大腸がんは消化器系の代表的な悪性腫瘍の一つで.発生率は胃がん.食道がんに次いで高く.中国ではその発生率は年々増加しており.一方で発生年齢が高齢化する傾向にあります。その病因や病態は完全には解明されていません。大腸がんの発生には.免疫.遺伝.ウイルス感染のほか.食事.生活習慣.体重.ホルモンなど多くの環境因子が密接に関係しているといわれています。近年.医学の発展に伴い.大腸がんの治療は大きく進歩し.かつての手術.化学療法.放射線療法などの基本的な治療法から.今日では分子標的治療.免疫療法などの新しい治療法まで.大腸がん患者の治療法に大きな変化をもたらしています。以下.いくつかの治療法について概説する。
I. 外科的治療
長い間.大腸癌の治療は外科的切除が第一とされてきた。大腸癌の外科的治療は.長年の発展を経て.「生物学的モデル」から「生物・社会・心理学的モデル」へと変化し.単に「癌を治し命を救う」ことから「癌を治し命を救う」ことへと変化してきた。単に「がんを治し.命を救う」ことの追求から.「がんを治し.生活を向上させる」という二重の基準へと変化し.QOLの向上は手術法を決定する上で無視できない要素になっています。現在.直腸癌の外科治療では.直腸間膜全摘術.大腸ポーチ吻合術.骨盤内自律神経温存術が最も重要な進歩である[1]。
大腸癌局所再発の外科治療の新しい進歩。かつて大腸癌の局所再発は進行性で手術に適さないとされ.化学療法や放射線療法などの症状緩和治療のみが行われていたが.最近の研究では[2]：術前化学療法と放射線療法＋手術＋術後化学療法.または術前化学療法と放射線療法＋手術＋術中化学療法＋術後化学療法により.当初の切除不能病巣のほとんどが切除可能になり.その50％以上は根治化学療法が実施されていることが報告されています。したがって.積極的かつ効果的な外科治療により.再発患者の生存期間を大幅に延長し.症状を改善し.生存の質を高めることができます。
第二に.放射線治療法
術前放射線療法は.局所病変であっても.手術中に骨盤外に広がった病変であっても.腫瘍細胞の増殖を抑制することができます。酸素が十分に供給されている腫瘍細胞は.低酸素の細胞よりも放射線に対して感受性が高い。手術によって血液輸送が破壊されるため.腫瘍細胞の酸素化は悪く.術後放射線治療の効果は術前ほど高くはありません。
化学療法を行う。現在.大腸癌の早期診断率は低く.ほとんどの患者は診断時にすでに進行期であり.根治手術に一定の困難をもたらし.外科的切除を行ったとしても.約50％の患者は術後に再発または転移を起こすため.ほとんどの大腸癌患者は総合治療を必要としています。近年.大腸がんに対する化学療法の位置づけが徐々に重視されてきています。一般的に使用されている化学療法剤には.以下のようなカテゴリーがあります。1.代謝拮抗剤.2.植物製剤.3.アルキル化剤.4.プラチナ製剤.5.抗腫瘍性抗生物質。1種類の薬剤だけで治療しても効果はよくありません。効果を高めるために.5-フルオロウラシル（5-FU）とオキサリプラチン（L-OHP）の併用など.複数の細胞障害性薬剤の併用がよく行われる。さらに.カペシタビンなどの新世代の抗がん剤も臨床で使用されています。Capecitabineは.腫瘍内活性化.経口投与の簡便さ.高効率.低毒性などの利点があり.5-FU/LV静注療法に代わる薬剤として期待されている。カペシタビンと放射線治療の同時併用は.大腸がんに対する有効性を著しく向上させることができます。Capecitabineと.oxaliplatinとの併用（XELOXレジメン）.イリノテカンとの併用（XELIRIレジメン）.COX-2阻害剤との併用.CetuximabまたはBevacizumabとの併用などの新しい化学療法剤または新しい標的治療剤の併用は.大腸癌の治療成績をさらに改善することが期待されます。最近の研究では[3].カペシタビンと放射線療法の併用が局所切除不能な進行大腸癌に有効であることが示されています。
分子標的治療
大腸がんの病態解明と治療薬の継続的な開発により.分子標的治療が手術.化学療法.放射線療法に加え.大腸がんの新たな治療法として注目されています。抗血管内皮増殖因子モノクローナル抗体や抗上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体などの分子標的薬の併用は.化学療法の効果を大幅に向上させ.忍容性も向上させることができます。
研究により.血管内皮増殖因子と上皮増殖因子受容体が大腸がんの発生に大きな役割を持つことが証明されています[4]。
抗血管上皮成長因子（VEGF）モノクローナル抗体：ベバシズマブは.ヒトとマウスのキメラ型VEGFモノクローナル抗体で.VEGFとその受容体の結合と活性化を直接阻害し.抗血管新生作用を発揮するリコンビナント型抗体である。 Hurwitzら[5]は.大腸の一次治療におけるbevacizumab＋化学療法を報告した。この研究では.原発性大腸がん患者815人を.bevacizumab＋化学療法（イリノテカン＋5-フルオロウラシル＋フォリン酸カルシウム 403例）または同化学療法＋プラセボ（412例）にランダムに割り付け.それぞれ.効率44.8％と34.8％の効果が得られた（P < 0.05）。この結果から.ベバシズマブ＋化学療法は.良好な忍容性で効率を高め.生存期間を延長し.無増悪生存期間を延長させることが確認された。
上皮成長因子受容体（EGFR）モノクローナル抗体。セツキシマブは.ヒトとマウスのキメラ型EGFRモノクローナル抗体で.EGFRのリガンドへの結合を競合的に阻害し.受容体関連酵素のリン酸化を阻害し.細胞の増殖を抑え.アポトーシスを誘導し.マトリックスメタロプロテイナーゼとVEGFの産生を減少させます。In vitroおよび動物実験では.セツキシマブはEGFRを過剰発現している腫瘍細胞の増殖を抑制するが.EGFRの発現を欠くヒト腫瘍細胞には抗腫瘍活性がないこと.一部の患者ではセツキシマブ＋化学療法は化学療法単独より優れていることが示されている。EGFRモノクローナル抗体の効果とK-ras遺伝子の状態には関連性があることが研究により示されている[6]。k-rasイントロンはコドン12と13に変異を生じ.大腸がん患者の約30～50％に認められ.抗EGFR療法はK-ras遺伝子保有者では無効であるとされている。
分子標的治療が有効であるにもかかわらず.標的治療の薬剤はどのようにして腫瘍細胞に特異的に作用し.正常細胞には作用しないのか.といった解決すべき問題がある。また.分子標的治療薬と化学療法をどのように組み合わせれば最も効果的なのか.分子標的治療薬の薬剤耐性の問題など.解決すべき課題もあります。
4.腹腔鏡下大腸がん切除術
大腸がんの腹腔鏡下切除術は1990年代から始まり.腹腔鏡下全摘術と腹腔鏡下全介助手術がある。腹腔鏡手術は外傷が少なく.回復が早く.入院期間が短いという利点があり.大腸良性病変の手術に用いることについてはあまり議論の余地はないが.がんへの適用については違いが多く.最大の違いは外傷部での腫瘍細胞移植の可能性とリンパ節のクリアランスである。
(a)単孔式腹腔鏡。現在.経臍単孔式腹腔鏡下直腸癌手術は国内外に広く受け入れられ認知されており.多くの前向き研究やエビデンスに基づいた医療により.開腹手術と同等かそれ以上の長期有効性が確認されている。マルチポート腹腔鏡と比較して.シングルポート腹腔鏡は体表切開が少なく.術後合併症の発生率が低く.術後疼痛が少なく.入院期間が短いという利点があるが.シングルポート腹腔鏡の手術条件は手術の難易度を上げ.手術時間の利点がない.術者の手術経験と技術に新しい要求を突きつける.適応を軽視してシングルポート効果を意図的に追求してはならないなどの問題もある [7 ]。
(ii) 気腹無しの腹腔鏡。1990 年代以降.大腸癌治療における無気腹腹の応用と研究が大きく発展してきた。 その利点は横隔膜の動きに影響を与えないこと.心臓の負担を増やさないこと.腹腔鏡手術の血行動態の悪影響を減らすこと.手術が比較的禁忌な一部の患者の手術と麻酔のリスクを減らし.手術の適応を拡大することなどがあげられる。気腹に伴う危険性がなく.時間を節約でき.術後の回復が早く.低侵襲で安全かつ効果的であるため.さらに探求する価値のある手術法である[8]。
V. 免疫療法
近年.大腸癌の発生は免疫因子と大きな関係があることが判明し.免疫療法は大腸癌治療の新しい方法となる。免疫療法は.能動免疫療法と受動免疫療法に分けられ.前者はさらに特異的能動免疫療法と非特異的能動免疫療法に分けられる。
特異的能動免疫療法では.分子病理学の発展により.一連の大腸がん抗原が同定され.その特性が認識され.これらの抗原に対するワクチンにより免疫系が刺激される。腫瘍ワクチンに関する多くの臨床研究が実施または進行中であり.例えば.特定のウイルスまたは BCG 半抗原で修正した自己の大腸がん細胞.合成 RAS ペプチド結合抗原提示細胞など.。
受動免疫。切除した腫瘍から腫瘍浸潤リンパ球を分離し.in vitroでインターロイキン2により増殖を促し.再び患者に注入する3つの方法がある。さらに.特異性の高いモノクローナル抗体を宿主に輸入する。これらの抗体は.補体を介した細胞溶解やアポトーシスをもたらす抗体依存性細胞傷害性反応を引き起こすことになる。海外研究[9]。189名の患者さんを無作為に観察群と免疫療法群に分け.7年間の追跡調査の結果.免疫療法群では対照群に比べ全病死率が32％低下し.モノクローナル抗体により約1/3の患者さんの遠隔転移の発生を抑制することができました。
免疫遺伝子治療 遺伝子導入技術の発達により.インターロイキン2.腫瘍壊死因子.ガンマ・インターフェロンなどの外来遺伝子を人体を通して腫瘍細胞に直接導入することが可能になった。しかし.サイトカインの抗腫瘍反応は.特定のサイトカインやその濃度だけでなく.腫瘍細胞の持つ固有の免疫特性や宿主の免疫状態にも依存するため.ヒト大腸がんに対する理想的なサイトカイン遺伝子治療を予測することはまだ困難である。
VI. センチネルリンパ節生検法
センチネルリンパ節とは.原発巣のドレナージ領域のリンパ節の中で.リンパ節転移のために原発巣が最初に通過しなければならない特殊なリンパ節である。センチネルリンパ節は.リンパ管からの腫瘍細胞の拡散を防ぐバリアとして.臨床的な意義が注目されている[10]。まず.センチネルリンパ節生検により.腫瘍が排出するリンパ節領域を決定し.検出されたセンチネルリンパ節に転移があるかどうかにより.さらにその領域のリンパ節郭清の判断がなされる。1990年代.乳がんに対するセンチネルリンパ節生検は.乳腺外科の分野では画期的な技術になりました。大腸がん患者のセンチネルリンパ節は.in vivoでもin vitroでも正確に位置が特定でき.このリンパ節の検出は.理論的には分子技術を用いることで微小転移の検出を向上させることができるとされています。大腸がん患者の微小転移を検出するルーチン的な方法として.リンパ節の陽性検出率をさらに向上させることが期待されます。リンパ節の生検法は.切除すべき根治手術の範囲を明確に導き.がん転移を残すリンパ節を簡便な方法で最小限に抑えることができるが.最近の研究では.大腸がん患者によってリンパ系が大きく異なること.進行大腸がん患者では前方リンパ節の生検が局所リンパ節の生検の代わりとはならないことが証明されている[11]。したがって.センチネルリンパ節生検は大腸癌の治療法となる可能性があるが.まだ違いがある。
VII. 大腸がん転移の治療法
肝臓は大腸癌の最も一般的な転移臓器であり.肝転移は進行大腸癌患者の主な死因でもある。したがって.肝転移を適切に管理することは大腸癌の全生存期間を改善するための重要な方策の一つである。大腸がんの肝転移を有する患者さんにとって.根治的な外科的切除は最良の治療法であり.治癒の唯一の可能性でもあります。しかし.ある研究により[12].外科的切除は大腸がん肝転移患者の治療のゴールドスタンダードとして認められているものの.外科的切除率は低く.大腸がん肝転移患者のうち診断時に外科的治療に適しているのは15%～20%に過ぎないと報告されています。そのため.この患者群に対しては.緩和化学療法.標的治療.インターベンション治療.放射線治療が治療の選択肢となり.生存期間の延長や生存の質の向上が期待されます。
5-フルオロウラシル（5-FU）は.過去に大腸がんの術後補助療法や緩和治療によく用いられた薬剤ですが.オキサリプラチン.カペシタビン.イリノテカンなどの新薬も登場し.大腸がん治療の選択肢が増えています。現段階では.大腸がん肝転移に対するネオアジュバント化学療法が提唱されている。Adamら[13]は.手術不能の大腸がん肝転移患者1104人を対象に.積極的な化学療法（5FUとCFを基本に.オキサリプラチンやイリノテカンを適宜併用）を行い.平均10コース後に病巣が縮小して2期外科切除となった患者が12.5%.5年生存率が33%であったと報告しています。したがって.肝転移の患者さんに対しては.それぞれの患者さんの病態や経済状態の特徴に応じて.適切な治療方針を用いる必要があります。
結論として，大腸癌の治療には様々な方法があり，包括的かつ個別的な治療の適用を重視し，患者の特定の状態や病期に応じて合理的かつ有効な治療計画を採用すべきであるが，大腸癌の治療では過剰治療と過小治療の問題も警戒しなければならない。大腸と直腸では解剖学的な違いがあり.臨床病理学的なステージが異なる。結腸癌と直腸癌の術後補助療法の適応にも多少の違いがある。局所進行性の直腸癌はネオアジュバント療法を受けるべきであるが.現在の術前治療の選択肢は議論のあるところである。研究が進むにつれて.いくつかの新しい治療法が臨床に適用されるようになるだろう。