概要
家族性高コレステロール血症（FH）は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の異化に重要な遺伝子の変異による重篤な高コレステロール血症を伴うまれな常染色体優性遺伝性代謝疾患である。 本疾患の発症率は約1/300000～1/160000であり、男性より女性の方がやや多い。 患者の臨床的特徴は、LDLコレステロールの血中濃度の上昇、皮膚、眼および腱へのコレステロール沈着、およびアテローム性動脈硬化性心血管系疾患の早期発症傾向である。
病因
LDLコレステロールの異化に重要な遺伝子の純粋変異またはヘテロ接合体変異による疾患。 すなわち、前蛋白転換酵素である枯草菌プロテアーゼ9、LDL受容体、LDL受容体連結蛋白1（LDLRAP1）およびアポリポ蛋白Bである。
症状
最も特徴的な症状は、血清LDLコレステロール値の上昇、皮膚黄色腫、角膜アーチ、および早発性冠動脈疾患である。
1.高脂血症
血清コレステロール濃度は、通常、純型患者では健常人より6～8倍高い（600mg/dl～1200mg/dl）。
2.黄色腫瘍
コレステロールは患者の体の様々な組織に沈着するが、腱に沈着したものは腱黄色腫と呼ばれ、アキレス腱や手の伸筋腱に多く、肘や膝下に結節性黄色腫を形成しやすく、まぶたに扁平黄色腫を形成することもある。 加齢に伴い、腱黄色腫はより一般的になる。
3.角膜アーチ
コレステロールが角膜に浸潤して角膜アーチを形成し、10歳以前に出現することがある。 角膜アーチは他のタイプの高脂血症でもみられる。
4.動脈硬化の早期発症
冠動脈疾患の症状や徴候は通常10歳前後に出現する。 下行大動脈、腹部大動脈、胸部大動脈、主肺動脈は動脈硬化がひどくなりやすく、心臓弁や心内膜の表面に黄色動脈瘤プラークが形成されることがあり、患者は30歳前に心血管疾患で死亡することが多い。
5.その他
足関節、膝関節、手関節、近位指節間関節を中心とする多発性関節炎、腱鞘炎を合併することが多く、抗炎症薬ではコントロールできない。
検査
1.臨床検査
血清コレステロール濃度、血清LDLコレステロール値が正常値より高い。
2.画像検査
(1)超音波検査
大動脈基部硬化症は心エコーで発見されることが多い。 大動脈基部硬化は徐々に悪化し、大動脈弁の石灰化や左冠動脈主幹部の狭窄を伴うことがある。
(2) 冠動脈造影
冠動脈瘤拡張は血漿低比重リポ蛋白コレステロール値と負の相関があり、冠動脈瘤を形成しやすい。
3.心電図
0.1V以上のST降下、または0.16秒以上のST上昇、T波の平坦化または逆転、QT間隔の延長などの冠動脈虚血の徴候を示すことがある。
4.遺伝子検査
LDLコレステロールの異化および代謝に関連する遺伝子の主要な病因となる変異を発見し、患者の分子診断を明らかにすることができる。
診断
未治療の血清LDL-Cが500mg/dlを超え、以下のいずれかの病態を併せ持つ場合に診断される：
1. 10歳以前の皮膚または腱の黄色腫瘍。
2. 両親の血清LDL-Cが高く、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症と一致する。
未治療のLDL-Cが500mg/dl未満の低年齢児では、本疾患を除外できないことに注意することが重要である。
鑑別診断
純粋な家族性高コレステロール血症は、黄色腫、高コレステロール血症および早期発症冠動脈疾患を引き起こす他の疾患、例えばグルタチオン血症や脳腱黄色腫症などとの鑑別が必要であり、これらは血清フィトステロールプロファイリングや遺伝子解析によって診断できる。 その他、早期発症冠動脈疾患を伴う高コレステロール血症は、多遺伝子性、家族性複合型高脂血症、あるいは他の疾患による二次性高脂血症の可能性があり、遺伝子検査によって診断・鑑別が可能である。
治療
主な治療法としては、食事療法、薬物療法、リポ蛋白血漿除去療法、外科的治療などがあり、LDL-C値を低下させて動脈硬化性心疾患のリスクを低下させることを目的とする。
1.食事療法
飽和脂肪、コレステロールが少なく、心血管に有益な食事が推奨される。 成長期の子どもは、1日あたりの脂肪を30％未満に抑え、血中コレステロールを低下させるために果物や野菜を多く摂取するようにする。
2.薬物療法
小児のLDLコレステロールが160mg/dlを超える場合（正常値は110mg/dl未満）、心血管系の状態を注意深く評価し、胆汁酸分泌抑制薬やスタチンなどの薬物を処方すべきである。
3.LDL血漿除去
LDL血漿除去は、薬物療法に抵抗性の純粋な家族性高コレステロール血症や、冠動脈疾患を伴うヘテロ接合体家族性高コレステロール血症、スタチン不耐性、あるいは薬物療法が無効な場合の選択肢である。
4.外科的治療
(1) 肝移植
ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症に対しては、正常肝組織の移植が有効な治療法である。
(2)その他の手術
バルーン拡張術や冠動脈バイパス術により心血管系の狭窄を治療し、心血管系の状態を改善する。
予後
最も純粋な家族性高コレステロール血症の予後は不良である。 できるだけ早期に食事療法と薬物療法を開始しなければ、20歳未満で動脈硬化性心疾患を発症し、30歳前後で死亡することが多い。
予防
遺伝子診断が明らかな患者に対しては、家族の脂質分析と遺伝子解析を行い、保因者には食事介入と遺伝カウンセリングを行い、母親がもう一人子供を産む場合には出生前診断を行い、優生を促進する。