メトホルミン塩酸塩カプセルの使用方法

承認日：2007年3月20日
改訂日：2011/12/30, 2012/10/01.2015/12/01
メトホルミン塩酸塩カプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬品名】錠剤］
一般名：メトホルミン塩酸塩カプセル
商品名：Sanxiao Ping
英語名：Metformin Hydrochloride Capsules
羽生ピンイン：Yansuan Erjiashuanggua Jiaonang
組成】本品はメトホルミン塩酸塩を主成分とする。
化学名：1,1-dimethylbiguanide hydrochloride（1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩）。
化学構造式。

分子式：C4H11N5-HCl
分子量：165.63
性状】本製品の内容物は白色の顆粒または粉末である。
効能・効果】.
本製品は.食事療法や運動療法だけでは血糖コントロールが困難な2型糖尿病に好ましく使用されます。
成人では.単剤またはスルホニルウレア剤.インスリン製剤との併用で使用することができる。
10歳以上の小児および青年期には.単独療法またはインスリンとの併用療法で使用することができます。
仕様
0.25g
用法・用量］
消化器系合併症の発生を抑制するため.また.患者の血糖値を十分にコントロールするために.できるだけ少量の薬剤を使用するため.少量から投与を開始し.徐々に増量する必要があります。
治療開始時および用量調節時（推奨される投与スケジュールを参照）には.空腹時血糖測定により.治療に対する反応を判断し.患者に対する最小有効量を決定することができます。その後.3ヶ月ごとにグリコシル化ヘモグロビンを測定する必要があります。治療の目標は.単独または併用で.最小限の有効量を用いて空腹時血糖値およびグリコシル化ヘモグロビン値を正常値または正常値に近い値まで下げることである。
推奨される投与スケジュール
腎機能正常（eGFR≧90mL/min/1.73m2）であること。
スルホニルウレア系薬剤の単剤および併用療法
成人及び小児は1回0.25gを1日2-3回から開始し.10-15日後に薬効に応じて徐々に増量し.最大推奨用量は1日2gとする。
スルホニルウレア剤との併用
本剤の最大推奨用量を数週間投与しても効果が認められない患者には.スルホニルウレア系経口血糖降下剤の最大投与量を維持しつつ.徐々に追加することを検討すること。ただし.既にスルホニルウレア系薬剤による一次障害又は二次障害が発生している場合は.この限りではない。メトホルミンとグリベンクラミドの相互作用（高血糖）に関する臨床データおよび薬物動態データは.入手可能なもののみです。
本剤とスルホニルウレア系薬剤との併用では.両剤の投与量を調節することにより.満足な血糖コントロールが可能である。スルホニルウレア剤による低血糖のリスクは.併用療法でも持続するか.あるいは増加するので.適切に予防する必要があります。
本剤の最大用量と経口スルホニルウレア剤の最大用量を併用し.1～3ヵ月間治療しても満足な血糖コントロールが得られない場合は.本剤とインスリンの併用又はインスリン単独投与等の治療法の変更を検討すること。
インスリンとの併用
本製品を最初に追加することで.インスリンの投与量を維持することができます。インスリン治療を受けている患者には.本製品を1日1回0.5gから開始すること。十分な効果が得られない場合は.1週間後に0.5g増量し.その後は満足のいく血糖コントロールが得られるまで毎週0.5gずつ増量してください。なお.本剤とインスリンの併用により空腹時血糖値が 120mg/dL を下回った場合には.インスリン投与量を 10～25％減量することが推奨される。血糖値の低下に応じて.あるいは医師の処方に従って.個別に調整を続ける必要があります。
腎機能障害のある成人への投与量調整
eGFR≧60mL/min/1.73m2 では用量調節の必要なし.eGFR45-59mL/min/1.73m2 では減量.eGFR<45mL/min/1.73m2 では禁忌とされている。
[副反応】をご覧ください。］
海外文献で報告されている通り。
初回治療時の主な副作用は.吐き気.嘔吐.下痢.腹痛.食欲不振ですが.通常.ほとんどの患者さんで自然に消失します。メトホルミン塩酸塩錠を服用中.以下の副作用が起こる可能性があります。
副作用の頻度は.非常に多い（10％以上）.多い（1～10％で1％）.たまにある（0.1～1％で0.1％）.まれ（0.01～0.1％で0.01％）.非常にまれ（＆LT；0.01％）と定義されています。各頻度グループ内では.副作用を重篤度の低い順に記載しています。
代謝・栄養障害
非常に珍しい。
乳酸アシドーシス（[使用上の注意]を参照）
メトホルミンの長期投与は.ビタミンB12の吸収を低下させる可能性があります。巨赤芽球性貧血を発症した場合は.この原因を検討する必要があります。
神経学的な異常
共通です。
味覚障害
胃腸の異常。
非常に多い。
吐き気.嘔吐.下痢.腹痛.食欲不振などの消化器系異常。これらの副作用の多くは.治療開始時に発生し.通常.ほとんどの患者さんで自然に消失します。ゆっくりとした増量は.胃腸の忍容性を改善する可能性があります。

肝胆膵の機能異常
非常に珍しい。
肝機能検査異常または肝炎の孤立した症例は.メトホルミン投与中止後に正常に戻ったと報告されています。
皮膚・皮下組織の異常
非常に珍しい。
皮膚反応（紅斑.痒み.蕁麻疹など）。
その他の有害事象として.胃拡張.脱力感.消化不良.腹部不快感および頭痛.異常便.便秘.腹部膨満感.低血糖.筋肉痛.めまい.ふらつき.爪の異常.発疹.発汗増加.胸の不快感.悪寒.風邪症状.ほてり.動悸.体重減少が考えられる。
子どもたち
有害事象およびその重症度は.公表データ.市販後データ.および10～16歳の小児を対象に1年間にわたって実施された限られた数の対照臨床試験において.成人におけるものと同様であることが示されました。
[禁忌】とされている。］
重篤な腎不全（eGFR<45mL/min/1.73m2）。
腎機能に影響を及ぼす可能性のある急性状態.例えば.脱水.重症感染症.ショック。
組織の低酸素状態を引き起こす可能性のある状態（特に急性状態または慢性状態の悪化）.例えば.非代償性心不全.呼吸不全.最近発症した心筋梗塞.ショックなどです。
重症感染症や外傷.臨床的な低血圧や低酸素を伴う大手術。
メトホルミン塩酸塩および本製品の成分に対して既知の過敏症がある。
乳酸アシドーシス.糖尿病性ケトアシドーシスなどの急性代謝性アシドーシス。
糖尿病性昏睡の前駆期。
肝機能不全.急性アルコール中毒.アルコール乱用。
ビタミンB12.葉酸の欠乏が改善されていない。
[注意】です。］
注意事項
乳酸アシドーシス
乳酸アシドーシスは.メトホルミンの体内蓄積により誘発される非常に稀な代謝性合併症であり.急性腎機能低下.心肺疾患.敗血症の患者さんによくみられます。
脱水症状（激しい下痢や嘔吐.発熱.水分摂取量の減少）を起こした患者さんは.メトホルミンを一時的に中止し.主治医にお知らせください。
メトホルミン服用中の患者では.急性腎機能障害を引き起こす可能性のある薬剤［降圧剤.利尿剤.非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）等］の使用に注意する。乳酸アシドーシスの危険因子には.過度のアルコール摂取.肝不全.コントロール不良の糖尿病.ケトーシス.長期の絶食.低酸素を引き起こす可能性のあるあらゆる病気.乳酸アシドーシスを引き起こす可能性のある薬剤の併用なども含まれます。
患者および/または介護者は.乳酸アシドーシスのリスクについて知らされている必要があります。乳酸アシドーシスは.酸欠状態の呼吸困難.腹痛.筋肉のけいれん.脱力感.体温低下などを特徴とし.昏睡状態に至ることもある。疑わしきは.メトホルミンを中止し.速やかに主治医に連絡すること。臨床検査値異常としては.pH低下（<7.35）.血漿乳酸値5mmol/L以上.アニオンギャップ.乳酸/ピルビン酸比の上昇などがあります。
乳酸アシドーシスは.病院で治療を受けなければならない緊急事態です。本製品で乳酸アシドーシスを起こした患者は.直ちに投与を中止し.速やかに診断の裏付けとなる検査を受ける必要があります。
一般的な注意事項
腎機能:
慢性腎臓病は糖尿病の合併症としてよく知られており.糖尿病と診断されたら.日常的に腎機能をチェックする必要があります。メトホルミンは腎臓から排泄され.腎障害の程度が高くなると.メトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスクが高くなります。腎機能は.治療開始前および治療後少なくとも年1回確認する必要があります。
eGFR<45mL/min/1.73m2 の患者さんには禁忌とされています。脱水症.重症感染症.ショックなど腎機能に影響を及ぼす急性症状を呈している患者には.本剤の投与を一時的に中止すること。 (禁忌】を参照）。
心機能:
心不全の患者さんは.低酸素症や腎不全のリスクが高くなります。安定した慢性心不全の患者さんは.心機能と腎機能を定期的にチェックしながらメトホルミンを服用することができます。
メトホルミンは急性心不全および不安定心不全の患者には禁忌である（［禁忌］を参照）。
ヨウ素系造影剤の使用。
ヨウ素系造影剤の血管内注入は.造影剤腎症を引き起こす可能性があり.メトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスク上昇を引き起こす可能性があります。したがって.この種の検査を予定している患者さんは.検査前または検査時にメトホルミンの服用を中止し.検査終了後少なくとも48時間以内に.再診で腎機能が安定している場合にのみ服用を再開する必要があります。
外科的処置。
通常麻酔.脊椎麻酔.硬膜外麻酔の手術中は.メトホルミンの投与を中止すること。手術後少なくとも48時間経過するか.摂食が再開され腎機能が安定したと評価されるまで.治療を再開してはならない。
その他の注意事項
すべての患者は.炭水化物の食事摂取を引き続き合理化する必要があります。体重過多の患者には.カロリー制限食を継続する必要がある。
糖尿病をモニターするために.定期的なルーチンの臨床検査を行う必要があります。
ビタミンB12値 – 一部の患者さん（ビタミンB12やカルシウムの摂取や吸収が不十分な方）は.ビタミンB12値が低下しやすい場合があります。このような患者さんには.2-3年ごとに血清ビタミンB12濃度を測定することが有効です。
低血糖 – 本剤の単独投与では通常低血糖は起こらないが.インスリン製剤や他の血糖降下剤（スルホニルウレア剤.グリニド剤等）と併用する場合は.低血糖に注意すること。低血糖は.高齢者.衰弱した患者.栄養不良の患者.副腎・下垂体機能低下やアルコール依存症の患者などで起こりやすいとされています。
小児-メトホルミン治療を開始する前に.2型糖尿病の診断を確定する必要があります。海外の文献によると.1年間の対照臨床試験でメトホルミンの小児の成長・思春期への影響は認められませんでしたが.長期的なデータはありません。したがって.メトホルミンを投与された小児.特に思春期前の小児は.メトホルミンがこれらのパラメータに及ぼす影響を判断するために.慎重に経過観察を行う必要があります。
10〜12歳の子どもたち
海外の文献によると.小児および青年を対象とした臨床的な対照研究では.10～12歳の子供15人しか含まれていません。これらの小児におけるメトホルミンの有効性および安全性のデータは.年長の小児および青年におけるものと変わりはなかったが.10～12歳の小児にメトホルミンを処方する場合は特に注意する必要がある。
妊娠中および授乳中の女性】。］
妊娠中の方
メトホルミンは.妊娠を計画している患者さんやすでに妊娠している患者さんには推奨されませんが.血糖値をできるだけ正常に近づけるためにインスリンを使用し.胎児の奇形のリスクを低減させることができます。
授乳中の女性
メトホルミンは母乳を通して排泄されることがあります。メトホルミン治療中の授乳は推奨されません。
[子供向け】です。］
本剤は.10歳以上の小児および青年期において.単独療法またはインスリンとの併用療法として使用することができる。用法・用量】をご参照ください。
本製品は.10歳未満のお子様へのご使用はお控えください。
老人用］。
高齢者では腎機能低下がみられることがあるので.定期的に腎機能を確認し.腎機能に応じてメトホルミンの投与量を調節すること。
[運転や機械操作の能力への影響】。］
メトホルミン単独で治療を受けている患者は.通常.低血糖を起こさないため.メトホルミンは運転や機械の操作の能力に影響を及ぼさない。ただし.インスリン製剤や他の血糖降下剤（スルホニルウレア剤等）との併用では.低血糖に注意すること。
[薬物相互作用］。
1.メトホルミンとグリベンクラミドの単回投与によるメトホルミンの薬物動態パラメータの変化は認められませんでした。
2.メトホルミンとフロセミドを併用した場合（頻脈性）.メトホルミンのAUCは増加するが.腎クリアランスは変化しない。一方.フロセミドのCmax及びAUCは減少し.終末半減期が短縮され.腎クリアランスに変化はない。
3.腎尿細管を介して排泄されるカチオン性薬剤（アミノクロプラミド.ジゴキシン.モルヒネ.プロカインアミド.キニジン.ラニチジン.アミノグルテチミド.メトキシピリメタミン.バンコマイシン等）は理論的には腎尿細管輸送系でメトホルミンと競合し相互作用する可能性があるので.本剤および／または相互作用する薬剤の厳重なモニタリングと用量調節が推奨されます。
4.メトホルミンとシメチジンの併用により.メトホルミンの血漿中及び全血中のAUCは増加したが.両剤の単独併用ではメトホルミンのクリアランス半減期は変化しなかった。シメチジンの薬物動態に変化は認められませんでした。
5.チアジド系利尿剤.グルココルチコイド.フェノチアジン.甲状腺製剤.エストロゲン.経口避妊薬.フェニトイン.ニコチン酸.交感神経刺激薬.カルシウム拮抗薬.イソニアジド等の血糖上昇を引き起こす薬剤を併用する場合は血糖値をよく監視し.これらの薬剤中止後の低血糖によく注意すること。
6.メトホルミンは血漿タンパク質に結合しない。したがって.サリチル酸塩.アミノグリコシド.クロラムフェニコール.プロポクスールなどの蛋白結合性の高い薬剤は.主に血清蛋白と結合しているスルフォニル尿素に比べ.相互作用が起こりにくい。
7.他の経口血糖降下剤から本剤に切り替える場合.クロロスルホニル尿素を除き.通常.切り替え期間を必要としない。クロロスルホニルウレア系薬剤を服用している患者は.クロロスルホニルウレア系薬剤の体内滞留期間が長く.過量投与や低血糖を起こすことがあるため.本剤への切り替え後2週間は十分に観察する必要があります。
8.健康成人におけるニフェジピンとメトホルミンの単回投与時の血漿中ピーク濃度及び血漿中濃度時間曲線下面積はそれぞれ20％及び9％増加し.メトホルミンの尿中排泄量は増加したが.Tmax及び半減期には影響がなかった。
9.メトホルミンは.ワルファリンの抗凝固作用を増強する傾向があります。
10.樹脂製剤との併用により.メトホルミンの吸収が低下することがある。
[薬物の過剰摂取】です。］
海外の文献によると.メトホルミンを85gまで服用しても低血糖は起こらなかったが.本症例では乳酸アシドーシスが発生した。血行動態が良好な場合.メトホルミンは170mL/minの速度で透析により除去することが可能である。したがって.メトホルミンの過量投与が疑われる患者さんでは.血液透析によって蓄積した薬剤を除去することができます。
薬理学・毒性学
薬理効果
メトホルミンは肝の糖新生を抑制し.グルコースの腸管吸収を抑制し.末梢組織でのグルコースの取り込みと利用を増加させることにより.インスリン感受性を改善すると考えられている。
毒性試験
遺伝毒性
エームス試験.マウスリンパ球突然変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウス小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性
メトホルミン塩酸塩を600 mg/kg/日（体表面積に基づくヒトの1日の最大推奨臨床用量の3倍に相当）までの用量で雌雄ラットに投与しても.生殖能力への影響は認められなかった。ラット及びウサギにメトホルミン塩酸塩を600 mg/kg/日（体表面積に基づくヒトの1日最大推奨用量の2倍及び6倍）までの用量で投与しても.催奇形性は観察されなかった。授乳期ラットを用いた試験の結果.メトホルミン塩酸塩が乳汁中に分泌され.血漿中の濃度に達する可能性があることが示された。
発がん性
発がん性試験において.メトホルミン900mg/kg/日を104週間投与した雌雄マウスおよびメトホルミン1500mg/kg/日を91週間投与したマウスでは.メトホルミンによる発がん性の証拠は認められなかった（これらの用量は.体表面積ベースで.臨床推奨最大日用量2000mgの4倍に相当する）。メトホルミンも雄ラットでは発がん性は認められなかったが.雌ラットでは900 mg/kg/日で良性子宮間膜ポリープの発生が増加した。
[薬物動態】海外文献による。
    吸収量
    メトホルミン塩酸塩を経口投与した場合.約2.5時間後に血中濃度がピーク（Cmax）に達する（Tmax）。健康な集団において.経口メトホルミン塩酸塩錠剤の絶対的バイオアベイラビリティは約50〜60％である。
    食べると程度が下がり.吸収が若干遅くなる。メトホルミン塩酸塩錠を食後に経口投与した場合.血中ピーク濃度が40％低下し.濃度曲線下面積（AUC）が25％低下することが確認された。
    流通
    メトホルミンは血漿タンパク質とほとんど結合しない。メトホルミンは部分的に赤血球に入る。メトホルミンの全血濃度のピークは血漿濃度のピークより低いが.ほぼ同時期に起こる。赤血球はメトホルミンの第二の分布区画であると考えられ.平均分布容積（Vd）は約1.12 L/kgである。
    メタボリズム
    メトホルミンは原型として尿から排泄される。ヒトでは.関連する代謝物は検出されていない。
    排泄物
    メトホルミンの腎クリアランスは400mL/minであることから.糸球体濾過と尿細管分泌がメトホルミンの排泄経路であることが示唆される。経口投与後.メトホルミンの終末血漿クリアランス半減期は約3.6時間である。腎不全では.クレアチニンクリアランスとともに腎クリアランスが減少するため.メトホルミンのクリアランス半減期が延長し.血漿中メトホルミン濃度が上昇する。
    特定集団における特性
    腎不全
    中等度の腎機能不全患者における治療に関するデータはほとんどなく.これらの集団におけるメトホルミンの全身曝露量を.腎機能が正常な患者と比較して信頼できる推定値はない。したがって.臨床的な有効性／忍容性を考慮して投与量を調節する必要がある。
    子どもたち
    海外の文献によると
    単回投与試験：メトホルミン塩酸塩錠0.5gを単回経口投与した小児患者において.健康成人と同様の薬物動態プロファイルを示した。
    多剤投与試験：1試験のみのデータです。メトホルミン塩酸塩錠0.5gを1日2回7日間経口投与した小児患者では.同用量を14日間投与した成人糖尿病患者に比べ.ピーク血中濃度および全身曝露量（AUC0-t）がそれぞれ約33％および40％減少していた。個々の血糖値に応じて薬剤の投与量を漸増させるため.臨床的な関連性は限定的である。
保存方法】密封して保存してください。
パッケージ】アルミ樹脂製.12カプセル/プレート×4枚/箱。
有効期限】24ヶ月
標準
承認番号】国家薬品監督管理局 H19991009
[販売承認者
会社名：常州蘭陵製薬有限公司（英語名：Changzhou Lanling Pharmaceutical Co.
登録住所：江蘇省常州市労働東路352号
[メーカー
会社名：常州蘭陵製薬有限公司（英語名：Changzhou Lanling Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：江蘇省常州市労働東路352号
郵便番号：213018
電話番号：0519-88381918.88774157
ファックス番号：0519-88381918
Webアドレス： http://www.lanling-pharm.com