概要
ウェゲナー肉芽腫症（WG）は壊死性肉芽腫性血管炎であり、自己免疫疾患である。 小動脈、静脈および毛細血管、時には大動脈が侵され、その病理学的特徴は、主に上下気道および腎臓における血管壁の炎症である。 通常、鼻粘膜および肺組織の局所肉芽腫性炎症で始まり、徐々に血管のびまん性壊死性肉芽腫性炎症へと進行する。 臨床症状としては、鼻および副鼻腔炎、肺病変、進行性腎不全がしばしばみられる。
本疾患の病因は不明であり、25～50歳で発症し、女性よりも男性に多く、小児ではまれな疾患である。 発症年齢は乳幼児期から青年期で、大部分は青年期に発症する。 臨床的には、典型的な三徴候を呈するものを全身型、腎障害を伴わない呼吸器病変のみのものを限局型と呼ぶ。
病因
小児のウェゲナー肉芽腫症の病因は、自己免疫および未知の抗原に対するアレルギー反応に関連している可能性がある。 患者の多くは上気道炎症状に続いて糸球体腎炎を起こすことから、上気道感染後に分離される徐放性蛋白が感作物質として作用し、アレルギー反応および本疾患の発症につながる可能性が示唆されている。
症状
臨床症状は多彩で、累積的かつ多系統に及ぶ。 本疾患は、上気道、肺浸潤および腎病変の三徴候によって特徴づけられる。 小児の場合、発症初期には発熱、倦怠感、体重減少、筋肉痛、関節痛などの非特異的な全身症状を呈することが多い。 多くの小児は季節性アレルギーを伴う。 上気道症状は後に現れる。
1.上気道症状
患者の多くは上気道病変を初発症状とし、鼻症状が最も多い。90％の小児は持続性の慢性鼻炎または副鼻腔炎を呈し、鼻づまり、副鼻腔痛、膿汁、鼻出血を伴い、鼻中隔に浸潤し、口蓋、舌、咽頭、喉頭など咽頭の他の部位にまで及んで潰瘍を生じることもある。 鼻や上咽頭の炎症は耳管閉塞、中耳炎、聴力障害を引き起こすことがあります。 声門下狭窄のために嗄声や呼吸性喘鳴がみられる患者もいる。
2.下気道症状
肺病変はWGの基本的な特徴の一つであり、患者の約50％が発症時に肺病変を認め、全患者の80％以上が経過中に肺病変を発症する。 胸部圧迫感、息切れ、咳、喀血、胸膜炎が最も一般的な症状である。 大量肺胞出血はあまりみられませんが、みられた場合には呼吸困難や呼吸不全を起こすことがあります。 肺画像で肺内陰影を認める患者の約1/3では、臨床症状が乏しいことがある。 診察では、打診による濁り、呼吸音の低下、湿性ラ音などの徴候がみられることがある。 気管支内皮の病変と瘢痕化のため、患者の55％以上に肺機能検査で閉塞性換気機能障害がみられ、さらに30～40％に拘束性換気機能障害と拡散機能障害がみられる。
3.腎障害
ほとんどの症例で腎病変がみられ、蛋白尿、白血球増加、尿細管尿として現れ、重症例では高血圧やネフローゼ症候群を伴い、最終的には腎不全に至ることもあり、WGの重要な死因の一つである。 腎病変を伴わないものは限局型WGと呼ばれ、発症時には腎病変を認めないが、病状の進行に伴い徐々に糸球体腎炎に移行する患者もいるため注意が必要である。
4.眼病変
眼病変の最も多い割合は50％以上であり、約15％の患者に初発症状がみられる。 WGは眼球のどの部位にも及ぶ可能性があり、眼瞼下垂、視神経および眼筋の障害、結膜炎、角膜潰瘍、表在性強膜炎、虹彩炎、網膜血管炎として現れる。
5.皮膚症状
半数の小児に皮膚症状がみられ、多くは下肢にみられるが、上肢、体幹および顔面にもみられることがある。 皮膚病変には炎症および壊死性結節、劇症紫斑病および壊疽が含まれ、紫斑病変および結節は潰瘍に進展することがあり、その形成はほとんどが皮膚血管の壊死性血管炎に続発し、指先のレイノー現象が時にみられる。
6.神経学的症状
患者の25％～50％に神経学的障害がみられ、多発性神経炎、運動感覚神経障害が現れる。 鼻腔または副鼻腔肉芽腫は隣接する神経組織にも浸潤することがあり、下垂体後葉を巻き込んで眼瞼下垂、眼筋麻痺および尿路結石症を引き起こす。 少数ではあるが、てんかん発作や精神異常を起こす。 末梢神経障害が最も多く、単純性多発神経炎が病変の優勢なタイプであり、臨床的には対称性の末梢神経障害として現れる。 末梢神経障害の診断には筋電図検査と神経伝導検査が有用である。
7.関節症
関節症はWGに多くみられ、約30％の患者では発症時に関節症がみられ、全経過を通じて約70％の患者で関節が侵される。 ほとんどの患者は関節痛と筋肉痛を呈し、3分の1の患者は対称性、非対称性または遊走性関節炎（単一、少数または多数の関節の腫脹と疼痛）を呈する。
8.その他
心膜炎および心筋炎は心臓を侵すこともある。 消化管が侵されると、腹痛、下痢、出血が起こります。 脾臓の損傷（壊死、血管炎、肉芽腫形成を含む）が剖検で認められることがある。
検査
貧血、白血球数および血小板数の増加、血沈の促進、C反応性蛋白の増加、定期尿検査で蛋白尿、血尿、赤血球尿細管パターンがみられることがある。 腎不全では、血中尿素窒素とクレアチニンが増加する。 糸球体腎炎の診断と経過観察には、クレアチニン・クリアランス、尿化学的定性検査、尿中の赤血球と尿細管形態の沈降検査が用いられる。
X線検査では、両肺に複数の病変、中肺野と下肺野に結節と非特異的間質性浸潤が認められ、その一部は空洞、孤立性腫瘤などであり、大きさは直径数cmから細かい結節まで、数は1～2個から多発性である。 肺炎、結核、肺がんなどと同様に胸水がみられ、気管支ソマトトピーでは気管や気管支の狭窄がみられます。 上気道のX線検査では、副鼻腔粘膜の肥厚と鼻骨および副鼻腔骨の破壊が認められる。
上気道、気管支内皮、腎生検が診断の重要な基礎となり、病理所見では肺小血管壁に好中球や単核球の浸潤がみられ、巨細胞や多形核巨細胞の肉芽形成がみられる。 肺組織を破壊し、空洞を形成することもある。 腎病理所見は、限局性、分節性、半月状の壊死性糸球体腎炎で、免疫蛍光法による免疫グロブリンおよび補体の沈着はないか、ほとんど認められない。
診断
現在のWGの診断基準は、1990年の米国リウマチ学会（ACR）の分類基準を用いている：
1.鼻または口腔の炎症
有痛性または無痛性の口腔潰瘍、膿性または血性の鼻汁；
2.胸部X線写真の異常
結節、固定浸潤性病変または空洞を示す胸部フィルム；
3.尿沈渣の異常
顕微鏡的血尿（赤血球5個以上/高倍率）または赤血球管状パターンの存在；
4. 病的肉芽腫性炎症性変化
好中球浸潤を伴う動脈壁または動脈周囲、あるいは血管外（動脈または細動脈）の肉芽腫性炎症性変化。
上記の基準を2つ以上満たす場合にWGと診断でき、診断の感度は88.2%、特異度は92.0%である。
WGは臨床的に誤診されることが多く、早期診断のためには、以下のような病態を有する患者に対して生検を繰り返す必要がある：呼吸器症状を伴う原因不明の発熱；粘膜びらんまたは肉芽腫性過形成を伴う慢性鼻炎および副鼻腔炎；眼および口腔粘膜の潰瘍、壊死または肉芽腫；肺の変化しやすい結節性陰影または空洞；皮膚の紫斑、結節、壊死および潰瘍。
鑑別診断
1.顕微鏡的多発血管炎（MPA）
MPAは現在、別の全身性血管炎と考えられている。 主に小血管が侵される全身性の壊死性血管炎の一種であり、腎臓、皮膚、肺などの臓器の小動脈、細動脈、毛細血管の小静脈に浸潤する。 壊死性糸球体腎炎や肺毛細血管炎として現れることが多い。 ANCA陽性はMPAの重要な診断根拠であり、60～80％がミエロペルオキシダーゼ（MPO）-ANCA陽性であり、核周囲型ANCA（p-ANCA）は蛍光検出により陽性となる。胸部X線検査では、早期には特徴的な肺浸潤または小水疱浸潤が、中期および末期には間質性肺線維症が認められることがある。 線維化。
2.アレルギーを伴う肉芽腫性血管炎（GSS）
WGもGSSも上気道を侵すことがあるが、前者では上気道潰瘍を伴うことが多く、胸部X線写真では肺に結節や空洞などの破壊性病変を認めるが、GSSではまれではない。WGの病巣では肺に浸潤する好酸球はごくわずかで、末梢血好酸球の増加は明らかではなく、喘息発作はない。 喘息発作もない。
3.リンパ腫様肉芽腫症
リンパ腫様肉芽腫症は、小リンパ球、形質細胞、組織球、異型リンパ球などの浸潤細胞を伴う多形細胞性浸潤性血管炎および血管中心性壊死性肉芽腫性疾患であり、主に肺、皮膚、神経系、腎間充織に浸潤するが、上気道には浸潤しない。
4.肺出血-腎炎症候群
この症候群は肺出血と急性糸球体腎炎を特徴とする。 抗糸球体基底膜抗体が陽性で、びまん性肺胞出血と糸球体腎炎をきたし、発熱、咳嗽、喀血、腎炎が顕著な症状であるが、通常、他の血管炎徴候はみられない。 上気道病変はほとんどなく、腎病理では基底膜に免疫複合体の沈着が認められる。
5.再発性多発軟骨炎
再発性多発軟骨炎は、主に軟骨病変を呈し、臨床症状として鼻腔虚脱、聴覚障害、気管狭窄を伴うことがあるが、通常、副鼻腔病変を伴わない耳介病変を有し、臨床検査ではANCA陰性、活動期では抗II型コラーゲン抗体陽性である。
合併症
合併症として、喀血、腎不全、精神症状を伴う脳の器質性症候群、半盲症、けいれん、脾腫などが起こることがある。
治療
治療は寛解導入、寛解維持、再発抑制の3段階に分けられる。 エビデンスに基づく医療では、グルココルチコイドとシクロホスファミド（CTX）の併用が有意な有効性を示し、特に腎臓病変と重症呼吸器疾患を有する患者において選択されるべき治療法である。
1.グルココルチコイド
プレドニン1.0～1.5mg/kg.dを活動期に4～6週間投与し、寛解後は減量して少量で維持する。 中枢神経系血管炎、肺胞出血などの低酸素血症を伴う呼吸器病変、進行性腎不全、ショック療法などの重篤な疾患に対しては、メチルプレドニゾロン1.0g/日×3日間、4日目から経口プレドニン1.0～1.5mg/kg.dに変更し、その後状態に応じて漸減する。
2.免疫抑制剤
(1)シクロホスファミド 病態に応じて異なる方法を選択する。 通常、シクロホスファミド1～3mg/kg.dを経口投与するか、シクロホスファミド200mgを1日おきに1回使用する。 病状が安定している患者には、維持療法として1mg/kg.dを使用することができる。 重症例には、シクロホスファミドを0.5~1.0g/m2体表面積で3~4週間に1回静脈内ショック療法として投与することができ、シクロホスファミド100mg/日を経口投与することもできる。シクロホスファミドはこの疾患の治療の基本薬であり、1年から数年間使用することができ、休薬後に長期寛解を得ることができる。 服用中は骨髄抑制や二次感染などの副作用に注意する。 エビデンスに基づく医療によれば、シクロホスファミドはWG患者の生存率を有意に改善するが、腎臓などの臓器障害の進行を完全に抑えることはできない。
(2）その他 アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルなど。
3.ガンマグロブリン
ガンマグロブリン静注は補体やサイトカインネットワークと相互作用し、T細胞やB細胞に作用する抗ユニーク抗体を提供する。 高用量のガンマグロブリンはまた、広範な抗ウイルスおよび細菌作用を有し、循環抗体を中和する。 通常、ホルモンや他の免疫抑制剤と併用される。
4.抗感染症治療
二次感染がある場合は抗生物質を使用する。
5.生物学的製剤
プレドニゾンやCTX治療が無効な患者には、腫瘍壊死因子（TNF）-a受容体拮抗薬も試される。
6.血漿交換
血漿交換療法は活動性または重症例に対する一時的治療として使用できる。 ただし、ホルモン剤や他の免疫抑制剤との併用が必要である。
7.透析療法
急性期の腎不全患者には透析が必要であり、50～90％の患者は十分な機能を回復できる。
8.外科的治療
声門下狭窄や気管支狭窄のある患者には外科的治療が考慮される。
予後
この疾患の予後は深刻である。 上気道症状のみのものは長期間生存できるが、しばしば破壊的な瘢痕を残す。 早期診断と合理的治療により予後は著しく改善し、80％の患者は5年以上生存している。 グルココルチコイドと細胞毒性薬剤はウェゲナー肉芽腫症の予後を改善するが、同時に重篤な毒性と免疫抑制性の副作用を引き起こす。 シクロホスファミドの併用は死亡率を有意に低下させ、生存率を改善する。 しかし、進行性の腎不全患者では細胞毒性薬は無効である。
予防
本疾患の発症には、薬剤アレルギー、マイクロウイルス感染症などが関与している可能性がある。特に小児では呼吸器疾患の予防と管理、鼻炎症状の早期治療が重要である。