[承認日
[改定日
アンドロフロキサシン塩酸塩錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
注意事項
禁忌事項
1.アンドロフロキサシン又はキノロン系抗菌剤に対して過敏症の患者には禁忌である。
2.てんかんの患者さんには禁止されています。
3.妊娠中.授乳中の女性.18歳未満の患者には禁忌である。
4.重度の徐脈や急性心筋梗塞など.不整脈やQT間隔延長の基礎疾患のある患者には禁忌とする。
警告]このような事態が発生する可能性があります。
耐性菌の発生を抑え.アンチフロキサシン塩酸塩および他の抗菌薬の抗菌活性を維持するため.アンチフロキサシン塩酸塩による治療は.細菌感染が確認された場合または強く疑われる場合にのみ使用する必要があります。
キノロン系抗菌薬に関する文献では.QT間隔の延長により不整脈を引き起こす可能性が示唆されているため.補正不能な低カリウム血症の患者.クラスIA（キニジン.プロカインアミド等）またはIII（アミオダロン.ソタロール）の抗不整脈薬投与中の患者においては.本剤の投与を避ける必要がある。
アントフロキサシン塩酸塩と心電図でQT間隔を延長する薬剤（シサプリド.エリスロマイシン.抗精神病薬.三環系抗うつ薬等）の併用は.QT間隔の延長作用を否定するものではありません。 したがって.これらの薬剤との併用は避ける必要があります。
薬剤名
一般名：アントフロキサシン塩酸塩錠
商品名：ユーペン
英語名：Antofloxacin Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Antuoshaxing Pian
原材料名
本製品の主成分はアントフロキサシン塩酸塩であり.化学名は「（S）-（-）-9-フルオロ-2，3-ジヒドロ-3-メチル-8-アミノ-10-（4-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-7H-ピリド［1，2，3-デ］-［1，4］ベンゾキサジン-6-カルボン酸 塩基性塩（Antofloxacin Hydrochloride）」である。
化学構造式。
分子式：C18H21FN4O4-HCl
分子量：412.8
物件紹介
本製品はフィルムコーティングされた錠剤で.フィルムコーティングを除去すると明るい黄色になります。
効能・効果
本剤は.感受性の高い細菌によって引き起こされる以下の感染症の治療に適応されます。
1.慢性気管支炎の急性発作：Klebsiella pneumoniaeによる慢性気管支炎の急性発作です。
2.急性腎盂腎炎：大腸菌による急性腎盂腎炎。
3.急性膀胱炎：大腸菌による急性膀胱炎。
4. 創傷感染症：黄色ブドウ球菌やコアグラーゼ陰性ブドウ球菌による創傷感染症。
5.多発性毛包炎：黄色ブドウ球菌やコアグラーゼ陰性ブドウ球菌による多発性毛包炎。
仕様]・・・。
0.1g（C18H21FN4O4を基準とする）。
用法・用量
経口摂取する。 成人は初回に1回0.4gを服用し.1日1回0.2gを7~14日間服用します。
本製品を使用する場合.1回の投与量を増やしたり.使用方法を変更したりしないでください。
[副反応】をご覧ください。］
終了した第II相および第III相臨床試験において.合計493名の患者さんに本剤を使用した結果.塩酸アンドロフロキサシンの主な副作用は軽度および中等度（90％以上）でありました。 副作用による試験中止は合計5例（1.0%）で.そのうち4例は吐き気.めまい.発疹.頭痛などの軽度の副作用によるものであり.1例は好中球減少症によるものでした。 臨床試験を通じて.重篤な有害事象は観察されませんでした。
終了した第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験の概要に基づき.主な副作用（薬物との関連性の程度を薬物関連.薬物関連性有.薬物関連性無.薬物関連性無の5つに分類し.このうち薬物関連.薬物関連性有.薬物関連性無を副作用としてカウント）の解析結果を副作用発生件数に応じて以下に記載します。
第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験における副作用の概要
副作用 アンドロフロキサシン群（N=493） 症例数 発生率 臨床的副作用 消化器系異常 胃もたれ10 2.03 吐き気9 1.83 吐き気2 0.41 嘔吐1 0.20 腹痛1 0.20 乾便1 0.20 神経系異常 めまい9 1.83 頭痛4 0.81 不眠3 0.61 眠気3 0.61 めまい1 0.20 全身反応等 異常発疹4 0.81 口渇2 0.41 頻尿1 0.20 両側下肢浮腫1 0.20 パニック1 0.20 衰弱1 0.20 臨床検査値異常 アラニントランスアミナーゼ（ALT）上昇7 1.42 グルタチオン トランスアミナーゼ（AST）上昇3 0.61 グルタミル トランスペプチダーゼ（GGT）上昇3 0.61 総ビリルビン上昇（TBIL）2 0.41 乳酸脱水素酵素上昇（TDHC）上昇1 1.42 臨床検査値異常 LDH）上昇1 0.20 白血球減少1 0.20 好中球減少1 0.20 血糖値上昇1 0.20 心電図異常（早発性心室拍動）1 0.20
よくある副作用（発生率 ³ 1 % < 10%）。
消化器：吐き気.胃のむかつき.グルタミン酸トランスアミナーゼ（ALT）の上昇。
神経学的：めまい。
まれな副作用（発生率 ³ 0.1 % < 1 %）。
全身反応：倦怠感.両側下肢浮腫。
循環器系：心臓パニック.心室性早期収縮。
消化器：口渇.食欲不振.嘔吐.腹痛.乾燥便.グルタミルトランスアミナーゼ（AST）上昇.グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）上昇.総ビリルビン上昇（TBIL）上昇。
泌尿器系：頻尿。
神経系：頭痛.不眠.眠気.めまい。
皮膚・付属器：発疹。
血液系：白血球減少.好中球減少。
代謝・栄養：血糖値上昇.乳酸脱水素酵素（LDH）上昇。
これらの副作用の発現率は低く.一般に患者さんの忍容性は良好で.症状は徐々に消失し.治療終了時には正常な状態に戻ります。 アンドロフロキサシン塩酸塩を使用して.臨床的に異常が認められた場合には.観察を十分に行い.必要に応じて本剤の投与を中止し.適切に廃棄してください。
禁忌事項
1.アントフロキサシン塩酸塩又はキノロン系抗菌剤に対して過敏症のある患者には禁忌である。
2.てんかんの患者さんには禁止されています。
3.妊娠中.授乳中の女性.18歳未満の患者には禁忌である。
4.重度の徐脈や急性心筋梗塞など.不整脈やQT間隔延長の基礎疾患のある患者には禁忌とする。
[注意】です。］
1.塩酸antofloxacinの心電図QT間隔に対する影響
ICH E14: Guidelines for clinical evaluation of QT/QTc alterations and rhythm disturbances due to non-antiarrhythmic drugs」に従い，包括的な第I相QT/QTc臨床試験を実施した。無作為化二重盲検オープン4クロスオーバー投与法により，中国人健康ボランティアにantofloxacin塩酸塩錠の5日間連続投与によるQT/QTc間隔およびリズムへの影響を評価し，被験者24名（各性12名）に同錠剤が投与された。 男性12名，女性12名に，antofloxacin hydrochloride 400 mg，antofloxacin hydrochloride 200 mg，moxifloxacin 400 mgおよびプラセボを投与した。 各試験は10日間の間隔をあけて.1週間実施されました。 心電図は投与前.投与中.投与終了時に数回.各時点で3回ずつ撮影し.薬物動態解析のための血中濃度測定のための採血も行い.安全性の確認はプロトコールに従って実施した。 その結果.アントフロキサシン塩酸塩400mgとモキシフロキサシン400mgはともにQTc延長を起こしたが.アントフロキサシン塩酸塩によるQTc延長はモキシフロキサシンによるものよりも短く.危険域には至らなかった一方.モキシフロキサシン服用被験者3名のQTc間隔延長は規定範囲外であった。 アントフロキサシン塩酸塩200 mgの定常状態での血中濃度は.心臓のQT/QTc間隔に有意な影響を与えなかった。 塩酸アントフロキサシンはQTc延長を引き起こしたが.危険なほどではなく.血中濃度とQT間隔延長の間に相関はなかった。
これまでに実施された第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験の結果.レボフロキサシン塩酸塩と同様に.QTc間隔60ms以上及びQTc間隔500ms以上の延長例は認められず.QTc間隔のベースラインとの有意差.QTc間隔の前後群間の有意差は認められませんでした。 キノロン系抗菌薬に関する文献によると.QT間隔延長は不整脈を引き起こす可能性があるため.本剤は補正不可能な低カリウム血症の患者.クラスIA（キニジン.プロカインアミド等）又はクラスIII（アミオダロン.ソタロール）の抗不整脈薬投与中は避けるべきであるとのことである。
アントフロキサシン塩酸塩と心電図でQT間隔を延長する薬剤（シサプリド.エリスロマイシン.抗精神病薬.三環系抗うつ薬等）との併用は.QT間隔の延長作用を否定するものではありません。 従って.これらの薬剤との併用は避けるべきである。
2.腎不全の患者には慎重に使用する必要があります。
重篤な腎障害を有する患者におけるアントフロキサシン塩酸塩の使用に関する薬物動態学的および薬力学的データがないため.そのような患者への使用は推奨されません。
3.重篤な肝不全のある患者には慎重に使用すること。
本製品は.重篤な肝障害患者におけるアントフロキサシン塩酸塩の使用に関する薬物動態学的および薬力学的データがないため.使用することは推奨されません。
4.中枢神経系障害のある患者には慎重に使用する。
キノロン系抗菌薬投与後に痙攣や中毒性精神障害が報告されています。 キノロン系抗菌薬は頭蓋内圧を高め.中枢神経系を刺激するため.初回投与時に過敏症.不安.多動.めまい.幻覚などの症状が出ることがあります。 万一.副作用が発現した場合には.直ちに投与を中止し.適切な治療措置を講じるとともに.速やかに医師の診察を受けるようにしてください。
5.一部のキノロン系抗菌剤投与により末梢神経障害が報告されており.鈍痛.倦怠感.疼痛.灼熱感.ピリピリ感.しびれ等の感覚異常が現れるので.発生後直ちに投与を中止し.回復不能な状態に陥らないよう注意すること。
6.ある種のキノロン系抗菌剤投与後に光毒性反応が報告されている。 本製品は動物実験や臨床試験で検証されていますが.推奨用量レベルでは光毒性は観察されていません。 ただし.治療を成功させるためには.過度の日光や人工的な紫外線の照射は避ける必要があります。 日焼けのような反応や皮膚の損傷が起こった場合は.医師の診察を受けてください。
7.他のキノロン系抗菌剤と同様の肩.手.アキレス腱の障害は第I.II.III相臨床試験で認められていないが.本剤投与中に疼痛.炎症.腱炎及び／又は腱断裂を認めた場合は本剤を中止し.腱炎及び／又は腱断裂が明確に除外されるまで安静にして身体活動を中止すること。 特に高齢者やホルモン剤治療を受けている患者さんでは.腱の痛みや炎症が起きたら.薬の服用を中止して患肢を安静にし.できるだけ早く医療機関を受診する必要があります。
8.特定のキノロン系抗菌剤により.通常.経口血糖降下剤と併用する糖尿病患者又はインスリン使用患者において.高血糖及び低血糖の副作用が報告されています。 したがって.これらの患者さんが本製品を使用する際には.血糖値を注意深く観察することが推奨されます。 血糖値の異常な変動が生じた場合は.直ちに投与を中止し.医師の診察を受けること。
9.過敏症の場合には.直ちに投与を中止し.臨床症状に応じて以下の薬剤又は方法で治療すること：アナフィラキシーにはエピネフリンを投与し.酸素.点滴.抗ヒスタミン剤.コルチコステロイド等の蘇生策をとることができる。
10.キノロン系抗菌剤を含む広域抗菌薬使用後に偽膜性腸炎が報告されているので.アントフロキサシン塩酸塩の投与中に激しい下痢が生じた場合は.偽膜性腸炎の可能性を考慮し.直ちに本剤を中止し.止瀉.腸内フローラの調整.水分補給等の適切な治療措置をとること。
妊娠中・授乳中の方へ
アンドロフロキサシン塩酸塩の妊娠中および授乳中の女性に対する有効性および安全性は確立していない。 したがって.アントフロキサシン塩酸塩は妊娠中および授乳中の女性には禁忌である。
子供への使用
小児および青年に対するアントフロキサシン塩酸塩の有効性および安全性は確立していない。 動物実験（幼若ラット）で.キノロン系抗菌薬による体重負荷関節の異常な損傷が認められました。 したがって.塩酸アンチフロキサシンは.18歳未満の患者には禁忌である。
老人用】について］
本剤は主に腎臓から排泄されるが（「薬物動態」の項参照）.高齢者では腎機能が低下していることが多いため.血中濃度の上昇がみられることがある。 したがって.用法・用量を遵守し.慎重に投与する必要があります。
薬物相互作用】について］
アントフロキサシン塩酸塩は.他のキノロン系抗菌剤と同様にテオフィリンの代謝を阻害することが薬物相互作用試験で示されています。 アントフロキサシンはテオフィリンの血中濃度を約30％有意に上昇させ.尿中のテオフィリンの両代謝物の排泄量の増加およびテオフィリンの排泄量の増大を伴うことが知られています。 antofloxacinの単回投与ではテオフィリンに対する作用は小さく.複数回投与では強い阻害作用を示したことから.antofloxacinはテオフィリン代謝酵素の機構的阻害剤である可能性が示唆された。 したがって.併用による臨床使用は避けるべきである。 併用が必要な場合は.テオフィリンの血中濃度をモニターし.適宜.投与量を調整すること。
キノロン系抗菌剤とマグネシウム又はアルミニウム製剤.ステロイド系抗炎症剤等との相互作用が報告されていることから.本剤とマグネシウム又はアルミニウムを含む制酸剤.チオグリコール酸アルミニウム.金属カチオン（鉄等）.亜鉛含有総合ビタミン剤.ワルファリン又はその誘導体.非ステロイド性抗炎症剤.経口血糖降下剤.サイクロスポリン.ジゴキシン.プロベンセイドとの併用による相互作用は報告されていません。 の研究をしています。 したがって.臨床的には併用を避けるようにしてください。
過量投与】について］
過量投与試験は実施されていないが.キノロンの過量投与により以下の症状が現れることがある：悪心.嘔吐.胃痛.胸やけ.下痢.口渇.口内炎.ふらつき.めまい.頭痛.全身倦怠感.しびれ.悪寒.発熱.錐体外路症状.陶酔.幻覚.痙攣.せん妄.小脳失調.頭蓋内圧上昇（頭痛.おう吐.あざ状の乳頭部症状）。 代謝性アシドーシス.血糖値上昇.ALT/AST/ALP上昇.白血球減少.好酸球増加.血小板減少.溶血性貧血.血尿.軟骨・関節障害.白内障.視覚障害.異常色覚.複視。 アントフロキサシン塩酸塩の過量投与時には.患者の状態に応じて以下の応急処置および解毒剤を投与すること。
(1)
胃洗浄を行う。
(2)
吸着剤：活性炭（40～60gを200mlの水で経口摂取）。
(3)
緩下剤：硫酸マグネシウム（30gを200mlの水で割ったもの）.またはその他の緩下剤。
(4)
輸液（＋肝保護剤）：代謝性アシドーシスに対する炭酸水素ナトリウム注射剤.尿アルカローシスに対する炭酸水素ナトリウム注射剤で.腎臓からの排泄を促進させる。
(5)
強制利尿：フラノフェニル尿素注射液の投与。
(6)
対症療法：けいれんを起こした場合には.バリウム等の鎮静剤を投与する。
臨床試験】について］
(i) 第Ⅰ相忍容性試験
antofloxacin hydrochlorideの単回投与耐性試験を36名（50mg群6名，100mg群8名，200mg群8名，400mg群8名，500mg群6名）に実施した。 その結果，すべての被験者が塩酸antofloxacinによく耐え，不快感の訴えもなく，アレルギー反応や光過敏反応もなく，血液・尿の日常検査および生化学検査のほとんどが正常範囲内であり，一部の指標は正常範囲外ではあったが臨床的には重要ではなく，脳波の結果はすべて正常であった． 心電図の結果.200mg群の1名に投与6時間後にQT間隔の延長（536ms）と軽度のQTcの延長（474ms）が認められましたが.投与24時間後には正常値に戻りました。
(ii) 第 II 相臨床試験
第II相臨床試験は.アントフロキサシン塩酸塩錠として.初回0.4g.次回0.2gを1日1回.7～14日間投与する多施設共同.地域無作為化.二重盲検.モデル並行対照試験としてデザインされました。 第II相臨床試験は288例の登録が計画され.実際に登録されたのは284例で.そのうち塩酸アンチフロキサシン群（A群）は126例が完了し.PPSに登録されなかった14例と1例が除外され.FAS集団は140例.PPS集団は126例.SS集団は137例.レボフロキサシン群（B群）は128例が完了してPPSには14例.1例は除外されてFAS集団142例とPPS集団126例であった。 FASの母集団は142件.PPSの母集団は128件.SSの母集団は140件であった。
1.妥当性の結果
一般的な情報（性別.年齢.病気の種類.状態.基礎疾患.治療期間など）については.試験群と対照群の患者間に統計的な差はなく.両群間のベースラインのバランスは良好で.比較可能であった。
(1) 総合的な妥当性
全例，AECBおよび腎盂腎炎の投与終了1日後および投与終了7日後に臨床効果，細菌学的効果および総合効果について臨床評価および統計解析を行った結果，具体的には，FAS集団の投与終了1日後の臨床治癒率は，塩酸アンチフロキサシン群および塩酸レボフロキサシン群でそれぞれ60.7％と55.6％，PPS集団の臨床治癒率では 細菌学的クリアランス率はFAS群88.7%，86.8%，PPS群95.9%，92.5%，総合効果回復率はFAS群62.3%，54.4%，PPS群67.0%，58.5%であった。 投与7日後の臨床的治癒率はFAS群で67.1%と65.5%.PPS群で73.8%と71.1%.細菌学的消失率はFAS群で89.6%と89.5%.PPS群で95.9%と94.3%であった。 全体の回収率は.FAS集団で70.8％.65.8％.PPS集団で76.3％.69.8％であった。 上記の結果を比較したところ.群間で統計的に有意な差（P>0.05）は認められなかった。
(2) 各疾患の有効性
(1) 慢性気管支炎の急性増悪（AECB）に対する治療法。
塩酸アンチフロキサシン群68例.塩酸レボフロキサシン群70例がFAS集団に.塩酸アンチフロキサシン群62例.塩酸レボフロキサシン群66例がPPS集団に入りました。 治療終了1日後の臨床的治癒率は.FAS群で47.1%.41.4%.PPS群で50.0%.43.9%.細菌学的治癒率は.FAS群で45.7%.37.3%.PP群で46.5%.38.0%となりました。 細菌学的クリアランス率はFAS集団で91.3％，94.1％，PPS集団で95.3％，94.0％であり，主要臨床病原体のKlebsiella pneumoniaeの細菌学的クリアランス率はそれぞれ100％と91.7％であった． 2群合計の有効性回復率は.FAS群ではそれぞれ45.7％と37.3％.PPS群ではそれぞれ46.5％と38.0％であった。
(ii) 腎盂腎炎の治療法。
塩酸アンチフロキサシン群.塩酸レボフロキサシン群ともに72例がFAS集団に.塩酸アンチフロキサシン群64例.塩酸レボフロキサシン群62例がPPS集団に入りました。 投与1日後の臨床的治癒率は，antofloxacin hydrochloride群が73.6％，69.4％，PPS群が82.8％，79.0％，細菌学的治癒率は，FAS群が76.7％，68.3％，PPS群が85.2％，76.8％と，FAS群，PPS群がそれぞれ良好であった。 細菌学的クリアランス率はFAS集団で91.3％，PPS集団で94.1％，主要臨床病原体のEscherichia coliはそれぞれ100％，90.9％であり，総合効果回復率はFAS集団で86.7％，PPS集団で81.0％であった。 複合効果回収率は.FAS集団で86.7％.81.0％.PP集団で96.3％.91.1％であった。
AECB症例に対する塩酸アンチフロキサシン群及び塩酸レボフロキサシン群の投与終了1日後の臨床的治癒率，菌消失率及び総合効果治癒率の非劣性解析（FAS及びPPS）の結果，塩酸アンチフロキサシン群は塩酸レボフロキサシン群に対して非劣性，すなわちAECBに対する塩酸アンチフロキサシン群の臨床効果は塩酸レボフロキサシン群に対して劣らず，またAECBに対する塩酸アンチフロキサシン群の有効性は塩酸レボフロキサシン群に対して劣らずと判定した。 投与終了7日後の臨床的治癒率，菌消失率および総合効果治癒率から，塩酸アンチフロキサシンの有効性は陽性対照薬である塩酸レボフロキサシンに劣るものではないと判断した。 塩酸アンチフロキサシン群及び塩酸レボフロキサシン群の腎盂腎炎症例における投与終了1日後及び投与終了7日後の臨床的治癒率.菌消失率及び総合効果治癒率の非劣性解析では.塩酸アンチフロキサシン群は陽性対照薬の塩酸レボフロキサシン群に対して非劣性.すなわち急性腎盂腎炎に対する臨床効果は塩酸レボフロキサシン群より劣ってはいないことが示された。
2.安全性の結果
(1) 症状と徴候
試験群における薬物関連臨床有害事象は軽症16例.中等症4例.重症2例の計22例で.発現率は悪心.嘔吐.食欲不振.腹痛.頭痛.めまい.耳鳴り.不眠.頻尿.発疹.皮膚そう痒症.両下肢浮腫.脱力の順に高く.発生率（例数ベース）は16.06％と推定されました。 対照群では.軽症6例.中等症2例.重症0例の計8例の薬物性臨床有害事象が認められ.基本的に同様の症状で.発現率（例数ベース）は5.71％であった。
(2) 臨床検査
塩酸アンチフロキサシン投与群における薬物性臨床検査異常は13例で.ALT上昇.AST上昇.LDH上昇.TBIL上昇.GGT上昇.白血球減少.好酸球増加.心室性未熟の順に軽度11例.中度2例.高度0例であった。 レボフロキサシン塩酸塩投与群における薬物性臨床検査異常は13例で.軽症11例.中等症2例.重症0例であり.発現率（例数ベース）は9.49％であった。 レボフロキサシン塩酸塩群では.薬物に関連する臨床検査値異常の有害事象が12件発生し.軽度11件.中等度1件.重度0件で.基本的に同様の症状が認められましたが.心室性未熟児は認められませんでした。
QTc間隔
QTc間隔はBazettの補正式を用いて算出した。一般に6心周期を測定し.平均してBazettの式（QTc = QT/R – Rの平方根）によりQTcを求めた。 治療前と治療後の比較でも.有意差は見られませんでした。
有害事象による試験中止は合計4例で.内訳はアントフロキサシン塩酸塩群でめまい・吐き気（関連性が高い）1例.皮疹1例.吐き気・めまい1例（いずれも関連性が高い）が投与中止・試験中止.レボフロキサシン塩酸塩群で皮疹・不眠（関連が高い）が投与中止・試験中止1例であった。 特別な扱いはしていない。 この臨床試験期間中.重篤な有害事象は報告されていません。
血糖値への影響
本試験において.血糖値上昇は塩酸アンチフロキサシン群で2例（1.46%）.塩酸レボフロキサシン群で3例（2.14%）認められ.いずれも軽度上昇で.うち4例は食後であり（塩酸アンチフロキサシン群2例.塩酸レボフロキサシン群2例）無関係と判断し.1例は無関係と考えられるとした。 試験薬に関連した血糖値への影響は報告されていない。
臨床試験中に確認された副作用は.主に軽度および中等度であり.重篤な有害事象は報告されておらず.2つの有害事象群の間に統計的な差はありませんでした（P> 0.05）。
(iii) 第 III 相臨床試験
本試験は.呼吸器感染症.泌尿器感染症.皮膚軟部組織感染症などの急性細菌感染症に対するAndrofloxacin Hydrochloride Tableと対照薬であるLevofloxacin Hydrochloride Tableの安全性と有効性について.無作為二重盲検.多施設共同パラレルコントロール臨床試験法により計画された第Ⅲ相臨床試験である。 主な観察・評価指標は.臨床効果.細菌学的効果.総合効果.臨床副作用・臨床検査値異常などです。 投与方法は.塩酸アンチフロキサシン群は初回0.4g.1日1回0.2gを7～14日間.塩酸レボフロキサシン群は1日2回0.2gを7～14日間投与とした。
本剤の第III相臨床試験では，合計719例が登録され，そのうち360例が塩酸レボフロキサシン群（A群），2例が除外され，358例がフル解析セット（FAS），341例がプロトコル適合セット（PPS），358例が安全性セット（SS）に登録されました。 塩酸アンチフロキサシン群（B群）は359例を登録し.1例を除外した。358例がフル解析セット（FAS）に.330例がコンプライアンスセット（PPS）に.356例がセーフティセット（SS）に入った。
呼吸器感染症では，合計239例が登録され，そのうち120例が塩酸レボフロキサシン群，5例がPPSセット外，1例が除外，119例が塩酸アンチフロキサシン群，11例がPPSセット外，1例が除外されました。 PPSセット解析ではレボフロキサシン塩酸塩群114例.アントフロキサシン塩酸塩群108例の計222例.FAS解析ではレボフロキサシン塩酸塩群.アントフロキサシン塩酸塩群ともに119例の計238例.SS解析ではレボフロキサシン塩酸塩群119例.アントフロキサシン塩酸塩群117例の計236例となりました。
尿路感染症については，本試験では合計240例が組み入れられ，そのうちレボフロキサシン塩酸塩群120例，PPSセット対象外8例，除外1例，アンチフロキサシン塩酸塩群120例，PPSセット対象外9例，除外0例が組み入れられました。 PPSセット解析ではレボフロキサシン塩酸塩群111例.アンチフロキサシン塩酸塩群111例の計222例.FAS解析ではレボフロキサシン塩酸塩群119例.アンチフロキサシン塩酸塩群120例の計239例.SS解析ではレボフロキサシン塩酸塩群.アンチフロキサシン塩酸塩群ともに119例の計238例となった。
皮膚軟部組織感染症については，本試験で239例が組み入れられ，そのうち120例がレボフロキサシン塩酸塩群，4例がPPSセットに含まれず，119例がアントフロキサシン塩酸塩群，8例がPPSセットに含まれない。 本試験のPPSセット解析では.レボフロキサシン塩酸塩群116例.アンチフロキサシン塩酸塩群111例の計227例が.FAS解析ではレボフロキサシン塩酸塩群120例.アンチフロキサシン塩酸塩群119例の計239例が対象となりました。
1.妥当性の結果
第Ⅲ相臨床試験は，本剤の第Ⅱ相臨床試験をもとに，中等度呼吸器感染症，尿路感染症および皮膚（皮膚軟部組織を含む）感染症の入院患者および外来患者を対象とし，本剤の薬力学試験，PK/PD試験および第Ⅱ相臨床試験の結果に基づき，臨床効果，細菌学的効果および総合効果解析を主要病型に応じて順次実施した。 呼吸器感染症は登録症例数の多い肺炎.慢性気管支炎の急性増悪.急性気管支炎を.泌尿器感染症は急性腎盂腎炎.急性膀胱炎を.皮膚感染症は創傷感染.多発毛包炎を分析対象としました。
(1)総合効果
呼吸器感染症，泌尿器感染症，皮膚軟部組織感染症などの急性細菌感染症に対する総合効果：投与終了1日後のFAS集団の臨床的治癒率は，antofloxacin hydrochloride群，levofloxacin hydrochloride群でそれぞれ77.9％と76.5％，PPS集団ではそれぞれ81.5％と78.0％と，2群のFAS集団における細菌学的消失率 投与終了7日後の臨床的治癒率はFAS群83.5％，84.4％，PPS群86.7％，細菌学的消失率はFAS群，レボフロキサシン塩酸塩群各96.8％，96.8％であった。 細菌学的クリアランス率は，FAS集団で96.8％，97.3％，PPS集団で97.5％，98.8％であった。 上記の結果の差は.有意ではなかった（P>0.05）。
(2) 疾患タイプ別の有効性
各病態の観測結果は表1.表2.表3の通りです。
表1 治療終了1日後の呼吸器感染症の臨床的総括表
疾患タイプ／有効性 FAS PPS Levofloxacin hydrochloride group Androfloxacin hydrochloride group Levofloxacin hydrochloride group Androfloxacin hydrochloride group N Efficacy n(%) N Efficacy
n(%) N 効 率 n(%) N 効 率 n(%) 肺炎
臨床効果：臨床治癒率 17 7(41.2)14 11(78.6)16 7(43.8)14 11(78.6) 細菌学的効果：総合クリアランス 8 7/8 5/5 7/7 5/5 Klebsiella pneumoniae 6 6/6 22/2 6/6 2/2 総合効果：治癒率 8 3/8 5/4/5 7/3/7 5 4/5 慢性気管支炎急性期 発症 臨床効果：臨床治癒率17 10(58.8)14 9(64.3)17 10(58.8)13 9(69.2) 細菌学的効果：総合クリアランス率 14 13(92.9) 13(100) 14 13(92.9) 12 12(100) Klebsiella pneumoniae5 4/5 3/3 5 4/5 3 3/3 複合的効果：治癒率 14 9(64.3)13 8(61.5)14 9(64.3)12 8(66.7) 急性気管支炎 臨床効果：臨床治癒率 62 54(87.1)73 57(78.1)60 54(90.0)64 56(87.5) 細菌効果：総合クリアランス 19 19(100) 34 33(97.1) 19 19(100) ) 32 31 (96.9) Klebsiella pneumoniae7 7/7 12 12 (100) 77/7 12 (100) Haemophilus influenzae3 3/3 9 8/9 3/3 7 6/7 Streptococcus pneumoniae3 3/3 5/5 3/3 5/5 Overall efficacy: clearance rate19 18 (94.7) 34 26 (76.5) 19 18 ( 94.7 ) 32 26 ( 76.5) 19 19 ( 94.7 ) 32 26 ( 94.6 ) 81.3) N：評価可能症例数または細菌分離数.n：治癒または治癒した症例数または細菌クリアランス数。
表2 治療終了1日後の尿路感染症の臨床的概要の表
疾患タイプ／有効性 FAS PPS Levofloxacin hydrochloride group Antofloxacin hydrochloride group N Efficacy n(%) N Efficacy
n(%) N Efficacy n(%) N Efficacy n(%) 急性腎盂腎炎 臨床効果：臨床治癒率 64 52(81.3)67 54(80.6)59 50(84.7)63 51(81.0) 細菌効果：総合クリアランス 56 54(96.4)51 50(98.0)52 51(98.1) 48 47(97.9) Escherichia coli 30 29(96.7) 25 24(96.0) 27 27(100) 23 22(95.7) 総合成績：治癒率 56 45(80.4)51 42(82.4)52 43(82.7)48 39(81.3) 急性膀胱炎 臨床成績：臨床治癒率 47 43(91.5)47 42(89.4)45 42(91.3) 93.3)43 40(93.0) 細菌学的効果：総合クリアランス 28 27(96.4) 27 27(100) 26 26(100) 25 25(100) 大腸菌 15 14(93.3) 15 15(100) 13 13(100) 12 12(100) 総合効果：治癒率 28 24(85.7)27 24(85.8) 88.9）26 23（88.5）25 22（88.0） 表3.治療終了1日後の皮膚軟部組織感染症の臨床的まとめ 表
疾患タイプ／有効性 FAS PPS Levofloxacin hydrochloride group Androfloxacin hydrochloride group Levofloxacin hydrochloride group Androfloxacin hydrochloride group N Efficacy n(%) N Efficacy
n(%) N Efficacy n(%) N Efficacy n(%) 傷口感染症 臨床効果：臨床治癒率 20 16(80.0)13 12(92.3)18 15(83.3)13 12(92.3) 細菌効果：総合クリアランス 18 17(94.4) 12 12(100) 16 16(100) 12 (100) Staphylococcus aureus 10 10 (100) 10 (100) 9 9 (100) 10 (100) 総合効果：治癒率 18 14 (77.8) 12 12 (100) 16 13 (81.3) 12 (100) ポリープ状毛包炎 臨床効果：臨床治癒率 54 35 (64.8) 60 39 (65.0) 54 35 (64.8) 57 37 () 64.9) 細菌学的効果：総合クリアランス 50 49(98.0) 55 55(100) 50 49(98.0) 54 54(100) 黄色ブドウ球菌 19 18(94.7) 20 20(100) 19 18(94.7) 20 20(100) コアグラーゼ陰性ブドウ球菌 15 15(100) 14 14(100) 15 15 (100) 14 14 (100) 総合成績：回復率 50 32 (64.0) 55 36 (65.5) 50 32 (64.0) 54 35 (64.8)
肺炎は登録症例数が少なく.包括的な効果判定が可能な症例は5例のみであり.現在の臨床効果はこの病型に対する有効性を示すには至っていない。 急性気管支炎では12例で総合的な有効性を評価でき，Klebsiella pneumoniaeによる慢性気管支炎に対するantofloxacin hydrochlorideの有効性を最初に確認できる結果となった。 急性気管支炎において，32例を評価した結果，Klebsiella pneumoniae，Haemophilus influenzae，Streptococcus pneumoniaeによる急性気管支炎に対して，antofloxacin hydrochlorideはlevofloxacin hydrochlorideと同等の臨床的有効性が示された． しかし.主にライノウイルス.インフルエンザウイルス.アデノウイルス.呼吸器合胞体ウイルス.時には肺炎マイコプラズマ.肺炎クラミジア.百日咳菌によって引き起こされることを踏まえ.適応症には含まれていません。
急性腎盂腎炎および急性膀胱炎に対する塩酸アンドロフロキサシンと塩酸レボフロキサシンの効果は同等であり.臨床効果.細菌学的効果.総合効果においてより優れた治療成績が得られています。 主な臨床病原体である大腸菌のクリアランスが改善された。 上記の条件における非劣性解析の結果.急性膀胱炎では.投与終了1日後の合 計効果は対照薬に対して劣っていなかったが.投与終了7日後の合計効 果は対照薬に対して非劣性と判断することができ.急性腎盂腎炎では.投与終了1日後 及び7日後の合計効果は塩酸レボフロキサシン群に対して非劣性であった。
Antofloxacin hydrochlorideおよびlevofloxacin hydrochlorideは，Staphylococcus aureusおよびcoagulase-negative staphylococciによる創傷感染症および多発性毛包炎に対して有効であった． 急性多発性菌性毛包炎に対する治療後7日目の臨床効果および総合効果は，治療終了後1日目と比較して高かった。 上記の条件における非劣性解析の結果，創傷感染症および多発性毛包炎において，塩酸アンチフロキサシン群は，塩酸レボフロキサシン群に対して非劣性であることが示された。
2.安全性の結果
本試験の全群で安全性評価に入った症例は.レボフロキサシン塩酸塩群358例.アンチフロキサシン塩酸塩群356例の計714例であった。 塩酸レボフロキサシン群の有害事象は38例（10.61％）.試験薬に関する有害事象は33例（9.2％）43例（12.01％）.症例排出に至る有害事象は2例（0.56％）5例（1.4％）であり.計48例であった。 塩酸アンチフロキサシン群356例における有害事象は36例（10.11％）47例（14.04％）.試験薬に関する有害事象は29例（8.1％）38例（10.67％）.症例排出に至る有害事象は2例（0.56％）3例（0.84％）であった。 副作用の多くは軽度および中等度であり.本剤の継続使用または中止により消失および改善しました。 副作用の発現率は両群で同程度であり，有害事象の発現率，薬剤関連有害事象は統計学的検定で両群間に差は認められなかった（p> 0.05）．
この研究では.安全性におけるQT/QTcの問題の詳細な解析に焦点を当てました。 症例承認の際.前回の機械測定値からQT間隔が延長した7症例が特に承認された。 被験者482と586は.エンドポイントの心電図評価を受けず.前回の観測点のデータにより正常心電図と評価された。 残りの第Ⅲ相臨床例では.循環器専門医による手動測定の結果.心電図QTcの有意な延長は認められませんでした。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
1.抗菌作用のメカニズム
本剤は.フルオロキノロン系抗菌剤であるlevofloxacinの構造変化を利用した薬剤である。 レボフロキサシンの主な作用機序は.細菌のDNAロターゼ（細菌トポイソメラーゼII）の活性を阻害し.細菌のDNAの複製を阻止して抗菌効果を発揮することです。
2.抗菌作用
抗菌試験の結果.ほとんどのグラム陰性菌とグラム陽性菌に対して抗菌活性があることが確認されました。 In vitro試験において.グラム陽性菌.グラム陰性菌.嫌気性菌.耐酸性菌.さらにマイコプラズマ.クラミジア.レジオネラなどの非定型病原体に対する抗菌活性が確認されています。
Antofloxacinは.黄色ブドウ球菌（MSSA）.表皮ブドウ球菌（MSSE）.中間ブドウ球菌.ブドウ球菌.A群（Streptococcus pyogenes）およびB群連鎖球菌.黄色ブドウ球菌.Streptococcus pneumoniaeおよびEnterococcus faecalisなどのグラム陽性好気性細菌に対して抗菌活性があります。
グラム陰性好気性菌に対して抗菌活性を有する細菌としては.Haemophilus influenzae.Haemophilus parainfluenzae.Escherichia coli.Enterobacter cloacae.Enterobacter aerogenes.Enterobacter agglomerans. Klebsiella pneumoniae. Klebsiella oxytoca.Kattamora.Proteus属. Salmonella typhi. Salmonella dysenteriae. Salmonella mucilaginosa. Citrobacter. Bacillus immobilis.Pseudomonas aeruginosa.Prdentis.が挙げられ.特に.Baus属.Proteciaが好気性細菌に対する耐酸化性抗菌剤として好適な細菌と言える。 と淋菌があります。
In vitro抗菌活性試験において.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（MRSE）のMIC50は2mg/L.Staphylococcus intermedius.Staphylococcus saprophyticus.Group A Streptococcus.Group B Streptococcusに対して強い抑制活性があることが示されている。 Escherichia coli（シプロフロキサシン感受性株）.Bacillus immobilis（シプロフロキサシン感受性株）.Enterobacter aerogenes.Klebsiella pneumoniae.Proteus mirabilis.Bacillus dysenteriaeを50％以下の濃度で阻害することができます。 また.Haemophilus influenzae.Pseudomonas aeruginosa（ciprofloxacin感受性株）.Citrobacter.Prudence.Maltophilus.Bacteroides fragilis.Gonococcusに対しても強い抗菌活性を持っています。 臨床分離された病原性細菌に対するantofloxacinのin vitro抗菌活性を下表に示す。
臨床分離病原細菌に対するantofloxacinのin vitro抗菌活性
微細な細菌 MIC50 (mg/L) MIC90 (mg/L) MICRange (mg/L) Staphylococcus aureus (MSSA) 0.125 1 0.008-1 Staphylococcus aureus (MRSA) 2 8 0.125-16 Staphylococcus epidermidis (MSSE) 0.125 1 0.008-1 Staphylococcus epidermidis (MRSE) 2 32 0.06-32 Staphylococcus intermedius 0.25 2 0.125-2 Staphylococcus saprophyticus 0.06 1 0.015-2 Streptococcus pneumoniae2 16 0.125-16 Group A Streptococcus （Streptococcus pyogenes） 0.25 4 0.125-16 Group B Streptococcus 0.25 4 0.03-64 Enterococcus faecalis1 16 0.25-64 Haemophilus influenzae 0.015 0.125 0.008-0.125 ゴノコッカス 0.06 0.125 0.015-0.25 大腸菌（CPLX感受性株） 0.252 0.015-2 大腸菌（CPLX耐性株） 16 64 1->128 Enterobacter cloacae 0.5 64 0.015-128 Enterobacter aerogenes 0.06 0.5 0.06->。 128 Enterobacter agglomerans 0.06 0.50.06-2 Salmonella typhi 0.125 20.125-4 S. dysenteriae 0.251 0.008-2 Proteus spp. (CPLX 感受性株) 0.125 0.25 0.004-0.5 Proteus spp.（CPLX耐性株） 8 16 4-32 Klebsiella pneumoniae 0.06 8 <0.008- 128 Citrobacter32 64 0.25-64 Serratia marcescens 0.25 2 0.06-8 Pseudomonas aeruginosa (CPLX-sensitive strain) 1 2 2 Pseudomonas aeruginosa (CPLX-resistant strain) 8 32 2-32 バクテロイデス イモビリス属(Bacteroides immobilis spp.) Bacillus spp. 0.5 4 0.25-4 Prudence spp. 0.25 1 0.125-1 Candida fragilis 0.5 2 0.125-2 Candida albicans>128 >128 >128 注：MSSA：メチシリン感受性Staphylococcus aureus; MRSA：methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSE：methicillin-susceptible Staphylococcus epidermidis Staphylococcus.MRSE：methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis.CPLX：ciprofloxacin。
殺菌試験では.1/2MIC.MIC.2MIC.4MICの濃度で有意な殺菌活性を示し.細菌との24時間の作用で99％の細菌を死滅させることができます。
毒性試験
1.急性毒性
Antofloxacin HydrochlorideのマウスにおけるLD50は1929mg/kgであり.経口投与量の95%に相当する。
マウスにおいて.塩酸アントフロキサシンの単回静脈内注射のLD50は215.8 mg/kgであり.95％信頼限界は196.2～2235 mg/kgであった。
マウスは投与後.主に活動量の減少を示し.臓器に顕著な病理学的変化は見られなかった。
毒性の標的臓器は.経口投与の場合.肝臓.心臓.肺.および消化管である可能性がある。
2.長期的な毒性
(1)イヌの長期毒性試験
犬にantofloxacin hydrochlorideを8.24および48 mg/kg/dayで3ヶ月間経口投与し.その後1ヶ月間投与を中止した。 すべての投与群のイヌで.投与後に程度の差こそあれ後肢の脱力と全身の振戦が認められ.有意な用量相関が認められたことから.本剤は動物の神経筋系に影響を及ぼすことが示唆された。 高用量群および中用量群の各2頭において.投与後に軽度のまぶたの腫れが認められたことから.本製品が犬の水分および塩分代謝に影響を与える可能性が示唆された。
ビーグル犬にantofloxacin 72 mg/kg/dayを3ヶ月間経口投与した。 後肢の脱力.臥床.全身の震え.顔面及び両耳の皮膚の腫脹.投与9週目より体重増加が遅くなり摂餌量が減少.投与3カ月後より心拍数が有意に遅くなり心電図QTc間隔が有意に長くなった.血液生化学検査でALT.AST及びCreaが上昇.TP及びALBが低下.血液学検査で異常なしと判定した。
投与された犬の胆嚢は満杯で.暗褐色の沈殿物様の結石が数個あり.腸間膜リンパ節と腸管粘膜の鬱血.さらに肝臓の色も薄くなっていた。 病理組織学的検査では.投与群の肝臓において.炎症性細胞の浸潤を伴う肝細胞の散在性小局所壊死.二核化肝細胞の若干の増加.Kupffer細胞による茶色色素顆粒の貪食の増加.腸間膜リンパ節の髄鞘洞における出血等が観察されました。 それ以外では.薬物に関連した有意な変化は見られませんでした。
イヌ長期毒性試験で実施したトキシコキネティック試験の結果.90日間連続投与後のQT間隔延長を生じない48 mg/kg群のCmax及びAUC0-24はそれぞれ12.415±2.08 μg/ml及び126.5±21.4 μg・h/ml.QT間隔延長を生じさせる72 mg/kg群のCmax及びAUC0-24はそれぞれ それぞれ 27.54±3.2μg/ml と 245.99±49.9μg.h/ml であった。
90日間連続投与したビーグル犬の胸骨骨関節軟骨および長骨膝軟骨の病理切片では.軟骨細胞の変性やマトリックスの減少は認められず.対照群と比較して有意差は認められませんでした。
イヌを対象とした上記2つの毒性試験において.本剤の主な毒性は.投与後の後肢の衰弱及び顔面皮膚の腫脹.ビーグル犬に72mg/kgを3カ月間経口投与した場合の心電図上のQTc間隔の延長.病理検査上の肝機能障害及び肝細胞の小局所壊死であった。 これらの結果から.犬における毒性の主な標的臓器は心臓と肝臓であることが示唆された。
この試験での無毒性量は8mg/kgであった。
(2) ラットにおける長期毒性
ラットにAndrofloxacin Hydrochlorideを40.80.160 mg/kg/dayで3ヶ月間経口投与し.投与中止後1ヶ月間再開しました。 すべての投与群で不規則な唾液分泌が認められ.唾液分泌の時間および頻度は投与量と有意に相関し.投与中止後に唾液分泌は消失した。 すべてのグループのラットの血液.生化学的および病理学的検査において.病理学的変化は観察されなかった。 本製品は.ラットの植物神経系に影響を及ぼす可能性が示唆された。
ラットの長期投与における無毒性量は160 mg/kgであった。
3.遺伝毒性
(1) 細胞染色体異常試験：本製品のIC50値を最大濃度とし.3濃度を順次倍率希釈し.S9の存在下または非存在下でのCHL細胞の染色体異常作用を検討した。 結果：いずれの条件においても.中濃度群および低濃度群の染色体異常は5％以下であったが.高濃度群（IC50）細胞の染色体異常は³ 5％であり.塩酸アンチフロキサシンの高用量におけるCHL細胞の染色体異常誘導作用の可能性が示唆された。
(2) 細胞遺伝学的変異原性試験：V79細胞株を用いて.塩酸アントキサシンのヒポキサンチン・グアニン トランスリン酸リボシラーゼ遺伝子座（HGPRT）に対する変異原性作用を検討した。 塩酸アントキサシン300μg/mlは.S9の存在下および非存在下において.V79細胞のHGPRT遺伝子に対して変異原性作用を示さなかった。
(3) マウスの骨髄小核試験：マウスにアントフロキサシンとして1.0.0.5及び0.25 g/kgを2日間経口投与し.最終投与24時間後にマウス骨髄における多色赤血球小核形成に対する影響を観察した。 その結果.本製品は骨髄における多形赤血球小核の形成を誘導しないことが確認された。
上記のデータから.本製品は高用量で染色体奇形誘発作用の可能性があることが示唆された。
4.生殖毒性
(1) 一般生殖毒性試験：アントフロキサシン塩酸塩を40～320 mg/kg/日の用量で精子形成期の雄ラット.卵子成長発育期及び初期胚期の雌ラットに投与したとき.雌及び雄の生殖能力に顕著な影響はなかった。
(2) 催奇形性感受性試験：塩酸アントキサシンは催奇形性はなく.50 mg/kgの用量は妊娠ラット及び胚の発生に対して無毒性であった。
塩酸アントフロキサシンを40.80及び160 mg/kg/dayで妊娠6日から18日の間に経口投与したところ.ウサギに顕著な催奇形性は認められませんでした。 しかし，80 mg/kg および 160 mg/kg 群では，母親に対する胃腸反応がより重篤になった． この試験の条件下で.塩酸アントフロキサシンはウサギに顕著な催奇形性は認められなかったが.妊娠ウサギには顕著な毒性を示した。この試験では.40 mg/kgが無毒性量となった。
(3）周産期生殖毒性試験：塩酸アンドロフロキサシンを40～320mg/kg/日の範囲でラットに周産期投与したところ.投与後一部のF0世代ラットに唾液分泌が認められた以外は行動.活性.体重及び胚に大きな影響は認められなかった。 320mg/kgはこの試験における無毒性量である。
5.光毒性試験
Balb/c マウスに塩酸アンチフロキサシンとして50，100，200 mg/kgの3用量を7日間経口投与し，毎日21.6 J/cm2の強度で紫外線を照射した。 その結果，塩酸アンチフロキサシンのすべての用量群で有意な光毒性を認めなかった。 他のキノロン系抗菌薬と比較すると，光毒性はlomefloxacin，sparfloxacinおよびciprofloxacinより有意に低く，norfloxacinと同程度であった。
6.薬物動態学
(1) 分布：ラットを用いた実験によると.塩酸アンドロフロキサシンは.脳と脂肪組織を除いて体内に広く分布し.その他の組織の濃度は血漿中薬物濃度より高く.中でも肺.脾臓.腸.胃.腎臓に高い濃度を示し.肝臓.卵巣にも高い濃度が存在することがわかった。
(2) 代謝：ラットの実験では.胆汁中に高濃度のグルクロン酸結合生成物が認められたことから.この代謝物はヒトの胆汁中にも存在する可能性が示唆されている。
(3) 血漿蛋白結合率：アントフロキサシン塩酸塩のヒト血漿中の血漿蛋白結合率は平衡透析法で測定したところ17.52％であり.多くのキノロン系薬剤と同様であり.アントフロキサシン塩酸塩は低蛋白結合性の薬剤であると考えられる。
7.モルモット心室筋細胞の遅延整流カリウム電流（IK）に対する影響：個々のモルモット心室筋細胞をコラゲナーゼで消化し.全細胞膜クランプ記録により.対応濃度の乳酸レボフロキサシンをポジティブコントロールとして.異なる濃度のアンチフロキサシン塩酸塩のIKに対する影響を観察した。 結果：塩酸アントフロキサシンは濃度依存的にIK電流を阻害した。 Levofloxacinもまた.濃度依存的にIKを阻害した。
[薬物動態］。
健康成人において.Androfloxacin Hydrochloride 300.400および500 mgを単回経口投与したとき.ピークまでの時間（Tmax）はそれぞれ1.09±0.58.1.40±0.48および1.62±0.58時間となり.本剤の吸収が速いことが確認され.ピーク濃度（Cmax）はそれぞれ2.91±0.43.3.53±0.52および4.32±0.10 mg/Lであった。 アントフロキサシン塩酸塩の経口投与後の血中濃度-時間プロファイルは2コンパートメントモデルと一致し，推定分布半減期（T1/2α）はそれぞれ7.46±3.44，7.49±1.91および9.77±4.60時間，消失半減期（T1/2β）はそれぞれ20.3±4.35, 20.22±3.33 および 20.61±4.58 時間と予測された。 投与後72時間以内に約40～45％の塩酸アンチフロキサシンが原体で尿中に排泄された。 3用量における推定曲線下面積（AUC0-tn）はそれぞれ44.23±6.49，59.67±12.19および80.05±15.79 μg.h/mlで，ピーク濃度，AUC0-tnおよび用量間にはよい線形性が認められた． その結果，ヒトにおけるAndrofloxacin Hydrochlorideの300～500 mgの用量範囲における薬物動態は，線形速度論的特性に従うことが示された。
Androfloxacin Hydrochlorideの300, 400, 500 mg投与時の主な薬物動態パラメータ
結果（Mean±SD） パラメータ 300mg 400mg 500mg Cmax(mg/L) 2.91±0.433.53±0.524.32±0.10Tmax(h) 1.09±0.581.40±0.481.62±0.58T1/2α(h) 7.46±3.447.49±1.919.77±… 4.60T1/2β(h)20.3±4.3520.22±3.3320.61±4.58V/F(L/kg) 2.88±0.563.00±1.072.75±0.86CL/F(L/h/kg) 0.10±0.020.10±0.030.09±0.02AUC0-tn(μg.h/ 44.23±6.4959.67±12.1980.05±15.79AUC0-∞(μg.h/ml)51.2±7.2866.6±11.6185.9±16.6272 時間累積排泄率 %45.63±14.1443.60±17.5440.03±9.98V/F: 全見掛け分配体積 CL/F：血漿クリアランス。
図1 健常者におけるantofloxacin hydrochloride 300, 400, 500 mg単回経口投与時の血中濃度-時間曲線
連続薬物動態試験の結果，塩酸アントフロキサシンの血中濃度は4日目に定常状態に達し，定常状態後の平均ピーク濃度は4.49±0.81 mg/L，定常血中濃度曲線下面積（AUCss）は3.11±0.52 mg/Lであった。 120時間後の累積尿中排泄率は61.94％であり，AUCssは74.74±12.58 μg.h/mlであった。
図2 健常者におけるアントフロキサシン塩酸塩の300mg×7日間連続経口投与時の血中濃度-時間曲線
血中濃度は，200 mgを1日1回投与し，初回投与量を倍量（400 mg）投与した場合，2日目には定常状態に達した。 血中濃度がピークに達するまでの時間は1.5±0.7時間である。
定常ピーク濃度は2.10±0.39 mg/L，トラフ濃度は0.53±0.25 mg/L，変動幅は1.6±0.4，定常血液濃度曲線下面積は24.32±6.03 μg.h/ml，120 hの尿中累積排泄率は60.06%であり，定常状態での尿中排泄率は，1.8％であった。
図3 健常者におけるアントフロキサシン塩酸塩の初回投与400mgおよび200mg×6日間継続経口投与時の血中濃度時間プロフィールの推移
アンドロフロキサシン塩酸塩の薬物動態プロファイルは以下のとおりである。
吸収する。
健康成人を対象とした薬物動態試験において.12名の被験者にアンドロフロキサシン塩酸塩錠300.400及び500mgを単回経口投与したところ.それぞれ1.09±0.58.1.40±0.48及び1.62±0.58時間後に速やかに吸収されてピーク血中濃度を示し.トリプルクロスオーバー試験では.1,500mgを経口投与後.ピーク濃度は Androfloxacinの経口投与後.ヒトにおける血中濃度-時間曲線は2心室モデルの特性に一致し.推定分布半減期は7.46±3.44時間.7.49±1.91時間.9.77±4.60時間と.ヒトにおける薬剤の分布と排泄は緩慢であることが示された 半減期はそれぞれ20.3±4.35時間.20.22±3.33時間および20.61±4.58時間であり.体内で比較的ゆっくり排泄されることが示された。 3用量における推定AUC0-tnは44.23±6.49, 59.67±12.19, 80.05±15.79 μg.h/mlであった。
であり.ピーク濃度.AUC0-tn と投与量の間に良好な線形関係がある。 300～500mgの範囲で，antofloxacinはヒトにおいて線形動態に合致し，levofloxacinの消失半減期（6時間）よりも長い約20時間を示し，同一用量におけるin vivo曝露量（AUC）はlevofloxacinよりも高かった。
300 mgを1日1回7日間連日経口投与した薬物動態試験の結果，投与4日目に血中濃度が定常状態に達し，定常状態後の平均トラフ濃度は4.49 ± 0.81 mg/L，平均ピーク濃度は 20.75 ± 2.93 mg/Lと推定された。
7日目の単回投与と連続投与を比較した薬物動態試験の結果.単回投与と複数回投与で半減期に差はなく.連続投与による生体内の経過に大きな変化はないことが示されました。 連続投与1日目および6日目のトラフ濃度から蓄積係数は1.91±0.77であり.連続投与4日目にDF（％）102.13±23.92.蓄積係数1.91±0.77で定常状態となり.塩酸アントフロキサシンの体内での蓄積は実質的にないことが示された。
200 mgを1日1回経口投与し.初回投与量を2倍量（400 mg）に増量した逐次薬物動態試験の結果.初回投与量を2倍にした方が定常血中濃度の到達がより早くなることが示された。 血中濃度ピークまでの時間は1.5±0.7時間，定常ピーク濃度は2.10±0.39 μg/ml，トラフ濃度は0.53±0.25 μg/ml，変動は1.6±0.4，定常血中濃度曲線下面積は24.32 ± 6.03 μg・h/mlであった。
配布しています。
ラットを用いた実験では.アントフロキサシンは体内に広く分布し.脳と脂肪組織を除くすべての組織で血漿中薬物濃度より高い濃度を示し.肺.脾臓.腸.胃.腎臓で最も高く.肝臓と卵巣でより高い濃度を示したことから.ヒトにおいても同様の現象が存在する可能性が示唆された。 ヒト試験によるデータは不足しています。
平衡透析法によるヒト血漿中タンパク結合率は17.52％であり.多くのキノロン系抗菌薬と同様であり.antofloxacinは低タンパク結合薬であることがわかった。 ラット血漿中におけるantofloxacinの蛋白結合率は33%であり，種差があることがわかった。
メタボリック
アンドロフロキサシンの経口投与後.ヒト尿中に3つの第I相代謝物が検出され.LC-IT-TOF/MSによりN-脱メチルアンドロフロキサシン.N-酸化アンドロフロキサシンおよびN-脱メチルアンドロフロキサシン水酸化生成物として最初に同定され.脱NH生成物は検出されませんでした。 ヒトの尿中にphase II代謝物は検出されなかった。
ラットの実験では.胆汁中に高濃度のグルクロン酸結合生成物が認められたことから.この代謝物がヒトの胆汁中にも存在する可能性が示唆された。 ヒト試験によるデータは不足しています。
排泄する。
健康成人において，アントフロキサシンとして300，400および500 mgを単回経口投与したときの72時間後の原形質の尿中排泄率は，それぞれ45.5，43.6および40.3％であり，3用量でほぼ同じであった。 経口バイオアベイラビリティを100％とすると，生体内では40～60％がプロドラッグまたは/および代謝物として糞便中に排泄され，尿路にも代謝物として排泄されることが確認された。
ラットの場合.原型のまま排泄されるのは22％で.約80％は代謝された形で排泄されます。 ラットの実験では.1.8％が胆汁中に.6.4％が糞便中に排泄されたことから.ヒトにおいても胆汁中や糞便中に排泄される可能性が示唆されています。 ヒト試験によるデータが不足しています。
影響を与える要因
性差の要因
健康な女性5名及び男性6名にアントフロキサシン塩酸塩300 mgを絶食又は食事（ヨーグルト：125 g.肉まん1個.卵1個）後30分以内に経口投与した薬物動態試験（アントフロキサシンのin vivo経過に対する食事の影響も評価）の結果.アントフロキサシンは食事投与又は絶食後30分以内に男性 また，男女とも薬物動態パラメータに有意差は認められず，antofloxacinの薬物動態挙動に性差はないことが示唆された。
食品要因
また.前述の本剤の薬物動態に及ぼす性別の影響に関する検討では.ピークまでの時間が若干遅れる（P>0.05）以外は.食後に投与した場合の薬物動態パラメータに空腹時と比較して有意差がないことから.通常の食事はアントフロキサシンの薬物動態の挙動に影響を与えないことが示唆されました。
保存方法]保存
日陰で密閉して保存してください。
パッケージング
6錠/箱.10錠/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
標準
認証番号】認証番号
製造会社】.
会社名：安徽開源医薬有限公司（Anhui Global Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：蚌埠市華光大道1185号
郵便番号：233010
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ウェブ
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