エンテカビルを1年半服用し.耐性検査でラミブジンとエンテカビルの両方が耐性であったのに.ラミブジンを使ったことがないのにウイルスがリバウンドしたことは不思議ではないのでしょうか？ また.10年以上前にラミブジンを3ヶ月だけ服用し.現在肝炎発症でエンテカビルを服用しているが効果がなく.ラミブジン単剤耐性検査を受けたことも意外だったのでしょうか？ エンテカビルを服用している場合.このような「驚き」も知っておく必要があるのでしょうか？
症例1
先週.外来でB型慢性肝炎の中高年の患者さんを診察したところ.「三大陽性」.2013年12月にALT上昇開始.2014年4月にALT132U/L.HBV DNA 2.50 E+07 iu/ml.3か月のエンテカビル服用でALT正常化.ウイルスが陰性になったのは2015年5月のことでした。 となり.2015年5月にウイルスが陰性に転じました。 しかし.10月にウイルスが2.80 E+05 iu/mlとリバウンドし.トランスアミナーゼが高く.臨床的にエンテカビル耐性となった。 耐性検査結果204部位（ラミブジン）.202部位（エンテカビル）変異。 同時期にラミブジンを服用したことはなく.飲酒や他の薬物を服用したこともない。
症例2
患者さんは男性.58歳です。 10年以上前にラミブジンを半年間服用したことがあるが.その後服用を中止した。 6年前に最も効果の低い国産アデホビルの服用を開始したが.ウイルスは依然として3コピー/□前後で変動していた。 国産エンテカビルに切り替えて3ヶ月後にウイルスは急速に陰性化し.その後約2年半は安定している。 質問：以前ラミブジン耐性の場合.エンテカビル単独で耐性がつくまで通常どれくらいの時間がかかるのでしょうか？ この患者さんは例外的なケースなのでしょうか？
症例3
32歳。 “HBV DNA 1.85E+08（単位なし）.肝機能正常 “を10年以上継続し.ラミブジンを3ヶ月間服用し.その後服用を中止しています。 3回続けて耐性検査を受けましたが.そのうち2回はラミブジン耐性を示す204 V/I遺伝子座の変異を検査し.10の6乗以上のウイルスを3回検査しました。 現在.エンテカビルを服用して約1ヶ月になるが.ウイルスは減少していない。 質問：エンテカビルを服用し始めてまだ1ヶ月で.10年以上前からラミブジンを短期間服用していますが.どうしてラミブジン耐性があるのでしょうか？ 今.エンテカビルを使い続けてもいいのか.それともテノフォビルに切り替えてもいいのか？
エンテカビルはどうしてラミブジン耐性を「置換」できるのでしょうか？
何度も言いますが.エンテカビルが耐性になることはほとんどありません。 温州のある人は2年間服用して検査が正常で.服用をやめたいと言ってきたなど.数人しか耐性がなかったことをはっきり覚えています。
しかし.意外なことに.つい先週.外来で診た肝炎患者さん（症例1）は.発症後にエンテカビルを服用し.1年以内に肝機能正常.ウイルス陰性となり.その後さらに5ヶ月間服用し.ウイルスとトランスアミナーゼが次々とリバウンドしました。 それまでウイルスが陰性であったため.エンテカビルの効果が乏しかったことは確かである。 度重なる問診とアルコール依存症の否定から.疑惑に満ちた耐性検査を行ったところ.実はラミブジンとエンテカビルに対する二重耐性という結果でした。 彼は私のクリニックの常連患者で.病歴.定期検診.耐性検査など.あらゆる面で正しく監査されていました。 ラミブジンを服用したことがなく.エンテカビルを発症時に服用した初診患者であることは事実である。 ラミブジンは服用していないが.すでにラミブジンに耐性を持つウイルス（遺伝子座204）に感染していた可能性があり.初回治療時にエンテカビルを服用したが.その直後にすでに交差耐性（遺伝子座202）が発生していた.ただエンテカビルは非常に強力で大きくリバウンドしないが1日1錠しか服用せず.2年半後にエンテカビルの202遺伝子座が変異していた（理解できないかもしれないが後に明らかになることだ ).
エンテカビルだったから.先に服用したラミブジン耐性になるわけがない。
症例3は彼自身のフォローアップ投稿で.明確な病歴を伝えています。症例2は.物も私も忘れてしまった医師が個人的に治療した患者であり.どちらの情報も信用できるはずです。
ラミブジン単独では3ヶ月や6ヶ月で耐性になることは少なく.特に3ヶ月では.治療前からラミブジンに耐性のあるウイルスだったということにしかならないのですが。 当時は慢性キャリアで.薬をやめても何年もリバウンドしないので.肝炎が発症したのは近年になってからという可能性もあります。
耐性ウイルスが血中から消えても.耐性株の親（cccDNA）は肝細胞の中で生き続けています。 薬をやめて10年以上経ってから発症した場合は.やはり耐性親の子孫ウイルスが原因です
可能性としては.例2で感染したウイルスは.ラミブジン治療前から耐性があり.薬をやめて半年という短い期間でも10年以上肝細胞に潜伏し続け.7.8年前にラミブジン耐性ウイルスが原因でしたが.アデホビルによる抗ウイルス治療にも敏感に反応して6年間非常に低いレベルに保たれています。 このウイルスは6年間アデホビルで感受性を示し.6年間非常に低いレベルに保たれていましたが.徐々にエンテカビルに切り替えられ.交差耐性（部位204）.最終的には単独（部位202）で耐性化しました。
ラミブジン治療前にB型肝炎ウイルスが耐性を持つようになったのはなぜでしょうか？
ラミブジンを服用したことがないのに.あるいはラミブジンを服用する前に.ウイルスがラミブジンに耐性を持つというのは不思議ではないでしょうか？
ご存知のように.ヒトゲノムを研究するための方法は非常に.非常に敏感で.近年.慢性キャリアのB型肝炎ウイルスを研究するために使用されています。これらの人々はウイルスに耐性を持っていませんが.すでにすべてのヌクレオシドに対する耐性の主要変異座があり.204座にラミブジン.テルビブジン.236座と181番にアデホビル.184.202座とエントカビル エンテカビルの250部位。 これらの耐性部位は昔から自然に存在していましたが.非常に非常に少数であり.従来の耐性検査では検出できませんでした。 ヌクレオシド類似物質の長期投与により.感受性（非耐性）ウイルスが除去され.耐性ウイルスだけが大量に複製できるため.病気がリバウンドしてしまうのです。
すべてのヌクレオシド類似薬に耐性部位が自然に存在するのに.なぜエンテカビルはほとんど耐性がないのでしょうか？ それは.1サイトバリアント（184.202.250のうちの1つ）がまだ感受性のあるほど強力な薬剤であり.ラミブジンの交差耐性サイトバリアントが存在しないとウイルスがリバウンドしてしまうためで.耐性の閾値が非常に高いので初回治療のエンテカビルではほとんど耐性がない。 テノフォビルはエンテカビルよりも強力で.耐性部位がどこにあるかはまだわかっていない。 ラミブジンは効力が非常に低いので.耐性の閾値が低いわけです。 では.なぜアデホビルは最も低い効力なのに.2年も3年も治療して耐性ができるのでしょうか。 それは.主要な遺伝子座が2つ（236と181）あり.一般的には両方の遺伝子座が変異することが必要で.アデホビルには自然耐性がありますが.ラミブジンに比べても格段に少ないからです。
「自然耐性」を明確にすることの重要性は何でしょうか？
ラミブジンは耐性率が高いため.現在ではほとんど使用されていませんが.1999年から2004年まで最初で唯一の経口抗ウイルス薬だったため.数えきれないほどのB型肝炎患者を救いました。また.数えきれないほどの薬剤耐性が生じ.その多くは現在でも残っており.複雑な臨床問題になっています。
エンテカビルによる初期治療では.耐性はほとんどなく.副作用もほとんどなく（腎毒性もないなど）.国産薬も同等の効果があり.（広州では）医療保険がほとんど適用されない。 中国で最もよく使われている経口抗ウイルス薬であるだけでなく.世界で最もよく使われている薬であり.B型慢性肝炎は長期治療が必要であり.現在エンテカビルを服用中の患者さんは.もっと知識を持ち.薬の使用を調節し.服用をやめるまで使えるエンテカビルを大切にしてほしいです。