高悪性度グリオーマ（悪性星細胞腫.膠芽腫）に対する化学療法
2002年.GMTは高悪性度グリオーマの術後患者3,000人を含む12の研究をメタ解析し.1年生存率は放射線療法併用群で46％.放射線療法単独群で40％であった。
テモゾロミド（TMZ）は第2世代のアルキル化化学療法剤に属する。 テモゾロミドはDNA合成の基質に直接作用してそれをメチル化し.DNAの一本鎖切断や二本鎖切断を引き起こし.DNA複製を阻害し.最終的に細胞死に導く。 TMZは低分子で親油性であるため.血液脳関門を通過しやすく.中枢神経系では血漿中濃度の40％に達することができ.中枢神経系腫瘍の治療への応用が期待される。1999年.FDAはTMZを再発悪性星細胞腫の化学療法に使用することを承認し.2005年3月にはFDAが膠芽腫の新規患者の治療に使用することを承認した。 腫瘍患者の治療に使用される。 欧州では.TMZは再発悪性星細胞腫および膠芽腫への使用が承認されている。2005年.膠芽腫患者573人を対象とした最近の第III相対照試験（Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.
①放射線療法+放射線療法を同時に1回行い.その後TMZ 150-200mgm-2d-1.d1-5×6サイクル。
②放射線治療単独。MSTはそれぞれ14.6カ月.12.1カ月.2年全生存率はそれぞれ26.5％.10.4％であった。
さらに.MGMT（DNA修復酵素）がTMZの有効性を予測するのに役立つ可能性があることが判明した。
通常の対症療法に加えて.FDAは2005年3月16日のトークペーパーで.TMZ治療中のこれらの副作用を緩和するためにニューモシスチス・カリニ肺炎PCPを使用することを推奨している（Hegi ME,Diserens AC,Gorlia T,etal.2005）。
1990年のNCOG 6G61の最終報告では.第III相比較試験の結果が報告され.高悪性度グリオーマに対する化学療法に放射線療法を併用した場合.BCNUレジメンとPCVレジメンでは.PCVレジメンの方が悪性星細胞腫患者の生存率が高いことが示された（Levin VA, Silva P, Hannigan J, et al.） . したがって.多くの人は悪性星細胞腫に対して放射線療法後にPCVレジメンによる化学療法を行うべきであると考えている。 しかしながら.1999年のRTOG試験に登録された症例のレトロスペクティブ研究では.放射線療法後のPCVレジメン化学療法とBCNUレジメン化学療法に有意差は認められなかった（Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, et al.
また.現在も進行中である。
また.高悪性度グリオーマに対する他の化学療法薬の研究も進行中である。 現在.高悪性度グリオーマに対する2次化学療法にはCPT-11.シスプラチン.カルボプラチンがある。 再発進行性膠芽腫に対する救済療法としてTMZとシスプラチンが有効であることを示した研究もある。
新しい生分解性ポリマーでコーティングしたBCNU（グリアデル・ウエハー）は.高悪性度神経膠腫の局所化学療法として手術腔に入れることができます。BCNU分解性ポリマーの作用期間は約3カ月で.1年以内にMRIで検出できます。 BCNU分解性ポリマーの役割は.全身化学療法の副作用を回避しながら.悪性神経膠腫の局所再発を予防することである。 BCNU分解性ポリマーを血中に挿入した患者の血中ではBCNUが検出されないことが示されている（Brem H, Piantadosi S, Burger PC, etal. 1995）。 <再発高悪性度グリオーマにおいて.BCNU分解性ポリマーが患者の生存期間を改善することが示された。 高悪性度グリオーマの原発症例32例を対象としたランダム化研究では.BCNU分解性ポリマーを放射線療法と併用することで.放射線療法単独と比較して生存期間が有意に延長することが示された（Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al. 1997）。 初回治療の悪性グリオーマ患者240人を対象にBCNU分解性ポリマーとプラセボを比較した別の第III相対照試験（Westphal M, Hilt DC, Bortey E, etal. 2003）では.患者のMSTが11.6ヵ月（プラセボ）から13.9ヵ月（BCNU分解性ポリマー）に延長した。 その結果.2003年2月.FDAはBCNU分解性ポリマーの使用を再発悪性グリオーマから再発または原発性高悪性度グリオーマの症例に拡大した。 欧州でも2004年に同様の適応拡大がなされた。
特定の抗てんかん薬が化学療法剤に及ぼす影響にも注意が必要である。 フェニトインナトリウムやカルバマゼピンなどの抗てんかん薬は.肝チトクロームP450アイソザイム系の活性を誘導し.薬剤の肝代謝クリアランスを増加させる。 このクラスの薬剤は肝酵素誘導性抗てんかん薬（HEIAs）と呼ばれ.CPT-11やテッソデイなどの化学療法薬の効果を著しく低下させる。
結論として.高悪性度グリオーマの治療における化学療法の役割は以下の通りです。
②悪性星細胞腫または膠芽腫に対するTMZ補助放射線療法
③原発性または再発性疾患における悪性神経膠腫の術後置床にBCNU分解性ポリマーを使用できる
④膠芽腫術後原発患者に対するTMZ 75mgm-2d-1同期放射線療法＋TMZ 150～200mgm-放射線療法後
⑤膠芽腫術後原発患者に対するTMZ 75mgm-2d-1同期放射線療法＋TMZ 150～200mgm-放射線療法後 2d-1, d1～5×6サイクルの治療レジメン。
低悪性度神経膠腫に対する化学療法
化学療法による血毒性の発生が多く.通常の手術＋放射線治療を行っても.ほとんどの症例で長期生存率が得られるためである。 そのため.化学療法は現在.低悪性度グリオーマの再発後の救済療法にのみ用いられている。
低悪性度グリオーマの中でも.乏突起膠腫と乏突起膠腫-星細胞腫は化学療法に最も感受性が高い。 特に.染色体1pまたは1p19q欠失を有する患者は.アルキル化化学療法剤により感受性が高い。
PCVレジメンは再発病変の33％～65％.原発症例の20％～33％に有効である。 低悪性度星細胞腫に対する術後補助化学療法の価値を評価した唯一のプロスペクティブ研究であるSWOGでは.腫瘍の亜全切除を行った54例を放射線療法単独群と放射線療法+経口CCNU（100mg/6週）群に無作為に割り付け.2年間行ったが.生存期間中央値または生存率に統計学的有意差は認められなかったと報告している（Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ. PCV化学療法に失敗した低悪性度グリオーマに対するTMZは依然として非常に有効であり.文献によると有効率は約40％である（Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al.2001）。
今日.神経膠腫に対する化学療法が直面している主な問題点は.血液脳関門をいかに通過するかということと.多剤耐性の問題にいかに対処するかということである。
血液脳関門（BBB）と化学療法
高張BBB開口：20％マンニトール150-250mLを5-10mL/sの速度で動脈注入すると.BBBの透過性を急速に変化させることができる。 動物実験によると.頸動脈から高張液を灌流すると.BBBの血管内皮細胞が収縮し.細胞間隙が広がり.脳組織の水分含量が1.0～1.5％増加し.その効果は4時間以内に元に戻った。 この方法は1980年代から臨床で使用されているが.これまでの第III相試験ではその作用は確認されていない。 最近の研究では.マンニトールによるBBBの開通は.正常脳組織の内皮細胞の破壊が腫瘍内皮細胞の破壊よりも長く続くが.BBBの開通には非選択的であり.正常脳組織の化学療法薬への暴露を増加させることが示されている（Zunkeler B, Carson RE, Olson J, et al.）
選択的な血液腫瘍関門（BTB）開口作用：以下の薬剤が選択的なBTB開口作用を有することが判明している：アラキドン酸.ロイコトリエン.ブラジキニン.NO供与体.およびRMP-7であり.RMP-7が最も高く評価されている（Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RMP-7はブラジキニンの誘導体であり.動物実験ではRMP-7は正常ラット脳組織の毛細血管透過性を有意に変化させないが.頭蓋内腫瘍毛細血管の透過性を増加させることが示されている。RMP-7の作用機序はブラジキニンレセプターを介して毛細血管のタイトジャンクションを開くことであり.このレセプターは正常脳毛細血管よりも脳腫瘍血管に有意に多く存在する。 RMP-7は20分以内にBBBを開き.その後BBBは自動的に閉じる。 RMP-7はペプチド結合が減少しているので.アンジオテンシン変換酵素で分解されにくく.ブラジキニンより優れている（Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, etal.）
BBBの回避：腫瘍内化学療法はBBBを回避し.腫瘍内の局所薬剤濃度を高め.全身薬剤の毒性副作用を軽減することが可能であり.術中化学療法と術後腫瘍内化学療法の2種類に分けられる。
化学療法抵抗性とその対策
多剤耐性（MDR）とその回復：悪性神経膠腫における化学療法の失敗の主な原因の1つは.化学療法薬に対する腫瘍細胞のMDRの発現である。典型的なMDRは.多剤耐性遺伝子によってコードされる膜糖タンパク質-P-糖タンパク質（P-gp）の過剰発現によって引き起こされ.さらに.MDRは多剤耐性関連タンパク質（MRP）の発現とも関連している。 多剤耐性関連蛋白質（MRP）.プロテインキナーゼC（PKC）.腫瘍壊死因子（TNF-a）.グルタチオンおよびその関連酵素は.MDRの発症と関連している。 薬理学的逆転はMDRを標的とする主なアプローチであり.in vitroの実験では.MDRを逆転させる薬剤として.カルシウム拮抗剤（イソバルビタール）.カルシニューリン阻害剤（フェノチアジン）.免疫抑制剤（シクロスポリンA）.キニジン類似体.N-（P-フェニル）ビスベンチルアミン.トリパラノールおよびその類似体（トリアムシノロンアセトニド）などの合成イソプレノイド様薬剤.脱色素剤( Cremophor FL).エレメン類似体.PKC阻害剤(Calphosinc)などである。 中でもカルシウム拮抗薬が最も使用されており.その作用機序はP-gpの発現を阻害し.MDR細胞のアポトーシスを増加させることである。 また.ポリエチレンアクリルミクロスフェアに封入した化学療法薬（アドリアマイシンなど）は.C6グリア細胞においてP-gpを介したMDRを効果的に減少させることができ.そのメカニズムはミクロスフェアが細胞内で切断されて細胞毒性を発揮するというものである。現在のところ.この方法やMDRの遺伝子治療はまだin vitro実験の段階である。
併用化学療法：化学療法の感受性を向上させるために.Brandesらは.VM-26とBCNUの併用が.化学療法に対する神経膠腫の感受性を有意に向上させることを見出したが.そのメカニズムは.MDR-1またはP-gpの過剰発現の阻害であると考えられる（Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al.） Brandesらはまた.PCVレジメンと化学療法を併用することにより.多形性膠芽腫のBCNUに対する感受性が有意に増強されることを見出した。おそらく.アルキル化剤への腫瘍細胞の前曝露により.BCNUに対する腫瘍細胞の感受性を増強する主要な標的であるAGT（06-アルキルグアニン-DNAアルキル化伝達酵素）活性が阻害され.それによりBCNUの感受性が増強されるためであろう。 AGTの阻害は.BCNU薬に対する腫瘍細胞の感受性を高める主要な標的であり.それによってBCNU薬の効果を高める（Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. 2002）。
分子治療
腫瘍の悪性表現型には.がん遺伝子の増幅や過剰発現.がん遺伝子の欠失.多くの重要なシグナル伝達経路の異常が含まれる。 これらの分子変化は.腫瘍細胞の増殖.アポトーシス.血管新生.浸潤.転移といった一連の生物学的挙動に影響を及ぼす。 上記の経路において腫瘍組織や細胞に特異的な（あるいは比較的特異的な）分子を標的とする分子標的治療（TMT）は.近年一定の進歩を遂げている（Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S. 2004）。 多くの分子標的薬が臨床応用あるいは臨床試験に入っている。 SU101は脳腫瘍に対する最初の低分子PDGFRシグナル阻害剤である。イマチニブ（グリベック）もPDGFRを阻害する有望な低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり.前臨床試験と臨床試験で以下のことが示されている。 グリベックにはある程度の抗膠腫作用があることが示されている。 チロシンキナーゼ阻害薬のゲフィチニブ（イレッサ）とエルロチニブ（タルセバ）は.EGFRチロシンキナーゼの細胞内領域にあるATP結合部位を競合的に阻害することにより作用し.NABTCは再発悪性神経膠腫の治療においてイレッサの臨床第I/II相試験を実施し.有望な結果を得た。 この試験では.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FT阻害剤.FTI）であるtipifarnib（R115777.Zarnestra）とSCH66336が抗膠腫活性を有することが示された。
マリマスタット（BB-251）は低分子量のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（MMPI）であり.
AG3340は強力なMMP-2阻害剤であり.MMP-3.-9.-13も阻害する。 メタスタット( Metastat (CMT-3, COL-3)は化学的に修飾されたテトラサイクリンアナログで.MMP-2とMMP-9の活性を阻害する(Zhongping Chen, Junping Zhang. 2005)。 これらの薬剤が神経膠腫患者に臨床的に有効であるかどうかは.まだ検討中である。
腫瘍の成長は腫瘍血管からの栄養供給に依存しており.血管新生を阻害することは腫瘍の成長を抑制する効果的な戦略である。 PTK787/ZK222584（PTK/ZK）は経口投与可能なVEGFR（血管内皮増殖因子受容体.VEGFR）製剤である。PTK787/ZK222584（PTK/ZK）は経口のVEGFR（血管内皮増殖因子受容体）チロシンキナーゼ阻害剤で.PDGFRも弱く阻害し.VEGFRおよびPDGFRを介した血管新生を阻害し.抗腫瘍活性を有する。 インテグリンは細胞外マトリックスへの細胞接着.細胞遊走.浸潤.新生血管形成に関与している。 インテグリンを阻害すると血管新生が抑制され.内皮細胞のアポトーシスが始まる。
最近.浸潤性黒色腫細胞は血管内皮細胞の被膜を介さずに細胞外マトリックスに結合した管腔を形成できることが発見され.これは血管新生とは異なることから血管新生模倣（Vasculogenic mimicry: VM）と呼ばれている。 この現象は.様々な腫瘍（乳癌.卵巣癌.肺癌.前立腺癌.滑膜肉腫.横紋筋肉腫.褐色細胞腫.星細胞腫など）で次々と確認されている。 また.ヒトの脳の星細胞腫にもVMの存在が確認されており.腫瘍の微小循環様式である可能性があるため.当然.VMを標的とした腫瘍治療法が大きな関心を集めている。 VM制御経路.血管新生制御経路には.Flt-1.Tie-2.Tie-1.VEGF.Ang-1.Ang-2.VEGFといった共通の分子が関与していることが判明しており.これらの分子の作用部位の詳細な研究は.より効果的な腫瘍治療手段を開発する手がかりとなるであろう（Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al. 1999）。
最近.ラパチニブという新薬が乳がんの脳転移の分子治療に使用された。 ラパチニブは経口低分子上皮成長因子チロシンキナーゼ阻害薬で.EGFRとHER2の両方に作用する。 脳転移を有するHER2陽性乳癌に対するラパチニブの第II相試験では.トラスツズマブ前治療歴のある患者39人（うち38人は全脳放射線治療後に腫瘍進行が認められた）に.ラパチニブ750mg/日を1日2回経口投与した。その結果.2例が部分寛解を.5例が安定を示し.残りの20例は30％の症例で少なくとも1部位が寛解した。