承認日
改訂年月日
ホスホマイシンアミノトリオール分散液の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ホスホマイシン・トロメタモール散
英語名：Fosfomycin Trometamol Powder
羽生ピンイン：Linmeisu Andingsanchun San
原材料名
本製品の主成分は.Fosfomycin Trometamolです。
化学名：（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール）（2R-シス）-（3-メチルオキシラン）モノフォスフェート
化学構造式。
分子式：C7H18NO7P
分子量：259.20
物件紹介
本製品は粉体です。
効能・効果
1.本剤は.感受性の高い大腸菌.腸球菌.肺炎桿菌.シトロバクター属.エンテロバクター属.プロテウス・ミラビリスによる以下の感染症の治療に使用されます。
1) 急性単純性尿路感染症
2）無症候性細菌尿。
2.本剤は.下部尿路における外科的処置又は診断処置（経尿道的切除術等）に伴う感染症の予防に使用されます。
仕様
3g (300万個) (C3H7O4Pベース)
用法・用量
1.用法・用量
1）体重50kg以上の成人および青年。
処理します。
単回投与治療.1コース1バイアル（有効成分3g）。
予防する。
下部尿路の手術又は診断に伴う感染症の予防には.通常.本剤の2倍量を投与し.初回は1バイアル（有効成分3g）を手術3時間前に.2回目は1バイアル（有効成分3g）を手術後24時間後に経口投与する。
2）体重50kgまでの成人および青少年
処理します。
1コース2/3バイアル（有効成分2g）で単回投与。
予防する。
2/3バイアル（有効成分2g）ずつ.手術の約3時間前と24時間後に経口投与する。
3）子どもたち
子供に対する経験は限られており.12歳未満の子供には適量でないため.この年齢層の子供への使用は推奨されていません。
2.用法・用量
本品は.食前または食後2～3時間の空腹時.できれば夕方に膀胱を空にした後に服用してください。
本品1本（有効成分3g）あたり.例えば50～70mlの水に適量を取り.溶けるまでかき混ぜて.すぐに服用してください。 お湯は使わないでください。
本製品は.溶かさずに直接口から服用しないでください。
副反応】について］
ホスホマイシンアミノトリオールの使用後の副作用の発現状況は.国や地域によって異なります。 なお.以下の副作用が報告されています。
1.アメリカ
1）臨床試験
臨床試験において.ホスホマイシンに関連する有害事象のうち.頻度が>1%を占めたものは以下の表のとおりです。
薬剤関連有害事象のホスホマイシンと対照薬剤の集団(%)
有害事象 Phosphomycin
N=1233 フラントイン
N=374 メトトレキサート／スルファメトキサゾール
N=428 Ciprofloxacin
N=455 下痢 9.06.42.33.1 膣炎 5.55.34.76.3 吐き気 4.17.28.63.4 頭痛 3.95.95.43.4 めまい 1.31.92.32.2 不機嫌 1.10.30.50.0 消化不良 1.12.10.71.1 臨床試験の調査集団において.報告頻度が > 1%である。 有害事象（薬害不明）は.下痢（10.4%）.頭痛（10.3%）.膣炎（7.6%）.悪心（5.2%）.鼻炎（4.5%）.腰痛（3.0%）.月経困難症（2.6%）.咽頭炎（2.5%）.めまい（2.3%）.腹痛（2.2%）.疼痛（2.2%）.消化困難（1.8%）.であ った。 倦怠感（1.7％）.皮疹（1.4％）などがありました。
臨床試験において.以下の副作用が発現した：糞便異常.食欲不振.便秘.口渇.性交疼痛症.耳疾患.発熱.鼓腸.インフルエンザ症候群.血尿.感染.不眠.リンパ節症.月経障害.片頭痛.筋肉痛.神経症.感覚異常.そう痒症.SGPT上昇.皮膚疾患.眠気.おう吐。
片側の視神経炎が1名に発生し.この事象はおそらくphosphomycin aminotriolに関連していると思われます。
研究室
米国で実施された臨床試験において.好酸球数の増加.白血球数の増加または減少.ビリルビンの増加.SGPTの増加.SGOTの増加.アルカリホスファターゼの増加.赤血球圧積の減少.ヘモグロビンの減少.血小板数の増加および減少などの著しい臨床検査の変化（薬剤との関連は不明）が報告されています。 これらの変化は通常一時的であり.臨床的に重要なものではありません。
2）ポストマーケティング
ホスホマイシン・アミノトリオールの市販後の重篤な副作用は.米国以外ではまれに報告されており.血管浮腫.再生不良性貧血.喘息（悪化）.胆汁性黄疸.肝壊死.中毒性巨大結腸があります。
市販後調査において.ホスホマイシンアミノトリオール服用患者に以下の事象が発現したが.因果関係は確立していない：アレルギー反応.難聴。
2.スイス
ホスホマイシン・アミノトリオールの単回投与で最も多く見られた副作用は.下痢を中心とする消化器系の反応でした。 これらの反応は通常.自然に消失し.特別な対策を必要としません。
ホスホマイシンアミノトリオールの臨床試験中および市販後に報告された副作用は下表のとおりです。
全身性臓器分類 副作用共通
( ≧1/100 to<1/10) たまにある
(≧1/1000～<1/100) レア度
(≧1/10,000～<1/1000 ) 不明 感染症及び寄生虫感染症 外陰部痛 免疫系 代謝性反応.アナフィラキシー及び過敏性反応 神経系 頭痛.めまい 感覚異常 心臓 頻脈 呼吸器.胸部及び縦隔 喘息 消化器 下痢.吐き気.消化困難 嘔吐.腹痛 抗生物質関連腸炎 皮膚及び皮膚組織 暴露.じんましん.皮下部組織 そう痒症 血管性浮腫 全身性疾患及び注射部位反応 脱力感 血管性低血圧 3.中国
ホスホマイシンアミノトリオールが中国で販売されて以来.副作用は報告されていません。
禁忌事項]。
有効成分ホスホマイシンまたは賦形剤に対して過敏症のある患者.腎不全（クレアチニンクリアランスCcr＜10ml/min）および血液透析を受けている患者には禁忌とされています。
[注意】です。］
1.注意事項
1）クロストリジウム・ディフィシル感染症による下痢症
クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（CDAD）は.ほとんどすべての抗菌剤（本製品を含む）で報告されており.軽度の下痢から致命的な腸炎までの重症度があることが確認されています。 抗菌薬による治療は.大腸の正常な細菌叢を変化させ.C. difficileの過剰繁殖を引き起こします。
クロストリジウム・ディフィシルは.CDADの発症に寄与する毒素AおよびBを産生します。 C. difficile菌によるビルリンの産生は罹患率や死亡率の上昇につながり.これらの感染症は抗菌薬治療では治癒が困難なため.大腸切除が必要となる場合があります。 抗菌薬使用後に下痢を発症した患者では.CDADを考慮する必要がある。CDADは抗菌薬投与後2ヶ月以内に発症すると報告されているため.詳細な病歴が必要である。
CDAD が疑われる場合.または確立された場合.C. difficile を直接標的としない抗生物質を使用している場合は.使用を中止する必要があります。 C. difficile に対して.適切な水分と電解質の調整.タンパク質の補給.C. difficile を標的とした抗生物質療法.臨床的適応に基づく外科的評価を行う必要があります。
抗生物質関連下痢症は.ホスホマイシン・アミノトリオールを含むほとんどすべての広域スペクトル抗生物質の使用に関連して報告されており.軽度の下痢から致死的な腸炎まで重症度の幅がある。 本製品による治療中または治療後に発生する下痢.特に重度の持続性下痢および／または出血性下痢は.クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（CDAD）の症状である可能性があります。 したがって.本製品使用中または使用後に激しい下痢が発生した場合には.この診断を考慮する必要があるため.特に注意が必要である。 CDADが疑われる場合.または確認された場合は.直ちに適切な治療措置を開始し.腸の動きを抑制する薬剤を禁忌とする。
2) アレルギー反応
アレルギー反応（過敏症反応およびアナフィラキシーを含む）は.ホスホマイシン治療中に発生する可能性があり.生命を脅かす可能性があります。 このような反応が起こった場合.ホスホマイシンを再度投与してはならず.適切な投薬が必要である。
2.一般的な注意事項
急性膀胱炎が1回の場合.本剤の1回投与量は1回を超えないこと。 本剤を毎日繰り返し投与しても.単回投与と比較して臨床効果および微生物除菌率は向上しないが.有害事象の発現率は増加する。 治療前と治療終了後に尿を採取し.培養して薬剤感受性を検査する必要があります。
食事の摂取は.本製品の活性化合物の吸収に影響を与え.血中および尿中の濃度がわずかに低下する可能性があります。 したがって.本製品は食前または食後2～3時間の空腹時.できれば夕方に膀胱を空にしてから服用してください。
腎不全の場合：クレアチニンクリアランスが10ml/min以上の場合.ホスホマイシンの尿中濃度は48時間有効である可能性があります。
本剤はめまいを起こすことがあるため.患者によっては運転や機械の操作に影響を与える可能性があります。
本製品は.子供の手の届かないところに保管してください。 箱に賞味期限切れの記載がある製品は使用しないでください。
3.患者情報
患者さんには.以下のことをお伝えください。
その症状は.本製品を服用後2～3日で改善されるはずですが.改善されない場合は.医療機関にご相談ください。
下痢は.抗生物質が原因で起こる一般的な問題で.抗生物質を止めると止まります。 抗生物質治療開始後.最後の抗生物質投与から2ヶ月経過しても.水様便や血便（腹痛や発熱を伴うこともある）が出ることがあります。 下痢をした場合は.できるだけ早く医師に連絡してください。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中。
妊娠分類B
妊婦に1gmに調製したナトリウム塩の筋肉内注射の場合.ホスホマイシンは胎盤関門を通過する。 ホスホマイシンアミノトリオールはラットにおいて胎盤関門を通過したが.1000mg/kg/日までの用量（体重およびmg/m2を基準としたヒトの用量のそれぞれ約9および1.4倍）では妊娠ラットにおいて催奇形作用を示さなかった。 妊娠中の雌ウサギに 1000 mg/kg/day までの用量（体重および mg/m2 を基準としたヒトの用量のそれぞれ約 9 倍および 2.7 倍）で胎児毒性は観察されな かった。 しかし，これらの毒性は母体毒性量で観察されたものであり，ウサギへの抗生物質投与による腸内フローラの変化に対する感受性に起因すると考えられる。 しかし.妊娠中の女性を対象とした適切かつ十分な対照試験は実施されていない。 動物での繁殖研究は必ずしもヒトでの反応を予測するものではないので.本剤は明らかに必要な場合のみ妊娠中に使用すること。
現在.妊娠中の女性の尿路感染症に対する抗菌薬の単回投与は適切ではないと考えられています。
妊婦におけるホスホマイシンの安全性データは限られており.これらのデータはホスホマイシンの催奇形性または胎児／新生児毒性を示すものではありません。
妊娠中の女性へのホスホマイシンの投与には注意が必要である。
授乳中です。
単回経口投与の結果.ホスホマイシンは母乳に移行する可能性がある。 従って.授乳中は必要な場合を除き.本剤の投与は行わないこと。
妊活中。
動物実験では.生殖能力への影響は認められていない。 ヒトに関するデータは不足しています。
[小児の用法・用量］。
12歳以下の小児に対するホスホマイシン・アミノトリオールの有効性及び安全性を検証するための適切にデザインされた臨床試験はありません。
小児での使用経験は限られており.本製品の用量は12歳未満の小児には適していないため.この年齢層の小児への使用は推奨されません。
[老年者用］。
ホスホマイシン・アミノトリオールの臨床試験に含まれる65歳以上の被験者の数は.若年被験者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分ではありませんでした。 他の臨床経験では.高齢者と若年者の反応に差はないとされています。 一般に.高齢者では用量を慎重に選択し.通常は用量範囲の最小量から開始する。他の薬物療法と併用する場合は.高齢者における肝.腎または心機能の低下および併存する疾患についてより考慮する必要がある。
[薬物相互作用］。
メトクロプラミド：ホスホマイシン・アミノトリオールと併用すると.メトクロプラミドは胃腸の運動性を高め.ホスホマイシンの血清中濃度および尿中排泄量を低下させる。 消化管運動を亢進させる他の薬剤でも同様の作用が期待できます。
シメチジン：シメチジンは.ホスホマイシンアミノトリオールと併用投与した場合.ホスホマイシンの薬物動態に影響を与えない。
INR（国際標準比）の変化に関する具体的な問題点としては.抗生物質を投与された患者さんにおいて.ビタミンK拮抗薬の活性が上昇した例が多数報告されていることが挙げられます。 危険因子としては.重度の感染症や炎症のほか.高齢や全身状態の悪さなどが挙げられます。 このような場合.INRの変化が感染症によるものか.その治療によるものかを判断することは困難である。 しかし.他の種類の抗生物質.特にフルオロキノロン系.マクロライド系.サイトカイン系.コトリモキサゾール系.特定のセファロスポリン系は.この問題を引き起こしやすい。
[薬物の過剰摂取】です。］
急性毒性試験において.ホスホマイシンアミノトリオールを5gm/kgの高用量で経口投与した場合.マウスおよびラットの忍容性は良好であり.ウサギでは一過性の水様便が.イヌでは下痢および食欲不振が単回投与後2～3日にわずかに発現したのみだった。 これらの用量は.人間の治療用量の50-125倍である。
ホスホマイシンの経口過量投与に関するデータは限られています。
ホスホマイシンアミノトリオールの過量投与により.前庭機能喪失.聴覚障害.金属味.味覚喪失などの兆候が観察されている。
ホスホマイシンの非経口的な過量投与は.低血圧.傾眠.電解質異常.血小板減少および低プロトロンビン血症の出現と関連することが報告されています。
対症療法と支持療法を行う必要があります。 過剰摂取の患者には.本剤の尿中からの排泄を促進するため.水分を十分に摂取させること。
薬理学・毒性学
薬理作用
ホスホマイシン（ホスホマイシンアミノトリオールの有効成分）は.in vitro試験において.単純性尿路感染症に伴うグラム陽性およびグラム陰性の好気性微生物に対して幅広い活性を示しています。 治療量での尿中のホスホマイシンは.殺菌作用を有する。 ホスホマイシンの殺菌効果は.エノールピルビン酸転移酵素の不活性化にあり.したがって.細菌の細胞壁合成の最初のステップであるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミンとホスホエノールピルビン酸の縮合を不可逆的にブロックしている。 また.ホスホマイシンは尿路上皮への細菌の付着を抑制します。
通常.ホスホマイシンはβ-ラクタム系やアミノグリコシド系などの他の種類の抗菌薬との交差耐性はありません。
Fosfomycinは.in vitro試験および臨床感染症において.以下の微生物のほとんどの株に対して活性を示すことが確認されています。
好気性グラム陽性菌
フェカリス菌
好気性グラム陰性菌
大腸菌
また.以下のin vitro試験データが得られているが.その臨床的意義は不明である。
ホスホマイシンのin vitro試験における最小発育阻止濃度（MIC）は.以下の微生物のほとんどの株（90％以上）に対して64μg/mL以下であったが.これらの微生物による臨床感染症に対するホスホマイシンの安全性と有効性は.適切かつ十分にコントロールされた臨床試験で確立されていない。
好気性グラム陽性微生物
フェカリス菌
好気性グラム陰性微生物
ヘテロトロフィカス
シトロバクターフロリディス
緑膿菌
酸産生性クレブシエラ
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae
アスペルギルスビセラス
麹菌
セラチア菌
薬物感受性試験
希釈法。
最小発育阻止濃度（MIC）は，定量的な方法で決定される。MICは，抗菌化合物に対するバクテリアの感受性の推定値を与える。 この標準法は.標準寒天希釈法1 またはそれに準ずる方法.標準接種菌体濃度.標準濃度のホスホマイシンアミノトリオール（ホスホマイシン塩基含量に基づく）粉末.25 μg/mL グルコース6-リン酸を添加したものを使用します。 ブロス希釈法は.ホスホマイシン製剤の感受性試験には使用しないでください。 得られた MIC 値を以下の基準で解釈する。
MIC (μg/mL) 解釈 ≦ 64 Sensitive (S) 128 Intermediary (I) ≧ 256 Resistant (R) 「Sensitive」の報告は.尿中で通常得られる抗菌剤濃度が.病原体を抑制する可能性があることを示唆します。”Intermediary “レポートは結論が出ないとみなされ.微生物が臨床的に実現可能な代替薬に完全に感受性がない場合.試験を繰り返す必要があります。 このカテゴリーは.コントロール不能な小さな技術的要因によって.解釈に大きな差異が生じる可能性がある場合のバッファーとして用意されています。 薬剤耐性」と報告することは.尿中の抗菌剤の濃度が通常では達成できないため.代替療法を選択する必要があることを示しています。
一般的な薬剤感受性試験には.実験室で管理された微生物を使用する必要があります。 標準的なホスホマイシンアミノトリオール粉末を25μg/mLのグルコース6-リン酸を含む寒天希釈試験で.以下のMIC値を得るべきである。 [ブロス希釈試験は実施しないこと］。
微生物 MIC (μg/mL) Enterococcus faecalis ATCC 2921232-128 Escherichia coli ATCC 259220.5-2 Pseudomonas aeruginosa ATCC 278532-8 Staphylococcus aureus ATCC 292130.5-4 Diffusion method.拡散法。
細菌の抗生物質に対する感受性を繰り返し推定することができる.阻止円の直径を測定する定量的な方法。 この標準法では.標準植菌濃度を使用する必要があります。 この方法は.ホスホマイシン200μgとグルコース6-リン酸50μgを植菌した錠剤を用いて.ホスホマイシンに対する微生物の感受性を試験するものです。
200μgのホスホマイシンと50μgのグルコース6-リン酸を接種した薬剤感受性紙片を用いて得られた標準単一紙片薬剤感受性試験報告書は.以下の基準に従って解釈されるものとする。
阻害円の直径 (mm) 解釈 ≧ 16 Sensitive (S) 13-15 Intermediate (I) ≦ 12 Resistant (R) 前述の希釈法での結果と同様に解釈してください。 解釈は.薬剤感受性錠剤試験で得られた直径とホスホマイシンMICの相関に関連するものでなければならない。
拡散法では.標準希釈法と同様.コントロールラボ法の技術的側面から.ラボコントロール微生物を使用する必要があります。 拡散法では.phosphomycin 200μgとglucose 6-phosphate50μgを含む薬剤感受性錠剤は.これらの実験室で品質管理された菌株に対して以下の阻害円径が得られると考えられる。
微生物阻害円径（mm） Escherichia coli ATCC 2592222-30 Staphylococcus aureus ATCC 2592325-33 毒性学的試験。
発がん性.変異原性.生殖障害
ホスホマイシンアミノトリオールは.ヒトへの単回投与を目的としているため.げっ歯類を用いた長期的ながん原性試験は行われていない。 Phosphomycin aminotriolは.培養ヒト顆粒球およびチャイニーズハムスターV79細胞を用いたin vitro Ames細菌復帰試験およびin vivoマウス小核試験において.変異原性および遺伝毒性を示さなかった。 Phosphomycin aminotriolは雄ラットおよび雌ラットの生殖能力に影響を与えなかった。
[薬物動態］。
吸収する。
Phosphomycin aminotriolは.経口投与後.速やかに吸収され.遊離酸とホスホマイシンに変換される。 空腹時の絶対的な経口バイオアベイラビリティは37％である。 ホスホマイシンアミノトリオール顆粒3 gを単回投与した場合，2時間以内に最高血中濃度（Cmax）に達し，平均（±1 SD）26.1（±9.1）μg/mLであった。 投与条件下での経口バイオアベイラビリティは30％に減少した。 ホスホマイシンアミノトリオールペレット3gを高脂肪食後に単回投与した場合.4時間以内にCmaxに達し.その平均値は17.6（±4.4）μg/mLであった。
シメチジンは.ホスホマイシンアミノトリオールペレットと併用した場合.ホスホマイシンの薬物動態に影響を与えない。 メトクロプラミドは.ホスホマイシンアミノトリオール顆粒と同時投与した場合.ホスホマイシンの血清濃度および尿中排泄量を減少させた（［使用上の注意］.［薬物相互作用］を参照のこと）。
配布しています。
ホスホマイシンアミノトリオールの経口投与による見かけの定常分布容積（Vss）の平均値は136.1（±44.1）Lでした。ホスホマイシンは血漿タンパク質と結合していません。
ホスホマイシンは.腎臓.膀胱壁.前立腺.精嚢に分布していた。 膀胱癌の泌尿器科手術を受けた患者にホスホマイシン50mg/kgを投与したところ.投与3時間後に腫瘍から離れた膀胱内の部位で採取したホスホマイシンの平均濃度は.組織1g当たり18.0μgであった。 ホスホマイシンは.動物およびヒトにおいて胎盤関門を通過することが確認されています。
排泄する。
ホスホマイシンは.尿および糞便中に原型として排泄される。 ホスホマイシンアミノトリオールペレットを経口投与した結果.ホスホマイシンの平均全身クリアランス（CLTB）は16.9（±3.5）L/hr.平均腎クリアランス（CLR）は6.3（±1.7）L/hrとなりました。 静脈内投与後のホスホマイシンの平均CLTBおよび平均CLRはそれぞれ6.1（± 1.0）L/hr，5.5（± 1.2）L/hrであった。
ホスホマイシンアミノトリオールペレット3gを空腹時に単回経口投与し.72～84時間後に採取した尿中のホスホマイシンの平均濃度は706（±466）μg/mLであった。
高脂肪食後にホスホマイシンアミノトリオールペレット3gを投与して得られた尿中のホスホマイシン濃度は.6〜8時間で平均537（±252）μg/mLでした。食餌条件ではホスホマイシンの尿中排泄率が低下しますが.尿中蓄積量はそれぞれ1118（±201）mg（食餌）および1140mg（±238）（食餌）と空腹条件と同程度の量でした。 また.尿中濃度≧100μg/mLを維持する時間は.両条件とも26時間同じであり.ホスホマイシンアミノトリオール顆粒は食事とともに摂取できることが示された。
ホスホマイシンアミノトリオール顆粒を経口投与したときの平均排泄半減期（t1/2）は5.7（±2.8）時間であった。
特殊な集団。
高齢者の方
24時間尿中薬物濃度に関する限られたデータに基づくと.高齢者ではホスホマイシンの尿中排泄量に差は認められなかった。 高齢者では用量調節の必要はなかった。
性別は？
ホスホマイシンの薬物動態に性差はない。
腎機能障害。
血液透析を受けている無尿患者5名において.透析中のホスホマイシンのt1/2は40時間であった。 さまざまな程度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス54mL/min～7mL/min）を有する患者において.ホスホマイシンのt1/2は11～50時間であった。 尿中に回収されたホスホマイシンの割合は32％から11％に減少し.腎機能障害によりホスホマイシンの排泄が著しく低下していることが示唆された。
保存方法】密封して乾燥した場所に保存してください。
包装】内箱はソーダライムガラス製輸液ボトル.輸液用ハロブチルゴム栓.輸液ボトル用アルミ樹脂コンビキャップ.1本/箱。
有効期限】18ヶ月
実行標準
承認番号】国家薬品監督管理局 H19994124
[医薬品販売業許可取得者
名称：山西乾元製薬集団有限公司（Shanxi Qian Yuan Pharmaceutical Group Co.
登録住所：山西省大同市経済技術開発区湖濱街53号
メーカー
会社名：山西乾元製薬集団有限公司（Shanxi Qianyuan Pharmaceutical Group Co.
生産拠点住所：山西省大同市経済技術開発区湖北街53号
郵便番号：037010
電話番号：0352-6116505
ファックス番号：0352-6116515
Webアドレス： www.cy-pharm.com