚢胞性卵巣症候群の発症率は習慣性流産の58％と高く.その56％がLHの分泌過多であると言われています。 多嚢胞性卵巣症候群ではLHが高値のため.卵子の第2減数分裂の早期完了.胚盤胞の早期成熟.「古い卵」の排卵が起こり.受精・着床のプロセスに影響を及ぼすと考えられています[2]。
1.3.3 高プロラクチン血症
高濃度のプロラクチンは.黄体顆粒膜細胞の増殖と機能を直接的に阻害する。 高プロラクチン血症の主な臨床症状は.プロラクチンが正常値の上限にある場合の無月経と乳汁分泌不全.あるいは黄体機能不全である。
1.3.4 糖尿病
妊娠初期（21日以内）において.血糖コントロールが良好な糖尿病患者の流産発生率は非糖尿病群と変わらないが.血糖コントロールが不良な患者の流産発生率は15％～30％と高くなることがある。 また.妊娠初期の高血糖は.胚の奇形の危険因子となる可能性があります。
1.3.5 甲状腺機能異常
甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症は.以前は流産と関連があると考えられていたが.この見解には賛否両論がある。 甲状腺自己抗体が甲状腺機能の異常と関連して流産の発生率が有意に高くなる可能性を示す研究もありますが.習慣性流産患者における甲状腺自己抗体と流産率の間に有意な相関がないことを示す研究もあります。
1.4 生殖器感染症
習慣性流産の原因となる病原体は.生殖管に存在することが多いのですが.症状を出すことはほとんどなく.直接または間接的に胚の死を引き起こすことがあります。 生殖器の逆行性感染症は.通常.妊娠12週目までに発症します。 細菌.クラミジア・トラコマティス.マイコプラズマ・ホミニス.マイコプラズマ・ソリウム.トキソプラズマ・ゴンディ.サイトメガロウイルス.単純ヘルペスウイルス.風疹ウイルス.ヒト免疫不全ウイルスなどの感染症は.すべて流産の原因となる可能性があります。
1.5 自己免疫
自己免疫性習慣性流産は.主に3つの疾患（抗リン脂質抗体症候群.全身性エリテマトーデス.乾燥症候群）とその関連する3つの自己抗体（抗リン脂質抗体.抗核抗体.抗抽出性核抗原抗体）と関連しています。 抗リン脂質抗体（主にループスアンチコアグラントファクターと抗カルジオリピン抗体）は.早期抗リン脂質抗体症候群と呼ばれる患者さんの13.5％を占めています。 抗リン脂質抗体症候群は.主に血管内皮や血小板の活性化により血栓塞栓症を引き起こすが.絨毛細胞への直接的なダメージもあり.流産に至ることもある。
1.6 原因不明（自己免疫因子）
上記の原因をスクリーニングした結果.染色体異常.解剖学的異常.内分泌疾患.生殖器感染症.自己免疫疾患などの原因による習慣流産は厳密に除外され.臨床的には原因不明の習慣流産と呼ばれることになるのです。 現代の生殖免疫学によれば.このような習慣流産はホモ免疫と関係があると考えられ.ホモ免疫習慣流産とも呼ばれる。 現代の生殖免疫学では.妊娠とは.妊婦が子宮内胚移植に対して拒絶反応なしに免疫寛容を示し.一連の免疫系の適応的変化により妊娠が継続される準同型移植の成功過程であると考えられています。
この免疫調節過程には.胎児-母体界面の栄養膜細胞におけるHLA-G.HLA-C.HLA-E抗原の発現.メタフェースの免疫調節細胞とその関連免疫抑制因子の役割が関与していることが知られている。 さらに.母体血清には.免疫認識や免疫反応を抑制するブロッキングファクター（ブロッキング抗体とも呼ばれる）が1つ以上含まれています。 免疫寛容状態のバランスが崩れると.母体の免疫反応によって胚が拒絶されることがあります。
2.病因のスクリーニング方法
現在.習慣性流産の原因については.染色体異常.母体生殖管の解剖学的異常.内分泌疾患.生殖管感染症.自己免疫疾患.原因不明（同種免疫因子）の少なくとも6項目について系統的なスクリーニングが臨床的に求められています。 スクリーニングは.病因診断のレベルを達成するために.漏れがないように包括的に行う必要があります。
最初の5つの原因には明確な実験室診断の指標があるのに対し.原因不明の習慣性流産には明確な実験室検査がないため.最初の5つの原因が決定的に除外されて初めて「原因不明」と診断することができるのです。 そのため.さまざまな原因を徹底して精査する必要があります。 詳細な病歴聴取と定期的な婦人科検診に加えて.以下の臨床検査を実施する必要がある。
2.1 染色体カリオタイピング
これには.カップルの末梢血と胚の核型分析が含まれます（臨床的に難しいのは.流産した胚の核型分析です）。
2.2 母体生殖器の解剖学的異常の有無の検査
2.2.1 先天性発達異常
子宮筋層などの後天的要因による子宮腔の異常は.現在.超音波検査を中心に.場合によっては腹腔鏡検査やヨード卵管造影などで検査されています。