トファシチブクエン酸塩錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日

トファシチブクエン酸塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：トファシチニブクエン酸塩錠
英語名：Tofacitinib Citrate Tablets
羽生拼音: Juyuansuan Tuofatibu Pian
原材料名
有効成分：Tofacitinib Citrate（クエン酸塩）。
化学名：（3R，4R）-4-メチル-3-（メチル-7H-ピロロ［2，3-d］ピリミジン-4-イルアミノ）-β-オキソ-1-ピペリジンプロピオンニトリルクエン酸塩
化学構造式。
分子式：C16H20N6O-C6H8O7
分子量：504.5
物件紹介
本品は白色の丸型フィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色からオフホワイトに見える。
効能・効果
Tofacitabは.Methotrexateが有効でない.あるいは忍容性のない中等度から重度の活動性の関節リウマチ（RA）の成人患者を対象に.Methotrexateまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）との併用が適応とされています。
使用上の制限：Tofacitabは.生物学的DMARDアナログやアザチオプリン.シクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤との併用は推奨されません。
仕様]・・・。
5mg（C16H20N6Oに基づく）
用法・用量
重要な服用方法
絶対リンパ球数が500個/mm3未満.絶対好中球数（ANC）が1000個/mm3未満.またはヘモグロビン値が9g/dL未満の患者には.トファシタブを開始しないでください。
リンパ球減少症.好中球減少症.貧血がある場合は投与を中断することが推奨されます（「使用上の注意」「副作用」の項を参照）。
患者が重篤な感染症を発症した場合.感染症が制御されるまでtofacitibの投与を中断する必要があります（「注意事項」の項を参照）。
Tofacitib は.食事の有無にかかわらず服用することができます。
関節リウマチに対する推奨用量
表1は.トファシチブの成人1日推奨用量と.CYP2C19および／またはCYP3A4阻害剤で治療中の患者.中等度または重度の腎障害（血液透析を受けている重度の腎不全患者を含むがこれに限らない）または中等度の肝障害.リンパ球減少.好中球減少.貧血を併発した場合の用量調節を示したものです。
表1：関節リウマチ患者に対するトファシチブの推奨用量1
を受けている成人患者を対象に.Tofacitib 5 mg 1日2回投与。
強力な CYP3A4 阻害剤（例：ケトコナゾール）.または
は.CYP3A4中間阻害剤であり.強力な
CYP2C19阻害剤（例：フルコナゾール）
[薬物相互作用の項参照） 5mgを1日1回投与する。
中等度または重度の腎障害（「注意事項」参照）
中等度の肝障害
(注意事項参照)* 5 mg 1日1回
血液透析を受けている患者には.透析当日の透析終了後に投与すること。透析操作前に投与した場合.透析後の追加投与は推奨されない。リンパ球数が500個以下であることが再検査で確認された場合
/ANC500～1000個/mm3未満は投与を中止する。
ANC が 1000 以上となった場合.5mg を 1 日 2 回に分けて再投与 ANC が 500 個/mm3 未満の患者ヘモグロビン値が 8g/dL 未満または 2g/dL 以上減少した患者ヘモグロビン値が正常になるまで中止1 Tofacitab は関節リウマチ患者においてメトトレキサートまたは他の非生物的疾患修飾抗リウマチ薬（DMARD）と併用することが可能です。使用する。
*トファシタブは重篤な肝障害のある患者への使用は推奨されません。
副次的な反応]。
海外の文献によると
以下の臨床的に重要な副作用は.説明書の他のセクションに記載されています。
重篤な感染症（使用上の注意参照）

悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患（使用上の注意参照）

血栓症（使用上の注意参照）

消化管穿孔（使用上の注意参照）

過敏症反応（使用上の注意参照）

臨床検査値の異常（注意事項参照）
臨床試験経験
臨床試験は異なる条件で実施されたため.ある薬剤の臨床試験で観察された副作用の発生率を他の薬剤の臨床試験での発生率と直接比較することはできず.より広い患者集団の臨床現場で観察される発生率を予測することはできません。
他の用量も検討されていますが.tofacitibの推奨用量は1回5mg.1日2回です。トファシチブ10mg1日2回投与は.関節リウマチには使用しないでください。
以下のデータには.2つの第2相臨床試験と5つの第3相二重盲検比較多施設共同臨床試験が含まれています。これらの試験において.患者は.トファシチブ単剤：1日2回5mg（292例）および1日2回10mg（306例）.併用：トファシチブ1日2回5mg（1044例）および1日2回10mg（1043例）とDMARDクラス（メトトレキサート含む）との併用.ならびにプラセボ群にランダムに割り付けられた（図1参照）。 809名）。全7試験のプロトコールは.プラセボ投与患者が寛解（疾患活動性がコントロールされていない場合）か試験デザインに応じて3カ月目または6カ月目にtofacitabを投与することを前提としており.有害事象が常に特定の治療に起因するものであるとは限りませんでした。したがって.ある種の解析では.試験デザインに従って治療を変更したプラセボ群とトファシタブ群の両方の患者.またはある時間間隔でプラセボ群からトファシタブ群に寛解した患者を含めて行いました。最初の3ヶ月間の薬物曝露量に基づいてプラセボとトファシチブの間で.最初の12ヶ月間の薬物曝露量に基づいてトファシチブ5mg1日2回とトファシチブ10mg1日2回の間で比較した。
長期安全性集団には.二重盲検比較試験（開発初期段階の試験を含む）に参加し.その後2つの長期安全性試験のいずれかに登録されたすべての患者さんが含まれています。長期安全性試験の試験デザインは.臨床判断の結果に基づいてtofacitibの投与量を調整することが可能でした。このため.長期安全性データの解釈は.投与量という観点からは限界があります。
最も一般的な重篤な副作用は.重篤な感染症でした（「使用上の注意」を参照）。
二重盲検プラセボ対照試験において.0～3ヶ月間の薬物曝露中に何らかの副作用により治療を中断した患者の割合は.tofacitib群4％.プラセボ群3％であった。
全体的な感染状況
これら7つの対照試験における0～3ヶ月間の薬物曝露期間中の1日2回5 mg投与群および1日2回10 mg投与群における全感染症発生率は.プラセボ群の18％に対し.それぞれ20％と22％であった。
tofacitibで最も多く報告された感染症は.上気道感染症.鼻咽頭炎.尿路感染症（それぞれ4%.3%.2%）であった。
重篤な感染症
これら7つの対照試験において.0～3カ月の薬剤曝露期間中に.プラセボ群では1件の重篤な感染症が報告され（100人年当たり0.5件）.トファシチブ5mgまたは10mg1日2回投与群では11件の重篤な感染症が報告されました（100人年当たり1.7件）。トファシチブ5mg1日2回投与群.トファシチブ10mg1日2回投与の組み合わせで.かつ.トファシチブ5mgの投与量とその結果.治療群間の発症率の差（およびそれに対応する95％信頼区間）は.100患者年当たり1.1（-0.4.2.5）件となりました。
これら7つの対照試験において.薬剤曝露期間0～12カ月間に.トファシタブ5mg1日2回投与群で34例（100人年当たり2.7人）.トファシタブ10mg1日2回投与群で33例（100人年当たり2.7人）の重症感染症が報告されています。治療群間の発症率（および対応する95％信頼区間）の差は.100患者年当たり-0.1（-1.3.1.2）エピソードであった。
重篤な感染症としては.肺炎.蜂巣炎.帯状疱疹.尿路感染症などが主なものでした（「注意」の項参照）。
結核
これら7つの対照試験において，プラセボ群，トファシタブ5 mg1日2回投与群，トファシタブ10 mg1日2回投与群の患者において，0～3カ月の薬剤曝露期間中に結核は報告されなかった。
これら7つの対照試験において.0～12ヶ月の薬剤曝露期間中にトファシチブ5mg1日2回投与群の患者から報告された結核は0例.トファシチブ10mg1日2回投与群の患者からは6例（100人年当たり0.5例）であり.トファシチブ10mg1日2回投与群の発生率から5mg1日2回投与群の減少を引いた治療群間差（以下「群差」）は.1日2回投与群の発生率が1.5％.トファシチブ1日2回投与群の発生率が1.8％でした。と95％信頼区間）は.100患者年あたり0.5（0.1.0.9）エピソードであった。
播種性結核の症例も報告された。結核と診断される前のtofacitabの曝露期間の中央値は10カ月（152日から960日の範囲）でした（「注意」の項参照）。
日和見感染症（結核を除く）
これら7つの対照試験では.0～3カ月の薬剤曝露期間中.プラセボ群.5mgトファシチブ1日2回投与群.10mgトファシチブ1日2回投与群において.日和見感染症を報告した患者はなかった。
これら7つの対照試験において.0～12ヶ月の薬剤曝露期間中に.トファシチブ5mg1日2回投与群の患者から4つの日和見感染症（100人年当たり0.3人）が.トファシチブ10mg1日2回投与群の患者から4つの日和見感染症（100人年当たり0.3人）が報告されています。治療群間の発症率（およびそれに対応する95％信頼区間）の差は.100患者年当たり0（-0.5.0.5）エピソードでした。
日和見感染症と診断されるまでのトファシチブの曝露期間の中央値は8カ月（41日から698日の範囲）でした（「注意」の項を参照）。
悪性腫瘍
これら7つの対照試験において.0～3カ月の薬剤曝露期間中にプラセボ群で0例.トファシチブ5mg1日2回投与群及びトファシチブ10mg1日2回投与群で計2例の悪性腫瘍（NMSC除く）が報告されました（100患者年当たり0.3例）。その結果.治療群間の発症率の差（および95％信頼区間）は.100患者年当たり0.3（-0.1.0.7）件であった。
これら7つの対照試験において.0～12ヶ月間の薬剤曝露期間中に.トファシチブ5mg1日2回投与群で5例（100人年当たり0.4例）.トファシチブ10mg1日2回投与群で7例（100人年当たり0.6例）の悪性腫瘍（NMSC除く）が報告されています。トファシチブ10mg1日2回投与群から5mg1日2回投与群への減算トファシチブ投与群では.100患者年当たりの発症率の差（および95％信頼区間）は0.2（-0.4.0.7）であった。これらの悪性腫瘍のうち1例は.tofacitab 10 mg 1日2回投与群の1名の患者さんに0〜12ヶ月の間に発現したリンパ腫でした。
長期継続試験で観察されたものを含め.最も多かった悪性腫瘍は肺癌と乳癌で.次いで胃癌.大腸癌.腎細胞癌.前立腺癌.リンパ腫.悪性黒色腫でした（「注意事項」の項を参照）。
臨床検査値異常
リンパ球減少症
臨床比較試験において.トファシタブ5mg1日2回投与群及びトファシタブ10mg1日2回投与群では.併用開始後3カ月間に.検査で確認された絶対リンパ球数が500個/mm3未満に減少した患者は0.04％であった。
試験で確認されたリンパ球数500個/mm3未満は.治療及び重篤な感染症の発生率の増加と関連していた（「注意」の項参照）。
好中球減少症
臨床比較試験において.トファシタブ5mg1日2回投与群およびトファシタブ10mg1日2回投与群併用後の薬物曝露開始3カ月間の検査で確認されたANCが1000個／mm3未満に減少したのは0.07％であった。
ANCが500cells/mm3未満に低下することは.いずれの投与群でも認められなかった。
好中球減少症と重篤な感染症の発生との間に明確な関連性は認められなかった。
長期安全性集団において.ANCの決定的な減少のパターンと発生率は.臨床対照試験で観察された発生率と一貫していました（「注意」の項を参照）。
肝酵素の上昇
tofacitab投与群では.肝酵素が正常上限の3倍以上（3xULN）に増加することが確定的に確認されました。肝酵素の上昇が見られた患者さんでは.併用するDMARD薬の減量.tofacitib治療の中断.tofacitibの減量などの治療レジメン調整により.肝酵素の低下または正常化が認められました。
単剤での対照試験（0～3カ月）では.プラセボ群.トファシチブ5mg1日2回投与群.トファシチブ10mg1日2回投与群で認められたALTまたはAST上昇の発生率に有意差は認められなかった。
DMARDをバックグラウンド治療とした対照試験（0～3ヵ月）において.プラセボ群.トファシチブ5mg1日2回投与群.トファシチブ10mg1日2回投与群のそれぞれで.正常上限の3倍を超えるALT上昇が1.0%.1.3%.1.2%の患者で認められ.トファシチブ5mg1日2回投与群では.正常上限の3倍を超えるALT上昇が認められました。これらの試験において.ASTが正常上限の3倍以上に上昇した患者の割合は.プラセボ群.トファシティブ5mg1日2回投与群.トファシティブ10mg1日2回投与群でそれぞれ0.6%.0.5%.0.4%であった。
薬原性肝障害は.tofacitib 10mg 1日2回投与群で1例報告され.投与期間は約2.5カ月であった。この患者は.ASTとALTの値がULNの3倍以上に上昇し.ビリルビンがULNの2倍以上に上昇する症状を呈し.入院して肝生検を行う必要がありました。
脂質の上昇
対照臨床試験において.脂質パラメータ（総コレステロール.LDLコレステロール.HDLコレステロール.トリグリセリド）の用量依存的な増加が薬物曝露1ヶ月で認められ.その後は安定的に推移した。対照臨床試験において.薬物曝露開始後3ヶ月間の脂質パラメーターの変化は以下のように要約される。
平均LDLコレステロールは.トファシティブ5mg1日2回投与群で15％.トファシティブ10mg1日2回投与群で19％増加しました。
平均HDLコレステロールは.tofacitab 5mg1日2回投与群で10％.tofacitab 10mg1日2回投与群で12％増加しました。
トファシタブ投与群の患者の平均LDL/HDL比はほぼ横ばいであった。
対照臨床試験において.上昇したLDLコレステロールとApoBは.スタチン治療により治療前のレベルまで減少し.それに伴い寛解しました。
長期安全性集団において.脂質パラメーターの上昇は.対照臨床試験で観察されたものと一貫していた。
血清クレアチニン上昇
対照臨床試験において.tofacitab投与群では.用量に応じた血清クレアチニンの増加が認められました。 12ヶ月間の安全性統合解析における血清クレアチニンの平均増加量は0.1mg/dL未満でしたが.長期継続試験において曝露時間の増加に伴い.試験計画書に定められた中止基準.すなわちベースライン値の50％以上のクレアチニン増加によりtofacitib投与を中止した患者が最大で2％存在しました。なお.観察された血清クレアチニンの上昇の臨床的意義は明らかにされていない。
その他の有害事象
トファシチブ5mg1日2回投与群またはトファシチブ10mg1日2回投与群の患者の2％以上に発生し.DMARDの併用または非併用で.プラセボ群より1％以上高い割合で報告された有害事象を表2に示す。
表2：関節リウマチに対するトファシチブのDMARD併用・非併用（0～3ヶ月）の臨床試験における一般的な有害事象*の推移
トファシチブ
5mg 1日2回トファシチブ
10mg 1日2回** プラセボ優先期間 N = 1336 (%) N = 1349 (%) N = 809 (%) 上気道感染 443 上咽頭炎 433 下痢 432 頭痛 432 高血圧 221Nは7つの臨床試験からランダム化されて治療を受けた患者を表しています。
* tofacitabのいずれかの用量で治療を受けた患者の2%以上で報告され.プラセボ群より1%以上多く報告された。
** 関節リウマチの治療におけるtofacitibの推奨用量は1回5mg.1日2回です（「用法・用量」の項を参照）。その他.対照試験およびオープンエクステンション試験で発生した有害事象は以下の通りです。
血液・リンパ系の異常：貧血
感染症・蔓延症：憩室炎
代謝・栄養異常：脱水症状
精神的な異常：不眠症
神経学的異常：感覚異常
呼吸器.胸郭及び縦隔の異常：呼吸困難.咳.副鼻腔のうっ血.間質性肺疾患（関節リウマチの患者に限られ.一部は致死的である。）
消化器系異常：腹痛.消化不良.嘔吐.胃炎.悪心
肝胆膵の異常：肝性脂肪症
皮膚及び皮下組織の異常：発疹.紅斑.そう痒症
筋骨格系.結合組織.骨の異常：筋骨格系の痛み.関節痛.腱炎.関節の腫れ。
良性.悪性および性質不明の腫瘍（嚢胞.ポリープを含む）：非黒色腫皮膚がん
全身性異常および投与部位の症状：発熱.倦怠感.末梢性浮腫
tofacitab 10 mg 1日2回投与群では.5 mg 1日2回投与群と比較して用量依存的な副作用が認められ.帯状疱疹感染.重症感染症.NMSCなどが挙げられました。
市販後の経験
トファシチブの承認後の使用において.以下の副作用が確認されています。これらの副作用は.規模の大きくない集団から自発的に報告されるため.その頻度を確実に推定したり.薬物曝露との因果関係を決定したりすることは必ずしも可能ではありません。
免疫系異常：薬剤による過敏症反応（血管浮腫.蕁麻疹等の事象が認められている）。
[禁忌】とされている。］
なし
[注意事項】をご覧ください。］
海外の文献によると
重篤な感染症
トファシチブを投与された関節リウマチ患者において.細菌.マイコバクテリア.侵襲性真菌.ウイルスまたはその他の日和見病原体による重篤な感染症が報告されており.時には致命的な感染症が発生することもあります。 tofacitabで報告された最も一般的な重篤な感染症は.肺炎.蜂巣炎.帯状疱疹.尿路感染症.憩室炎.虫垂炎などです。 tofacitabによる日和見感染症としては.結核をはじめとするマイコバクテリア感染症.クリプトコックス症.ヒストプラスマ症.食道カンジダ感染症.ニューモシスチス.皮膚帯状疱疹多発.サイトメガロウイルス感染.BKウイルス感染.リステリア症が報告されています。患者さんの中には.限局性ではなく播種性の感染症を示す方もおり.メトトレキサートやコルチコステロイドなどの免疫抑制剤を同時に服用していることが多いようです。
また.臨床試験で報告されていないその他の重篤な感染症（コクシジオイデス真菌症など）が発生する可能性があります。
局所感染を含む重度の活動性感染症の患者では.トファシティブの開始を避けてください。以下のような患者さんには.トファシチブの投与を開始する前に.治療のリスクとベネフィットを検討する必要があります。
慢性または反復性の感染症がある
過去に結核にかかったことがある人
重症感染症または日和見感染の既往がある。
結核またはマイコバクテリアが蔓延している地域に居住または旅行したことがある。
感染症にかかりやすい基礎疾患をお持ちの方
すべての患者は.tofacitabによる治療中および治療後に.感染の徴候および症状について注意深く観察される必要があります。患者が重篤な感染症.日和見感染症.敗血症を発症した場合.tofacitabの投与を中断する必要があります。トファシタブによる治療中に新たな感染症を発症した患者は.免疫不全患者に示されるように.迅速かつ完全な診断検査を受け.適切な抗菌治療を開始し.患者の状態を厳密に監視すること。
また.慢性肺疾患や間質性肺疾患の既往のある患者さんでは.感染症を発症しやすいので注意が必要です。
感染症のリスクはリンパ球減少の程度により増加する可能性があり.個々の患者の感染症のリスクを評価する際には.リンパ球数を考慮する必要があります。リンパ球減少症に対しては.投与を中止し.［用法・用量］のリンパ球数の基準に従って監視することが推奨されます。
結核
トファシタブの投与開始前及び投与中は.適用されるガイドラインに従って.患者の評価及び潜伏感染又は活動性感染の検査を行うこと。
また.潜伏結核又は活動性結核の既往があり.適切な治療経過が確認できない患者や.潜伏結核の検査結果が陰性であっても結核感染の危険因子が残存する患者では.トファシタブ投与開始前に抗結核治療を検討すること。個々の患者さんに対して抗結核治療を開始することが適切かどうかを判断するために.結核治療の専門家に相談することが推奨されます。
治療開始前に潜在性結核感染症の検査で陰性だった患者も含め.結核の徴候や症状について注意深く観察する必要があります。
潜在性結核患者には.tofacitab投与前に標準的な抗酸菌療法を行うこと。
ウイルスの再活性化
トファシチブの臨床試験において.ヘルペスウイルスの再活性化（帯状疱疹など）の症例を含め.ウイルスの再活性化が観察されています。市販後.tofacitibで治療した患者において.B型肝炎の再活性化の症例が報告されています。慢性ウイルス性肝炎の再活性化に対するtofacitibの効果は明らかにされていない。 B型肝炎またはC型肝炎のスクリーニング結果が陽性であった患者は.臨床試験から除外された。ウイルス性肝炎のスクリーニングは.tofacitibの治療開始前に臨床ガイドラインに従って実施する必要があります。帯状疱疹のリスクは.tofacitibによる治療を受けた患者で上昇し.tofacitibによる治療を受けた日本人および韓国人の患者で高いようです。
悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患
治療成功した非黒色腫皮膚癌（NMSC）以外の既知の悪性腫瘍を有する患者への治療開始前.または悪性腫瘍を発症した患者へのトファシタブ治療の継続を検討する際には.トファシタブ治療のリスクとベネフィットを考慮すること。トファシチブの臨床試験において.悪性腫瘍が観察されています（「副作用」の項参照）。
関節リウマチを対象とした7つの対照臨床試験において.薬剤曝露開始から12カ月間に.DMARD併用または非併用のtofacitibで治療した患者3328例で固形がん11例.リンパ腫1例が診断されたのに対し.DMARD併用または非併用のプラセボで治療した809例では固形がん.リンパ腫ともに0例でした。 tofacitibによる治療においてまた.関節リウマチ患者を対象とした長期継続試験において.リンパ腫と固形がんが観察されました。
フェーズ2Bでは.初回腎移植患者を対象に.バリキシマブ導入療法.高用量コルチコステロイド.ミコフェノール酸アナログを投与した用量比較試験が実施され.tofacitib投与群218例ではEBV関連移植後リンパ増殖性疾患が5例（2.3%）.サイクロスポリン投与群111例では0例が認められました。
臨床試験および市販後において.肺癌.乳癌.黒色腫.前立腺癌および膵臓癌を含むがこれらに限定されない他の悪性腫瘍が観察された。
非黒色腫皮膚がん
tofacitabによる治療を受けた患者さんにおいて.非黒色腫皮膚がん（NMSC）が報告されています。皮膚がんのリスクが高い患者さんには.定期的な皮膚チェックをお勧めします。
血栓症
血栓症（肺塞栓症.深部静脈血栓症.動脈血栓症を含む）は.tofacitabおよび他のヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤（炎症状態の治療用）で治療を受けた患者で発生しています。現在進行中の大規模な市販後安全性試験において.少なくとも1つの心血管危険因子を有する50歳以上の関節リウマチ患者において.tofacitib 10 mg 1日2回投与患者またはTNF阻害剤投与患者に比べ.これらの事象の高い発生率が観察されました。これらの事象の多くは重篤であり.一部は死に至りました（「注意事項」の項を参照）。
トファシタブ10mg1日2回投与は.関節リウマチには使用しないでください。
血栓症の症状がある患者を直ちに評価し.血栓症の症状がある患者にはトファシチブを中止させる。
トファシチブは.血栓症のリスクが高まる可能性のある患者には使用を避けるべきです。
消化管穿孔
関節リウマチ患者を対象としたtofacitibの臨床試験において.消化管穿孔が報告されていますが.これらの事象におけるJAK阻害の役割は不明です。これらの研究では.多くの関節リウマチ患者が非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によるバックグラウンド治療を受けていました。
Tofacitabは.消化管穿孔のリスクが高まる可能性のある患者（例：憩室炎の既往のある患者.NSAID投与中の患者）には.慎重に使用する必要があります。腹部症状が新たに出現した患者については.消化管穿孔の早期発見のため.速やかに評価すること（「副反応」の項参照）。
過敏症反応
血管浮腫や蕁麻疹など.薬剤に関連する過敏性反応を反映した反応がtofacitibで治療した患者で観察されています。中には重大な出来事もあります。重篤な過敏性反応が発生した場合.反応の引き金または原因の可能性を評価する間.トファシティブを直ちに中止する必要があります（「有害反応の影響」を参照）。
臨床検査値異常
リンパ球の異常
12ヶ月の治療期間中.薬剤曝露1ヶ月目にtofacitab治療に関連した初期リンパ球増加が見られ.その後徐々に減少し.平均絶対リンパ球数はベースラインより約10％減少しました。リンパ球数が500個/mm3未満では.重篤な感染症の発生率が増加しました。
リンパ球数が少ない患者（500個/mm3以下など）では.トファシタブ治療の開始を避けてください。 500個/mm3未満の確定的な絶対リンパ球数を発症した患者には.tofacitabによる治療は推奨されない。
リンパ球数は.ベースラインとその後3ヶ月ごとにモニターされました。リンパ球数による推奨用量調整については.「用法・用量」を参照してください。
好中球減少症
Tofacitab治療では.プラセボと比較して好中球減少症（2000個/mm3未満）の発生率が増加します。
好中球数の少ない患者（ANC1000個/mm3未満など）では.トファシタブ治療の開始を避けてください。 ANC500～1000個/mm3が持続する患者には.ANC1000個/mm3以上になるまでトファシタブ投与を中断する。 ANC500個/mm3未満の患者にはトファシタブ療法は推奨されない。
ベースライン時.投与4～8週後.その後は3カ月ごとに好中球数をモニタリングする。 ANCの結果に基づく推奨用量調整については.「用法・用量」を参照してください。
貧血
ヘモグロビン値が低い（9 g/dL 未満など）患者へのトファシティブ治療の開始は避けてください。治療時にヘモグロビン値が8g/dLを下回る.あるいは2g/dLを超えるヘモグロビン値の低下が見られる患者には.トファシタブの治療を中断すること。
ベースライン時.投与4～8週間後.その後3ヶ月毎にヘモグロビンをモニターする。ヘモグロビンの結果に基づく推奨用量調整については.「用法・用量」を参照してください。
肝酵素の上昇
Tofacitab投与により.プラセボ群と比較して肝酵素の上昇の発現率が増加しました。これらの異常の多くは.バックグラウンド療法としてDMARD（主にメトトレキサート）を使用した試験で認められました。
肝機能検査の定期的なモニタリングにより.肝酵素上昇の原因を迅速に調査し.薬剤性肝障害の可能性のある症例を特定することが推奨されます。薬物性肝障害が疑われる場合は.この診断が除外されるまでトファシタブの投与を中断する必要があります。
脂質の上昇
Tofacitabの投与は.総コレステロール.低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール.高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールなどの脂質パラメーターの用量依存的な上昇と関連しています。 LDL/HDL コレステロール比に臨床的な変化は認められませんでした。これらの脂質パラメーターの上昇が心血管系の罹患率や死亡率に及ぼす影響については.これまで明らかにされていない。
脂質パラメーターの評価は.tofacitab治療開始後約4～8週間後に行う必要があります。
高脂血症患者を臨床ガイドラインに従って管理する。
ワクチン接種
トファシティブと生ワクチンの併用は避けてください。生ワクチン接種からトファシタブ治療開始までの間隔は.免疫抑制剤に関する現行のワクチン接種ガイドラインに従うこと。
弱毒生ワクチン（Zostavax）接種後16日目にtofacitab（5 mg 1日2回）の投与を開始した2日後に水痘帯状疱疹ウイルスワクチン株感染を発症した患者さんがいます。患者は水痘の既往がなく.ベースライン検査で抗水痘抗体もなかったため.水痘ウイルスに曝露されていないことが判明した。 tofacitabの投与を中止し.標準量の抗ウイルス薬で治療したところ.回復しました。
予防接種は.tofacitabの治療開始前に.現行の予防接種ガイドラインに従って実施されます。
糖尿病患者への投薬
糖尿病患者の治療においては.通常.感染症の発生率が高いため.注意が必要です。
腎臓障害
中度・重度障害
トファシタブを投与された中等度及び重度の腎機能障害患者では.トファシタブを投与された正常な腎機能障害患者と比較して.トファシタブの血中濃度が高くなります。したがって.中等度または重度の腎機能障害患者（血液透析を受けている重度の腎機能障害患者を含むがこれに限らない）においては.tofacitibの用量調節が推奨されます（「用法・用量」の項を参照）。
軽度障害
軽度の腎障害のある患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。
肝機能障害
重度障害
トファシチブは重度の肝障害のある患者を対象とした試験は行われていません。したがって.トファシチブは重度の肝障害のある患者には推奨されません。
中程度の障害
トファシチブを投与された中等度の肝機能障害患者では.トファシチブを投与された肝機能正常の患者と比較してトファシチブの血中濃度が高くなります（薬物動態の項参照）。血中濃度の上昇は.特定の副作用のリスクを高める可能性があります。したがって.中等度の肝障害を有する患者では.tofacitibの用量調節が推奨されます（「用法・用量」の項を参照）。
軽度障害
軽度の肝障害のある患者では.tofacitib の用量調節は必要ない。
B型肝炎またはC型肝炎の血清検査
B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの血清検査が陽性の患者におけるtofacitibの安全性および有効性は検討されていない。
妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
リスク概要
妊婦へのトファシティブ投与に関する利用可能なデータは.重大な薬物関連先天異常.流産.または母体または胎児の有害な結果のリスクを確立するには不十分である。妊娠中は.母体も胎児も関節リウマチに関連するリスクにさらされています（「臨床的考察」の項を参照）。
適用される集団における主要な出生異常及び流産の背景リスクは推定されていない。すべての妊婦は.先天性欠損症.流産.その他の有害事象の背景となるリスクを抱えています。米国の一般人口において.臨床的に確認された重大な先天性欠損症の妊娠と流産の背景リスクは.それぞれ2〜4％と15〜20％である。
臨床的考察
疾病に関連した母体および/または胚・胎児のリスク
関節リウマチの女性において.疾患活動性の増加は.妊娠の有害事象のリスク増加と関連することが.公表されているデータから示唆されています。妊娠中の有害事象としては.早産（妊娠37週未満の出産）.低出生体重児（2500g未満）.出生時の妊娠年齢が小さいことなどが挙げられます。
母乳育児
リスク概要
トファシチブのヒト乳汁中の存在.母乳栄養児への影響.授乳への影響に関するデータはない。重篤な感染症のリスク上昇など.tofacitibによる治療を受けた成人に認められた重篤な副作用を考慮し.治療中およびtofacitibの最終投与から少なくとも18時間（約6回の排泄半減期）は授乳しないよう患者に勧告する必要があります。
受胎能力
妊娠の可能性のある女性には.家族計画および避妊を行う必要があります。
[小児の用法・用量］。
小児におけるtofacitibの安全性および有効性は確立していません。
[老年者用］。
海外の文献によると
世界5カ所の臨床試験に登録された3315名の患者さんのうち.65歳以上の関節リウマチ患者さんは505名.そのうち75歳以上の患者さんは71名でした。重篤な感染症の発生率は.tofacitab投与群では65歳以上の被験者が65歳未満の被験者に比べて高くなりました。一般に高齢者では感染症の発生率が高いため.高齢者の治療に使用する場合は注意が必要である（「注意事項」を参照）。
[薬物相互作用］。
表3は.トファシタブと併用した場合に臨床的に重要な薬物相互作用を示す薬剤と.薬物相互作用を予防または管理するための指示を示したものです。
表3：他の薬剤と併用した場合にトファシティブに影響を与える臨床的に関連性のある相互作用
強力な CYP3A4 阻害剤（例：ケトコナゾール）のトファシティブ曝露に対する臨床的影響トファシティブの用量調節のために推奨される介入方法の増加
(用法・用量.薬物動態.図 3 参照）中等度の CYP3A4 阻害剤と強力な CYP2C19 阻害剤（例：フルコナゾール）の併用は臨床的にトファシチブの曝露に影響トファシチブの曝露増加介入によりトファシチブの用量調節を提案する。
(用法・用量.薬物動態.図 3 参照）強力な CYP3A4 誘導物質（例：リファンピシン）は臨床的にトファシチブの曝露に影響を与え.臨床反応が見られないか減少する場合があるトファシチブとの併用は推奨しない。
(薬物動態図3参照）免疫抑制剤（アザチオプリン.タクロリムス.シクロスポリンなど）臨床的影響免疫抑制のリスク増加；生物学的DMARDまたは強力な免疫抑制剤との併用は.関節リウマチ患者において検討されていない。トファシチブとの併用は推奨されません。
(効能・効果.薬物動態図3参照）【過量投与】。
トファシチブの過量投与に対する特異的な解毒剤はありません。過量投与の場合.患者の徴候や副作用の症状を監視することが推奨される。
血液透析を受けている末期腎不全（ESRD）の被験者の試験では.血漿中のトファシチブ濃度は血液透析期間中により急速に低下し.透析器クリアランス／透析器への全血流から算出した透析効率はより高かった［平均（標準偏差）＝0.73(0.15)］。しかし.トファシチブは主に非腎経路で排出されるため.血液透析によって生じる総排泄率は低く.トファシチブ過量投与の治療における血液透析の価値は限定的であると言えます。
薬理学・毒性学
薬理効果
Tofacitibは.細胞膜におけるサイトカインや成長因子と受容体の相互作用によるシグナルを伝達する細胞内酵素であるヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害し.細胞の造血や細胞性免疫機能に影響を与える薬剤である。このシグナル伝達経路において.JAKはシグナル転写因子および転写活性化因子（STAT）をリン酸化・活性化し.遺伝子発現を含む細胞内活動を制御しています。トファシタブはこのシグナル伝達経路をJAKの時点で制御し.STATのリン酸化と活性化を防ぎ.JAK酵素は対になるJAK（JAK1/JAK3.JAK1/JAK2.JAK1/TyK2.JAK2/JAK2など）を介してサイトカインのシグナルを届けます。 Tofacitabは.in vitroでJAK1/JAK2.JAK1/JAK3およびJAK2/JAK2複合酵素の活性を阻害し.それぞれ406.56および1377 nMのIC50を示したが.特定のJAK複合酵素と治療効果の関連は明らかにされていない。
毒性試験
遺伝毒性
Tofacitib は細菌の復帰突然変異試験において変異原性を示さない。代謝酵素が存在する場合.tofacitibはヒトリンパ球のin vitro染色体異常試験で陽性.代謝酵素が存在しない場合は陰性の結果を示した。トファシティブは.Ames試験.CHO-HGPRT試験.ラット小核試験およびラット肝細胞インプログラムDNA合成試験において陰性であった。
生殖毒性
tofacitabを推奨用量の約17倍（5 mg 1日2回）及び約8.3倍（10 mg/kg/日の経口投与時のAUCで測定）の曝露量で投与したラットでは.雌における受精後の損失率の上昇及び受胎能力の低下が認められました。雌ラットにおいて.tofacitibの推奨用量である5 mg 1日2回投与と同程度の曝露量および10 mg 1日2回投与の約0.5倍（1 mg/kg/日の経口投与時のAUCで測定）の曝露量で生殖能力への影響は認められませんでした。 tofacitabの推奨用量の約133倍の5 mg 1日2回投与および推奨用量の約67倍の10 mg 1日2回投与（100 mg/kg/日経口投与時のAUCに基づく）では.男性の生殖能力.精子運動率および精子濃度に影響は認められませんでした。
ラット胚・胎児発生毒性試験において.妊娠ラットが胎児器官形成期にトファシチブの推奨用量の約146倍の5mg1日2回.最大推奨用量の約73倍の10mg1日2回（ラット100mg/kg/日の経口投与時のAUCで測定）を投与され.催奇形性が認められました。催奇形性の影響としては.外形奇形.軟部組織の奇形（それぞれ全身水腫.中隔膜欠損）.骨格の奇形や変形（頚弓の欠如.大腿骨.腓骨.上腕骨.橈骨.肩甲骨.脛骨.尺骨の湾曲.胸骨骨折.肋骨欠如.大腿骨変形.肋骨二分節.融合肋骨.融合胸骨.胸椎の半椎変形）などが挙げられました。また.早期・後期吸収を含む到着後の損失が増加し.その結果.生児数が減少し.平均子牛重量が減少しました。ラットにおいて，推奨用量の約58倍の5 mg 1日2回，最大推奨用量の約29倍の10 mg 1日2回（妊娠ラットのAUC30 mg/kg/日経口投与に基づく）で，発達毒性は観察されなかった。
ウサギの胚・胎児発生試験において.妊娠中のウサギにtofacitabを推奨用量の約13倍の5 mg 1日2回および最大推奨用量の約6.3倍の10 mg 1日2回投与（ウサギのAUC30 mg/kg/日経口投与時）しても.母体毒性はなく催奇形性であった。催奇形性は.胸腹裂.臍の膨らみ.中隔膜欠損.頭蓋・骨格奇形（小口.小目玉）.正中線および尾部欠損などであった。さらに.晩期吸収に伴う到着後の胎児損失が増加する。ウサギにおいて，推奨用量の約3倍の5 mg 1日2回，最大推奨用量の約1.5倍の10 mg 1日2回の薬物曝露レベル（妊娠ウサギにおける10 mg/kg/日経口投与時のAUCに基づく）では，発達毒性は認められなかった。
妊娠6日目から授乳20日目までtofacitabを投与した妊娠ラットの周産期及び出生後試験において.推奨用量の約73倍の5mg1日2回.最大推奨用量の約36倍の10mg1日2回で仔魚サイズの減少.出生後の生存率の低下及び仔魚体重の減少が認められた（ラットのAUC50mg/kg/日内服に基づく）。推奨用量の約17倍の5 mg 1日2回および最大推奨用量の約8.3倍の10 mg 1日2回の曝露レベル（ラットにおけるAUCが10 mg/kg/日の場合）では.行動および学習成果.F1世代のラットの性成熟.交尾および生きたF2ラット胎児の生産能力に影響を与えなかった。
発がん性
tofacitibの発がん性は.rasH2トランスジェニックマウスを用いた6ヶ月間の発がん性試験およびラットを用いた2年間の発がん性試験で評価された。 Tofacitibは.マウスにおいて.推奨用量の約34倍の5 mg 1日2回.最大推奨用量の約17倍の10 mg 1日2回（200 mg/kg/日経口投与時のAUCで測定）レベルで発がん性が認められないとされた。
SDラットを用いた2年間の経口がん原性試験において.30mg/kg/日以上の用量で良性精巣間葉系間質細胞腫瘍.ヒベルノーマ（褐色脂肪組織の悪性腫瘍）及び良性胸腺腫が認められた（曝露レベルは推奨用量5mg1日2回のAUCの約42倍及び10mg1日2回のAUCの約21倍に相当）。ヒトにおける良性精巣間葉系細胞腫瘍に関連するリスクは不明である。
39週間の毒性試験において.推奨用量の約6倍の5mg1日2回投与および約3倍の10mg1日2回投与（5mg/kg1日2回経口投与時のAUCに基づく）でサルにリンパ腫が認められました。推奨用量の1倍の5 mg 1日2回および推奨用量の約0.5倍の10 mg 1日2回の曝露量（1 mg/kgを1日2回経口投与した場合のAUCに基づく）では.リンパ腫は認められませんでした。
薬物動態] 薬物動態
投与後.0.5～1時間で血漿中濃度のピークに達し.クリアランス半減期は約3時間であり.治療域において投与量に比例した全身曝露量の増加が認められた。 1日2回の投与では.24～48時間以内に定常濃度に達し.薬物の蓄積は無視できる程度である。
吸収量
トファシチブの絶対的な経口バイオアベイラビリティは74％である。 tofacitibを高脂肪食と併用した場合.AUCに変化はなかったが.Cmaxは32％減少した。臨床試験において.tofacitibの投与は食事の影響を受けませんでした[DOSAGEを参照]。
流通
また.tofacitibの蛋白結合率は約40％であった。 Tofacitibは主にアルブミンと結合し.α1酸性糖タンパク質とは結合しないようです。トファシチブは.赤血球と血漿の間に均一に分布している。
代謝・排泄
トファシチブのクリアランスのメカニズムは.約70％が肝臓で代謝され.30％の親剤が腎臓から排泄されるというものです。トファシチブの代謝は主にCYP3A4によって行われ.CYP2C19の寄与はわずかであるとされています。ヒトでの放射性同位元素分析試験では.プロトタイプのtofacitibが循環放射能総量の65％以上を占め.残りの35％は8つの代謝物に起因し.それぞれの放射能総量は8％未満であることがわかった。トファシチブの薬理活性は.親分子に起因するものである。
患者集団における薬物動態の特徴
母集団薬物動態では.患者間で同様の薬物動態特性を示した。トファシチブのAUCの変動係数（％）は.22％から34％の範囲で.異なる疾病に罹患している患者間で全体的に類似していた（表4）。
表4.5mgを1日2回投与された患者集団におけるトファシチブの曝露量
薬物動態パラメータa
幾何平均 (CV%) Tofacitib 5 mg
1日2回投与の関節リウマチ AUC0-24,ss (ng-h/mL)504
(22.0%) 略語：AUC0-24,ss = 24時間の定常状態における血中濃度時間曲線下面積.CV = 変動係数。
a. 薬物動態パラメータは母集団薬物動態解析に基づき推定した。
特別な人々
年齢.体重.性別.人種に基づいた患者集団における母集団薬物動態の一部として.患者間の腎機能（クレアチニンクリアランス）の違いを考慮して共変量を評価した結果.tofacitibの曝露量に臨床的に意味のある変化は見られませんでした（図1参照）。体重と分布容積の間にはほぼ直線関係が認められ.体重の軽い患者ほどピーク濃度（Cmax）が高く.トラフ濃度（Cmin）が低くなることが示された。しかし.この差は臨床的に重要ではないと考えられる。
トファシチブの薬物動態に及ぼす腎障害.肝障害およびその他の内因性因子の影響を図1に示す。
図1：トファシチブの薬物動態に及ぼす内因性因子の影響

注：体重.年齢.性別.人種に関する基準比較は.70kg.55歳.男性.白人とし.腎機能及び肝機能に関するデータの基準群は.腎機能及び肝機能が正常な被験者とした。
a 用量調整（「用法・用量」の項を参照）。
血液透析で維持されているESRDの被験者では.平均AUCが健常者の過去のデータより約40％高く.これはtofacitibの腎クリアランスが約30％であることと一致しています。血液透析で維持されているESRD患者では.投与量の調節が推奨されます（「用法・用量」の項を参照）。
薬物相互作用
トファシティブが他の薬剤の薬物動態に影響を与える可能性
In vitro試験において.tofacitibは.10mg1日2回投与時の定常状態のCmaxに相当する濃度において.主要なヒト薬物代謝酵素（CYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6およびCYP3A4）活性を著しく阻害または誘導しないことが示されています。これらのin vitroの結果は.tofacitabと併用してもCYP3A4高感受性基質であるmidazolamの薬物動態に変化がないことを示したヒトでの薬物相互作用試験で確認されました。
In vitro試験において.tofacitibは.10mg1日2回投与時の定常状態Cmaxの250倍以上の濃度において.ヒトの主要な薬物代謝酵素であるウリジン5′-二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT1A1.UGT1A4.UGT1A6.UGT1A9およびUGT2B7）の活性を著しく阻害しないことが示されています。
関節リウマチ患者におけるtofacitibの経口クリアランスは経時的に変化しなかったことから.tofacitibは関節リウマチ患者においてCYP酵素活性を正常化しないことが示唆された。したがって.関節リウマチ患者において.tofacitibとの併用は.CYP基質代謝の臨床的な増加につながらないと考えられます。
In vitroのデータでは.tofacitibは治療濃度においてP糖タンパク質.有機アニオンまたはカチオントランスポーターなどのトランスポーターを阻害する可能性は低いことが示唆されています。
トファシティブ投与後の併用投与推奨薬剤を図2に示す。
図2：トファシチブが他薬剤の薬物動態に及ぼす影響
他の薬剤がtofacitibの薬物動態に影響を与える可能性
トファシティブはCYP3A4で代謝されるため.CYP3A4を阻害または誘導する薬剤と相互作用する可能性があります。
CYP2C19阻害剤またはP糖タンパク質阻害剤単独では.トファシチブの薬物動態を大きく変化させることはないと考えられます（図3参照）。
図3：トファシチブの薬物動態に及ぼす他薬剤の影響
[ストレージ】です。］
密閉して保管し.30℃を超えないようにしてください。
パッケージング
経口固形製剤用高密度ポリエチレンボトル入り.28錠/ボトル。
[有効期限］。
18ヶ月
実行基準】です。
認証番号】認証番号
[医薬品販売業許可取得者
名称：南京翔勝東源薬業有限公司（Nanjing Xiangsheng Dongyuan Pharmaceutical Co.
登録住所：江蘇省南京市浦口経済開発区興隆路8号
郵便番号：211800
メーカー
会社名：南京セントロン東原製薬有限公司（Nanjing Centron Dongyuan Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：南京市ハイテク産業開発区華康路99号
TEL: 025-58286999
ファックス: 025-58285555
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