スニチニブ マラテ カプセル 添付文書

男性
の場合
動物生殖試験結果に基づき.妊娠可能な女性パートナーを持つ男性患者は.スニチニブによる治療中および最終投与後少なくとも7週間は効果的な避妊を行うことが推奨されます。
 
不妊症。
スニチニブ治療は.動物実験に関連する知見に基づき.男女ともに生殖能力を損なう可能性があります（[薬理学および毒性学]をご参照ください）。
【小児用】。
小児患者におけるスニチニブの安全性と有効性は不明である。
入手可能なデータは【副作用】に示されていますが.スニチニブはこの集団への使用はまだ推奨されていません。
 
【高齢者での使用】。
スニチニブによる治療を受けた消化管間葉系腫瘍（GIST）または転移性腎細胞がん（RCC）患者825人のうち277人（34％）が65歳以上であった。 膵臓神経内分泌腫瘍の試験では.スニチニブを投与された患者のうち22名（27%）が65歳以上であった。 安全性および有効性については.若年層と高齢層の間で差は認められませんでした。
 
【薬物相互作用】。
CYP3A4 阻害剤： ケトコナゾールなどのCYP3A4の強力な阻害剤は.スニチニブの血漿濃度を増加させることができます。 このような酵素の阻害作用がない.あるいは少ない薬剤の組み合わせを選択することが推奨される。 健康なボランティアにCYP3A4の強力な阻害剤（ケトコナゾール）を用いてスニチニブ マラテを単回投与したところ.全体（スニチニブとその主要活性代謝物）のC_maxとAUC_0-∞がそれぞれ49％と51％増加しました。 CYP3A4酵素ファミリーの強力な阻害剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.クラリスロマイシン.アタザナビル.インジナビル.ナファゾドン.ナフィナビル.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ボリコナゾールなど）と同時投与するとスニチニブの濃度が上がり.グレープフルーツもスニチニブ血中濃度が上がりました。 CYP3A4の強力な阻害剤と併用しなければならない場合は.スニチニブの低用量を検討する必要があります（【用法・用量】を参照）。
 
CYP3A4誘導剤： CYP3A4誘導剤.例えばリファンピシンはスニチニブの血漿濃度を低下させる可能性があります。 このような酵素の誘導がない.あるいは少ない薬剤の組み合わせを選択することが推奨される。 健康なボランティアにスニチニブ単回投与時にCYP3A4の強力な誘導剤（リファンピシン）を併用すると.全体（スニチニブとその主要活性代謝物）のC_maxとAUC_0-∞がそれぞれ23％と46％減少しました。 CYP3A4酵素系誘導剤（デキサメタゾン.フェニトイン.カルバマゼピン.リファンピシン.リファブチン.リファペンチン.フェノバルビタール.セントジョーンズワートなど）と併用するとスニチニブ濃度が低下する場合があります。 セントジョーンズワートはスニチニブの血中濃度を急激に低下させる可能性があり.患者はスニチニブ治療と同時にセントジョーンズワートを服用してはならない。 CYP3A4誘導剤との併用が必要な場合は.スニチニブの増量を検討する必要がある（＜strong＞［用法・用量］＜strong＞を参照）。
 
CYPinhibition and induction: in vitro試験の結果.スニチニブは主要なCYP酵素を誘導または阻害しないことが示唆されました。 ヒト肝ミクロソームおよび肝細胞のCYPアイソフォーム（CYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1.CYP3A4/5およびCYP4A9/11）に関するin vitro試験では.スニチニブとその主要活性代謝物はこれらの酵素による代謝に依存している薬剤と相互に作用しないことが示されています。 これらの酵素の代謝に依存する薬物との臨床的に意味のある相互作用。
 
乳がん耐性関連タンパク質（BCRP）阻害剤： スニチニブとBCRP阻害剤の相互作用に関する臨床データは限られており.スニチニブを除外することはできません。 スニチニブと他のBCRP阻害剤との相互作用（[薬物動態]をご参照ください）。
 
【薬物過剰摂取】。
スニチニブ過量投与の管理には.一般的な支持手段が含まれます。 スニチニブの過量投与に対する特異的な解毒剤はない。 臨床的に適切であれば.催吐または胃洗浄により未吸収の薬物を除去すること。 予期せぬ薬物の過剰摂取は.スニチニブの既知の副作用と一致するケース.あるいは副作用のないケースのいずれでも報告されています。 自殺未遂でスニチニブ1500mgを摂取したことによる人為的過量投与が1件あったが.副作用はなかった。 非臨床試験において.500 mg/kg (3000 mg/m²)/day で最低5日間.ラットに死亡が観察された。 この投与量では.毒性の兆候として.筋肉の協調性の低下.頭部の震え.活動性の低下.目やに.髪の垂直.胃腸の不快感などがみられました。 死亡や同様の毒性の兆候は.より低い用量レベルでも.より長い投与期間で観察された。
 
【薬理学・毒性学】
薬理作用
Sunitinib malateは.腫瘍の成長.病的な血管新生および腫瘍の転移に関与する複数の受容体チロシンキナーゼ（RTK）を阻害する低分子化合物である。 スニチニブの各種キナーゼ（80種類以上）阻害活性を評価した結果.スニチニブは.血小板由来成長因子受容体（PDGFRα.PDGFRβ）.血管内皮成長因子受容体（VEGFR1.VEGFR2.VEGFR3）.幹細胞因子受容体（KIT）.Fms様チロシンキナーゼ-3（FLT3）.1． 1型コロニー刺激因子受容体（CSF-1R）およびグリア細胞由来神経栄養因子受容体（RET）である。 生化学および細胞アッセイにより.スニチニブがこれらの受容体のチロシンキナーゼ（RTK）活性を阻害することが確認され.細胞増殖アッセイでスニチニブの阻害効果が実証されました。 生化学的および細胞分析により.主要代謝物の活性はスニチニブと同様であることが示された。
 
受容体チロシンキナーゼ標的を発現する腫瘍モデルのin vivo試験において.スニチニブは.いくつかの受容体チロシンキナーゼ（PDGFRβ.VEGFR2.KIT）のリン酸化過程を阻害し.特定の動物腫瘍モデルにおいて腫瘍成長の阻害.腫瘍の退縮.腫瘍の転移抑制を示しました。 In vitroの結果.スニチニブ マラートは.標的受容体チロシンキナーゼ（PDGFR.RETまたはKIT）の発現が異常な腫瘍細胞の増殖を阻害し.in vivoの結果.PDGFRβおよびVEGFR2依存性の腫瘍の血管新生を阻害することが示されています。
 
毒性学的研究
遺伝毒性：スニチニブのエームス試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.ラット骨髄小核試験の結果はすべて陰性であった。
 
生殖毒性：。
雌性生殖能及び初期胚発生毒性試験において，雌ラットにスニチニブを交配21日前から交配後7日まで経口投与（0.5，1.5，5 mg/kg/日）した。5 mg/kg/日の用量（RDDでのAUCの約5倍）で着床前損失が観察された。 mg／kg／日（RDDにおけるAUCの約1倍）以下の用量では，生殖能力に対する悪影響は認められなかった。 サルの9カ月反復毒性試験（0.3.1.5及び6 mg/kg/日を28日間投与し14日間休薬）では.6 mg/kg/日（RDD時のAUCの約0.8倍）で膣萎縮のほか子宮及び卵巣に影響を及ぼした。
 
雄性生殖能試験において.雄ラットにスニチニブ1.3または10mg/kg/日を58日間経口投与し.未投与の雌ラットと交尾させた。 スニチニブの用量が10 mg/kg/日以下（[RDD]におけるAUCの約26倍）では.生殖能力.交配.受胎能力指数及び精子検査（形態.精子数及び運動率）に有意な影響は認められなかった。
 
胚・胎児発生毒性試験において.スニチニブを妊娠ラット及び妊娠ウサギにそれぞれ0.3.1.5.3及び5mg/kg/日.0.5.1.5及び20mg/kg/日の用量で.器官形成期において経口投与したところ.スニチニブは0.5mg/kg/日の用量で投与されました。 5 mg/kg/day（RDDでのAUCの約5.5倍）のラットでは.胚死亡と肋骨および椎骨の奇形がみられた。 ラットでは3 mg/kg/日以下（RDDにおけるAUCの約2倍）で胎児への悪影響は認められなかった。 ウサギでは，5 mg/kg/日（RDDにおけるAUCの約3倍）で胚死亡が，1 mg/kg/日以上（RDDにおけるAUCの約0.3倍）で唇裂および口蓋裂がみられた。
 
ラットの周産期毒性試験において.スニチニブの用量は0.3.1及び3mg/kg/dayが使用された。 1 mg/kg/日以上（RDDにおけるAUCの約0.5倍）の用量で.妊娠期および授乳期に母体の体重増加抑制がみられた。3 mg/kg/日（RDDにおけるAUCの約2倍）では.出生から離乳までの雌雄児の体重減少.離乳後の雄子供の体重減少が引き続きみられた。 1 mg/kg/day 以下の用量では.有害な発達上の影響は認められなかった。
 
雌ラットにスニチニブ15 mg/kgを投与したところ.スニチニブとその代謝物が血漿中よりも最大で12倍高い濃度で乳汁から分泌されました。
 
スニチニブを3ヶ月以上投与（2.6.12mg/kg/日を3ヶ月投与.0.3.1.5.6.0mg/kg/日を8サイクル投与）した成長板開放型のカニクイザルで.全身曝露量（AUC）から外挿したところ.RDD時の投与量の0.4倍以上の上皮異形成が確認されました。 スニチニブを5mg/kg以上（RDDの約10倍）の用量で3ヶ月連続投与（1.5.5.0.15.0mg/kg）または5サイクル投与（0.3.1.5.6.0mg/kg/日）した発育期のラットで.大腿骨の骨端軟骨肥厚や脛骨骨折の増加などの骨格異常が認められました。 また.ラットに >5 mg/kg を投与したところ.う蝕の発生率の増加が認められました。 骨端部形成不全の発生率および重症度は用量依存的であり，投与を中止すると歯牙を除いて回復した。 サルの3カ月連続投与試験においてNOAELは認められなかったが，8サイクル間欠投与試験におけるNOAELは1. ラット試験における骨の NOAEL は≦2 mg/kg/day であった。
 
発がん性：。
rasH2トランスジェニックマウス及びSDラットを用いた同様の発がん性試験において.スニチニブを25 mg/kg以上で1カ月又は6カ月間投与したrasH2トランスジェニックマウスでは.胃十二指腸がん及び／又は胃粘膜過形成.血管肉腫の発生率が増加したが.8 mg/kg/日の投与では増殖性変化が認められなかった。
 
ラットを用いた2年間の発がん性試験（28日間投与.7日間中止の繰り返し）では.1mg/kg/日（RDD時のAUCの約0.9倍）という低用量で十二指腸がんが確認されました。 3 mg/kg/dayの高用量（RDD時のAUCの約7.8倍）では.十二指腸腫瘍の発生率の増加.胃粘膜細胞の過形成.褐色細胞腫および副腎過形成の発生率の増加がみられた。
 
【ファーマコキネティクス】
スニチニブとスニチニブ マラテの薬物動態は.135名の健康なボランティアと266名の固形がん患者において評価されました。
 
吸収.分布.代謝および排泄。
スニチニブの最大血漿中濃度（C_max）は.一般に経口投与後6～12時間で到達します（最大血漿中濃度到達時間[T_max]）。 飲食はスニチニブのバイオアベイラビリティに影響を与えなかった。 食事の有無にかかわらず.服用することができます。
 
In vitro試験において.スニチニブとその主な活性代謝物のヒト血漿タンパク質への結合率はそれぞれ95％と90％であり.100～4000ng/mlの範囲では濃度依存性がないことが実証されています。 スニチニブの見かけの分布容積（Vd/F）は2230Lであり，血漿中薬物時間曲線下面積（AUC）および最大血漿中濃度（C_{max）は25～100 mgの用量範囲で用量に比例して増加した。
 
スニチニブは主にチトクロームP450のCYP3A4で代謝され.生成された主要な活性代謝物はさらにCYP3A4で代謝される。 主要な活性代謝物が総曝露量の23-37%を占めている。 主に糞便から排泄される。 ¹⁴C]標識によるスニチニブのマスバランスのヒト試験において.投与量の61％が糞便中に排泄され.薬物と代謝物の腎排泄は約16％であった。 スニチニブの主要な薬物関連成分および主要な活性代謝物が血漿.尿および糞便中に検出され.複合検体中の放射能のそれぞれ91.5%.86.4%および73.8%を占めた。 尿および糞便から微量代謝物が検出されたが.一般に血漿からは検出されなかった。 総経口クリアランス（CL/F）は34から62リットル/時であり.患者間の変動係数は40％であった。
 
健康なボランティアにスニチニブを単回経口投与した場合.スニチニブおよび主要な活性代謝物の終末半減期はそれぞれ40～60時間および80～110時間であった。 毎日繰り返し投与すると.スニチニブは3～4倍.その主要代謝物は7～10倍に蓄積し.10～14日以内にスニチニブおよび主要活性代謝物の定常濃度に到達する。 投与14日目の血漿中スニチニブおよび主要活性代謝物の総濃度は62.9～101 ng/mlであった。治療レジメンに応じた1日単位の反復投与または投与サイクルの反復投与により.スニチニブおよび主要活性代謝物の薬物動態に有意差は認められなかった。
 
薬物動態は.健康なボランティアと.消化管間葉系腫瘍（GIST）および進行・転移性腎細胞がん（RCC）を含む固形がん患者さんの試験で同様の結果が得られています。
 
BCRP阻害剤である薬剤との併用。
In vitroでは.スニチニブは排出型トランスポーターBCRPの基質となる。 A6181038試験において.BCRP阻害剤ゲフィチニブとの併用は.スニチニブのCmaxおよびAUC.または総薬物（スニチニブ＋代謝物）に臨床的に関連する影響を与えませんでした（【薬物相互作用】を参照）。 本試験は.MRCC患者を対象に.スニチニブとゲフィチニブの併用による安全性／忍容性.最大耐量および抗腫瘍活性を評価する多施設共同オープン第I／II相試験である。 副次的試験の目的は.ゲフィチニブ（250 mg/日）とスニチニブ（37.5 mg/日［コホート1.n=4］または50 mg/日［コホート2.n=7］を4週間投与後2週間中止）を併用した際の薬物動態を評価することである。 スニチニブの薬物動態パラメータの変化は臨床的に有意ではなく.薬物-薬物相互作用を示唆するものではなかった。しかし.患者数が比較的少なく（すなわちN=7+4）.薬物動態パラメータの患者間変動が中程度から高いことから.この試験から得られた薬物動態薬物相互作用解析の結果は慎重に解釈する必要がある。
特別な集団。
母集団薬物動態解析の結果.年齢.体重.クレアチニンクリアランス.民族.性別.Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）身体状況スコアがスニチニブおよびその活性代謝物の薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさないことが示されました。
 
肝不全。
Child-PughクラスAまたはChild-PughクラスBの肝障害を有する患者におけるスニチニブによる治療では.最初の用量調節は必要ありません。 スニチニブおよびその主要代謝物は.主に肝臓で代謝されます。 スニチニブ単回投与時の全身曝露量は.軽度（Child-PughクラスA）または中等度（Child-PughクラスB）の肝機能障害を有する患者において.肝機能が正常な患者と比較して同程度である。 重度（Child-Pugh クラスC）の肝障害患者を対象とした試験は実施されていない。 がん患者を対象とした臨床試験では.ALTまたはASTがULNの2.5倍.または肝転移によるALTまたはASTがULNの5.0倍の患者は除外されました。
 
腎不全。
スニチニブ単回投与時の全身曝露量は.腎機能正常者（CLcr>80ml/min）と重度の腎機能障害者（CLcr>30ml/min）で同程度であった。
 
透析を受けていない軽度（CLcr 50～80 mL/min）.中等度（CLcr 30<50 mL/min）または高度（CLcr <30 mL/min）の腎障害患者におけるスニチニブの治療では.最初の用量調節は必要ない。 その後の投与量の調節は.患者の安全性と忍容性に基づいて行う必要があります。【投与量の調節】を参照してください。 血液透析を受けている末期腎不全患者（ESRD）の場合.最初の用量調節は必要ありません。 血液透析を受けている末期腎不全患者におけるスニチニブの曝露量は.腎機能が正常な患者に比べ47％低い。 したがって.患者の安全性および忍容性によっては.その後の投与量を初回投与量から徐々に倍増させる必要がある場合があります。
 
人種。
RTKC-0511-009のPK試験は.シンガポールにおいて.アジア系（中国系11名含む）および欧米系13名の健康な男性ボランティア14名を対象に実施されました。 スニチニブ単独またはケトコナゾール併用投与後.スニチニブとその主要代謝物（Cmax, AUC0-last, AUC0-¥ ）の平均曝露量はアジア人が西洋人より多かったが.ケトコナゾールは.その曝露量が PKパラメータは両群で同程度の影響を受け.アジア人と欧米人の代謝が類似していることが示唆された。 薬物曝露量の多さは体重と関連しており.体重で標準化したCLPO値を比較したところ.同じ治療期間中の平均CLPO値には両者間に有意差は認められなかった（sunitinib単独治療：P=0.091.ketoconazoleとの併用療法：P=0.353）。
【ストレージ】。
密封して30℃以下で保存してください。
【パッケージ】。
PVCアルミプラスチック包装.外装ラミネートフィルム袋；7カプセル/プレート×1プレート/袋×2袋/箱
［有効期限］
24ヶ月
【エグゼクティブ・スタンダード】。
 
【承認番号】。
 
【マーケティングライセンス保有者】
会社名：江蘇昊泉薬業集団有限公司（Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
住所：江蘇省連雲港経済技術開発区
【メーカー】。
メーカー名：江蘇昊泉医薬集団有限公司
住所：連雲港経済技術開発区廬山路8号
郵便番号：222047
カスタマーサービス Tel: 4008285227 月曜日～金曜日 9:00～17:00（祝日を除く）
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