乳がんは.女性の心身の健康を脅かす代表的な腫瘍となっており.その分子レベルでの高い不均一性に注目が集まっています。 乳がんの分子タイピングは.乳がん治療の参考指標として臨床医の間で利用が進んでいます。 従来の臨床病理学的指標と乳がんの分子タイピングの組み合わせは.乳がん患者さんの個別化補助療法に大きな意味を持つと思われます。
1.乳がんの分子タイピング
分子腫瘍病期分類という概念は.1999年に米国国立がん研究所によって.分子解析による分子的特徴に基づいた新しい腫瘍分類システムとして導入されたものである。 と否定派がいます。
ER陽性群はluminal type.ER陰性群はhumanepidermalgrowthfactorreceptor-2（HER2）過剰発現型.基底細胞様.正常乳房様の3つのタイプに分けられた。 その後.多くの学者たちが多くの研究を通じて.乳がんの分子タイピングの理論をさらに確認し.充実させ.大きな発展を遂げました。
Careyらは.遺伝子発現プロファイリングの一般的な代替法として免疫組織化学の使用が可能であることを示し.シンプルで簡単に実施でき.より多くの病院に受け入れられることから.現在では免疫組織化学の結果は臨床の場で一般的に使用されています。 乳がんの分子タイピング
免疫組織化学に基づく分子タイピングと遺伝子マイクロアレイ技術に基づく分子タイピングの結果は完全には一致しないが.前者は感度76％.特異度100％と.各分子サブタイプの臨床的特徴もほぼ反映している。 の認識である。
Cheangらは.ER.progesteronereceptor（PR）.HER2.Ki-67の4つの免疫組織化学的結果を用いて乳癌の分子タイピングを近似的に行い.LuminalA.LuminalB.HER2過剰発現.Basal-like.その他の特異的タイプに分類しています。 LuminalAとは.ERおよびPR陽性.HER2陰性.Ki-67指数0.14未満の腫瘍を指し.LuminalBはHER2陰性とHER2陽性に細分化されます。
LuminalB型（HER2陰性）とは.ERおよび/またはPRが陽性で.HER2陰性かつKi-67指数0.14以上の腫瘍を指し.LuminalB型（HER2陽性）とは.ERおよび/またはPR陽性かつHER2過剰発現の腫瘍を指し.HER2過剰発現型はHER2過剰発現の腫瘍でERおよびPR陰性. Basal-like type（基底様腫瘍）と呼ばれます。 Basal-like は.ER.PR.HER2 が陰性で.CK5/6 および/または HER1 が陽性であることが特徴である。
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）と基底膜様タイプはほとんど重なっているため.ER.PR.HER2.Ki-67の免疫組織化学検査の結果から.LuminalA.LuminalB.HER2陽性.トリプルネガティブ乳がんと同じ4タイプに分類して近似的に考える専門家が臨床では多いようです。 Careyらの報告によると.各分子タイピングの51,4％がLuminalA.15,5％がLuminalB.6,7％がHER2陽性.20,2％がトリプルネガティブ乳癌であった。
また.2011年のザンクトガレン会議では.乳がんのタイプ別に内分泌療法.化学療法.標的療法などの詳細な治療指針が示され.2013年のザンクトガレンコンセンサスでは.さらに乳がんの分子型別が定義され.LuminalA型（ER陽性.PR陰性.Ki-67<0,14）をLuminalB型と分類されることになりました。 そして.細胞障害性薬剤の適用に合理性が戻り.化学療法の重要性がさらに強調されるようになった（表1）。
乳がんの分子ステージが国内外で重視されているのは.医学と分子生物学の進歩に伴い.医学研究が分子レベルの時代に入ったこと.分子ステージが異なる乳がんは.病気の経過.治療法.治療への反応.予後も異なることを意味している…。
これらの相違は.従来の乳がんの組織学的分類が.現在の乳がん研究・治療のニーズを満たすにはもはや適切ではないことを示唆しており.乳がんの分子タイピングと組織学的分類をよりよく統合することにより.臨床医は乳がん患者に対して有効な個別治療計画を策定することが可能になると考えられます。
2.乳がんの分子タイプ別治療法
1LuminalAタイプ
このタイプは乳がんの中で最も多い分子サブタイプで.乳がんの44.5%から69.0%を占めています。 ER.PRの高発現に加え.ホルモン受容体.腺上皮サイトケラチン.転写因子FOXA1などが発現している。FOXA1遺伝子の発現は予後と関連し.高発現のものは予後が良いとされる。
ER陽性では内分泌療法の効率は50～60％.HER2陰性では分子標的治療には適さないため.ER値は内分泌療法の感度と正の相関がある。 ERとPRの両方が陽性の場合.効率は80％にもなります。 このタイプの乳がんは.予後が最も良好で.ほとんどが早期乳がんであり.再発の危険性が低く.化学療法に感受性がないのが特徴です。
現在.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）のガイドラインでは.ERまたはPR陽性細胞数が1％以上であれば.ERまたはPR陽性で内分泌療法の適応とされ.年齢.リンパ節の状態.アジュバント化学療法の実施にかかわらず.ER陽性の浸潤性乳癌患者には内分泌療法の補助を検討すべきと推奨している。 ER陽性乳癌患者に対する閉経前内分泌療法は.かつてタモキシフェンがゴールドスタンダードであり.5年間のタモキシフェン投与が標準的な治療法であった。
しかし.ATAC試験とTEAM試験の長期追跡結果は.ゴールドスタンダードとしてのタモキシフェンの地位を揺るがし.3つの試験すべてで.閉経後女性の治療においてアロマターゼ阻害剤がタモキシフェンよりも優れていることが示されました。 しかし.これは閉経前の患者さんがアロマターゼ阻害剤を使用する際に有利であることを意味するものではありません。
NCCNガイドライン2013年版では.内分泌感受性乳がんに対しては.生命を脅かす急性疾患や非常に重い症状がない限り.引き続き内分泌療法が選択されるとしています。 LuminalA乳癌は化学療法に感受性がないため.腫瘍再発後はやはり修正レジメンによる内分泌療法が望ましい。 原則として.臓器転移のない患者さんでは.やはり内分泌療法が第一選択の緩和ケアの主体であり.内臓転移を伴って急速に病状が進行する場合は.全身化学療法を優先し.病状コントロール後の維持療法として内分泌療法が行われることがある。
実際には.早期LuminalA病変の患者さんの中には.定期的な内分泌療法を行っても再発・転移が見られることが多く.この患者群には治療上の欠陥がある可能性があり.すべての患者さんに補助化学療法を行った場合.かなりの割合で過剰化学療法となることが示唆されています。
そこで.2013年St, Gallen Expert Consensusでは.内分泌療法重視から合理的に回帰し.21遺伝子で評価した高RS（再発指数）.70遺伝子で評価した高再発状況.組織学グレード3.リンパ節転移＞4.血管癌血栓症の存在.年齢＜35歳などの高リスク因子（エキスパートサポート50/50反対）のLuminalA乳がん患者さんでは 術後の標準的なアジュバント化学療法を検討し.化学療法後に内分泌療法を行う。
NCCNガイドライン2013年版では.このサブタイプに対する術後補助化学療法がさらに標準化され.ホルモン受容体陽性.HER2陰性乳癌に対する術後補助レジメンでは.腋窩リンパ節転移のあるものは化学療法と内分泌療法が必要.腋窩リンパ節転移がなく腫瘍径≦0，5cmは内分泌療法のみ.腫瘍径>0，5cmは21geneテストで再発を分析することになりました。 リスクスコア
リスクスコアが18未満の場合は.再発リスクが低く内分泌療法のみが必要です。リスクスコアが18-30の場合は.再発リスクが中程度で内分泌療法と化学療法が必要ですが.化学療法による明確な効果はありません。リスクスコアが30以上の場合は.再発リスクが高く.化学療法と内分泌療法が必要ですが.補助化学療法が有効な患者もいます。
21遺伝子解析が行われていない場合は.内分泌療法および/または化学療法を検討することがあります。 そのため.過剰な治療を避けるために.Luminal Aの患者さんの遺伝的・生物学的プロファイルに合わせた個別の治療が必要です。
LuminalB
このタイプは2つのサブタイプに分けられ.LuminalB（HER2陽性）も内分泌療法に感受性があるが.HER2増幅があるため.LuminalAに比べてタモキシフェンへの反応性が低く.一方でアロマターゼ阻害剤には88％以上の有効性がある。
したがって.閉経後のLuminalB患者にはアロマターゼ阻害剤を優先し.閉経前の患者には性ホルモン放出ホルモンアナログに加えてアロマターゼ阻害剤を投与し.HER2に対する標的療法と組み合わせて.最適な治療効果を得ることが必要です。 ルミナルB（HER2陰性）の患者さんでは.細胞増殖速度が速いため.ほとんどの患者さんで内分泌療法に加え.化学療法が本人の判断で推奨されています。
臨床的には.腫瘍の病期が進行し.手術条件を満たすためにダウングレードが必要で.乳房温存が必要な患者さんにネオアジュバント化学療法が行われることが多いようです。 ネオアジュバント化学療法後に病理学的完全寛解（pCR）を達成した患者さんは.予後が有意に改善することが研究で示されています。 そのため.ネオアジュバント化学療法でpCRを達成することは.多くの乳腺科医が追求する目標の一つとなっています。
しかし.LuminalB乳癌とLuminalA乳癌の増殖特性の違いから.LuminalBの方がLuminalAよりもネオアジュバント化学療法で良好な治療成績が得られる可能性が示唆されている研究もある。
Zhou Boら[13]は，パクリタキセルとアントラサイクリンの併用によるネオアジュバント化学療法後のpCR率は，LuminalAで10，3％，LuminalBで25％であり，LuminalBはLuminalAよりネオアジュバント化学療法の効果が有意に良好であると報告した。
Careyらは.LuminalA.LuminalB.HER2陽性.トリプルネガティブの4つのサブタイプの乳がんに対してネオアジュバント化学療法を比較し.LuminalBではLuminalAよりも化学療法の感度が良いこと.LuminalB乳がんでHER2陽性患者に抗HER2標的治療とネオアジュバント化学療法を併用すればさらに効果が期待できると指摘しました。 HER2陽性の患者さんと比較した場合.有効性の差は統計的に有意ではありませんでした。
3.分子タイピングの違いによる予後研究
分子病期が異なる乳がんは.臨床的特徴や予後も異なります。 海外の文献によると.LuminalA型乳がんは最も一般的な分子サブタイプで.通常は早期乳がんで再発のリスクが低く.内分泌療法に感受性があり.化学療法に感受性がなく.予後が良い。LuminalB型は主に高齢乳がん患者に見られ.内分泌療法（選択的エストロゲン受容体モジュレーター.アロマターゼ阻害剤など）に感受性があるが.化学療法の感受性には変動がある.とされています。 明らかな中央集権的な臨床ステージはない。
HER2陽性乳がんは.進行性のものが多く.腋窩リンパ節に転移しやすく.悪性度が高く.化学療法に感受性があり.予後不良である。トリプルネガティブ乳がんは.進行性で若年.閉経前の女性患者に多く.化学療法に感受性があり.再発・転移しやすいなどの特徴がある。
乳癌720例の中央値70ヶ月の追跡調査後.LuminalAとLuminalBの局所再発率の差は統計的に有意ではなく.HER2陽性乳癌とトリプルネガティブ乳癌ではLuminalAとLuminalBよりも局所再発のリスクが高く.5年間の局所再発率はLuminalAで0,8％（95％CI 0,3%~2,2%）.LuminalBで0,8％（95％CI 0,3%~2%）と報告されています。 2,2％）.LuminalB（95％CI 0,2％～10％）.HER2陽性（95％CI 2,2％～30,0％）.トリプルネガティブ乳がん（95％CI 3％～16％）で8，1％である。
HER2陽性とLuminalBはLuminalAに比べ多発巣や腋窩リンパ節転移が多い傾向にあったが.トリプルネガティブ乳癌（42,9%）はLuminalA（37,1%）.HER2陽性（11,4%）.LuminalB（8,6%）に比べ遠隔転移率が著しく高く.トリプルネガティブ乳癌は独立した予後予測因子として.遠隔転移を予測することがわかった。 転移は独立した予後因子である。
Careyらは.追跡期間8,1～11,2年の乳がん患者496例において.HER2陽性およびトリプルネガティブ乳がんは予後不良.LuminalAは予後良好と報告した。 分子タイプの異なる乳がんでは生存率が大きく異なり.Luminal Aが最も長く.次いでLuminal B.トリプルネガティブ乳がんは最も短くなります。
以上のように.乳がんは単一の要因で起こる病気ではなく.分子サブタイプによって発症年齢.臨床的特徴.悪性度.予後が異なることがわかりました。 発症時のリンパ節の状態と分子病期が予後の主な決定因子であり.リンパ節陽性患者はリンパ節陰性患者に比べ予後が悪く.ルミナルA.ルミナルB.HER2陽性.トリプルネガティブ乳がん患者の順で予後が悪くなるとされています。
治療の安全性と有効性を最大限に高め.治療の過不足による患者さんの不利益を回避するために.乳がん患者さんの分子タイピングに応じた個別の治療計画を立てる必要があります。