アレクチニブ塩酸塩カプセルの使用方法

by Specialist

承認日：○○年○○月○○日 ○○年○○月○○日
改定日

 アレクチニブ塩酸塩カプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 [薬剤名】.］
トング
使用方法
製品名：アルテニブ塩酸塩 カプセル
商業
製品
名称：Alecensa®（アレセンサ）。
アレセンサ

イングリッシュ
イングリッシュ
製品名：アレクチニブ塩酸塩 カプセル
羽生ピンイン：Yansuan Alaitini Jiaonang
 原材料名
本製品の主な有効成分はアライティニです。
化学名：9-エチル-6，6-ジメチル-8-［4-（モルホリン-4-イル）G-ピペリジン-1-イル］-11-オキソ-6，11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［b］カルバゾール-3-カルボニトリル 塩酸塩。
化学構造式。

モレキュラー
サブ
式：C30H35ClN4O2(塩酸塩)
分子
分子
量：519.08（塩酸塩）
賦形剤：乳糖一水和物.ヒドロキシプロピルセルロース.ドデシル硫酸ナトリウム.ステアリン酸マグネシウムおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム。 カプセルシェルは.ヒドロキシプロピルメチルセルロース.カラギーナン.塩化カリウム.二酸化チタン.コーンスターチ.ブラジル産カルナウバロウを含んでいます。 印刷インキは.酸化鉄赤（E172）.酸化鉄黄（E172）.FD&C blue 2アルミニウム沈殿物（E132）.ブラジル産カルナウバロウ.白ヨモギ.グリセロールモノオレート.1-ブタノール.無水エタノールを含有します。

 物件紹介
150mgの白色ハードカプセルで.カプセルキャップに黒色インクで「ALE」の文字.カプセル本体に黒色インクで「150mg」の文字が印刷されています。

 効能・効果
本剤は.間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性の局所進行性・転移性非小細胞肺がん患者の単剤療法を適応とする。

 仕様
150mg（アレチニブ塩酸塩として161.33mgに相当）。

 用法・用量］
患者さんの選択
本製品は.使用経験のある医療施設において.特定の技術専門家の監督のもとに使用する必要があります。 本製品を投与する前に.適切に検証された検査で確認された ALK 評価が陽性であることが必要です。
推奨される投与量
ハードカプセルは食事と一緒に.丸ごと飲み込み.開封したり溶かしたりしないでください。
本剤の推奨用量は.600mg（150mg×4カプセル）を1日2回経口投与（1日総量1200mg）である（【薬物動態】を参照）。
治療期間
患者さんには.病勢進行または忍容できない毒性が現れるまで.本製品を投与することをお勧めします。
服用の遅れや欠席
本剤の予定量を飲み忘れた患者は.次の投与まで6時間未満でない限り.代替量を服用すること。 本剤服用後に嘔吐を経験した患者は.予定された時刻に次回の本剤を服用してください。
投与量調整
投与中に有害事象が発生した場合.本剤の投与を一時的に中断.減量.中止する必要がある場合があります。 本剤の投与量は.患者の忍容性に応じて.1回150mgずつ徐々に減量する。 300mg 1日2回投与に耐えられない場合は.本剤の投与を永久に中止する。
表 1 に本製品の一般的な用量調節の推奨事項を示します。
表1 投与量削減レジメン
減量法 標準用量 600mg 1日2回 1回目の減量 450mg 1日2回 2回目の減量 300mg 1日2回
 表2 特定の副作用に対する投与量調整の推奨（［使用上の注意］および［副作用］を参照）。
副作用の分類（CTCAEによる） 間質性肺疾患（ILD）/非感染性肺炎（全グレード）に対する用量調整 ILD/非感染性肺炎の他の基礎疾患が確認されない場合.本剤の投与を直ちに中止するか.恒久的に中止すること。 グレード3以上のALTまたはAST上昇（>5×ULN）.総ビリルビン≦2×ULN 基準値に戻るまで治療を中断.またはグレード1（≦3×ULN）表1のプロトコルに沿って減量して治療を継続すること。 ≥胆汁うっ滞や溶血を伴わない総ビリルビン値＞2×ULNのALTまたはAST上昇（＞3×ULN） ≧グレード2 総ビリルビン値＞3×ULNの場合は治療を永久中止 ベースラインまたは＜1.5×ULNに戻るまで治療を一時中断し.その後は表1のレジメンに従って減量し続 ける。グレード3の腎障害血清クレアチニンが＜1.5以下になるまで治療を一時中断する。 グレード 4 の腎障害 本製品の使用を永久に中止すること。 グレード 2 または 3 の徐脈（症候性.重篤で臨床的に重要な可能性があり.臨床的介入を必要とする）。
徐脈がグレード1以下（無症状）に戻るか.心拍数≧60bpmになるまで治療を差し控える。
降圧剤との併用で徐脈を誘発することが知られている薬剤の評価。
徐脈を引き起こす併用薬が特定され.中止または用量が調整された場合.患者の徐脈がグレード≦1（無症状）または心拍数≧60bpmに戻った後.中止前の用量で投与を再開すること。
グレード4の徐脈a（生命を脅かす.緊急の介入を要する） 徐脈を引き起こす併用薬が特定されない場合.本剤による治療を永久に中止すること。
徐脈を引き起こす薬剤の併用が確認され.中止または用量調整が行われた場合.患者の徐脈がグレード1以下（無症状）または心拍数≧60bpmに戻った後も表1に従って減量して治療を継続し.臨床適応に従って注意深く観察してください。 徐脈が再発した場合は.治療を永久に中止する。CPK上昇が5×ULNを超えた場合は.ベースラインまたは≦2.5×ULNに戻るまで中断し.中断前の用量で再開する。CPK上昇が10×ULNを超えるか.CPK上昇が5×ULNに2回達した場合は.ベースラインまたは≦2.5×ULNに戻るまで中止する。 ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ.AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.CPK = クレアチンホスホキナーゼ.ULN = 正常上限値
CTCAE = National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events（有害事象に関する米国国立がん研究所共通用語集）。
a 心拍数が60回/分（bpm）以下。

 特殊な集団に対する投与方法
小児：本製品の小児及び青年（<18歳）に対する安全性及び有効性は検討されていない。
高齢者：本剤の投与を受けている 65 歳以上の患者には.投与量の調節は必要ない。
腎障害：軽度または中等度の腎障害のある患者には.投与量の調節は必要ありません。 本製品は重篤な腎障害のある患者を対象とした試験は行われていない。 しかし.アレチニブの腎排泄はごくわずかであるため.重度の腎障害を持つ患者でも用量調節は必要ありません（【使用上の注意】および【薬物動態】の項参照）。
.
肝機能障害：軽度（Child-PughクラスA）または中等度（Child-PughクラスB）の肝機能障害のある患者さんでは.用量調節の必要はありません。 なお.重度（Child-Pugh分類C）の肝障害患者には.450mgを1日2回（1日総量900mg）経口投与する（「使用上の注意」及び「薬物動態」の項を参照）。

 [副反応】をご覧ください。］
この説明書では.アレチニブによって引き起こされる可能性のある副作用と.臨床試験および市販後の申請で観察されたそのおおよその発生率が記載されています。 臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.ある臨床試験で認められた副作用の発現率は.他の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較できるものではなく.臨床現場での実際の発現率を反映していない可能性があります。
臨床試験における副反応
臨床試験では.約928名の患者さんにアレチニブが投与され.そのうち203名の患者さんが盲検状態で本製品を投与されました。 重要な第II相臨床試験（NP28761.NP28673）では.ALK陽性非小細胞肺がん患者253人を対象に.アレチニブ600mg1日2回投与による安全性が.曝露期間中央値11カ月（範囲：0～35カ月）で評価されました。 第III相臨床試験BO28984では.ALK陽性非小細胞肺がん患者152名を対象に.アレチニブ600mgを1日2回投与し.曝露期間中央値17.9ヶ月の安全性を評価しました。
主な副作用（20％以上）は.便秘（36％）.浮腫（34％.末梢浮腫.全身浮腫.眼瞼浮腫.眼窩周囲浮腫を含む）.筋肉痛（31％.筋肉痛.筋骨格痛を含む）.悪心（22％）.ビリルビン上昇（21％.血中ビリルビン値上昇.高ビリルビン値.共役ビリルビン上昇を含む）.貧血（20％.貧血を含む）などでありました。 およびヘモグロビン減少）.発疹（20％.発疹.斑状皮疹.痤瘡様皮膚炎.紅斑.全身性発疹.丘疹状皮疹.そう痒性発疹.斑状皮疹など）などがあります。
表3は.第II相臨床試験（NP28761.NP28673）および第III相臨床試験（BO28984）において.本剤投与患者に発現した有害事象（ADR）の概要です。 臨床試験で発生した副作用は.MedDRAシステムの臓器分類に従って表示されています。 各副作用の頻度は.以下の規約で定義した：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～< 1/10）.たまにある（≧1/1000～< 1/100）.まれ（≧1/10000～< 1/1000）.非常にまれ（< 1/10000）。 各系統臓器分類の中で.副作用は発生頻度の高い順に記載されています。
表3 第II相臨床試験（NP28761.NP28673）および第III相臨床試験（BO28984）においてアレチニブ投与患者に発現した有害事象
有害事象（MedDRA） Arletinib
N=253 (NP28761, NP28673) または N=152 (BO28984)
全身臓器分類 全クラス(%) クラス3～4(%) 頻度区分
(全レベル) 消化器系障害 便秘 36 0 非常に多い 吐き気 22 0.7 # 非常に多い
下痢18 1.2 非常に多い 嘔吐13 0.4 非常に多い 口内炎#13.3#0# 非常に多い 全身性疾患及び投与部位反応 浮腫234 0.8 非常に多い 筋骨格系及び結合組織系の障害
筋肉痛 331 1.2 非常に一般的な血中クレアチンホスホキナーゼの上昇
13 3.6 非常にありふれた皮膚及び皮下組織障害発疹 4200.7# 非常にありふれた
光線過敏症 12 0.7#非常に多い神経障害味覚障害#53.3#0.7#非常に多い肝胆膵障害ビリルビン上昇6
21#3.3#ごく一般的 AST上昇
16 5.3#ごく一般的なALTの上昇
15#4.6#ごくありふれた薬物関連肝障害 70.8 0.8 時折発生する血液及びリンパ系障害 貧血 820#4.6#ごくありふれた眼科器官障害 視覚障害 912 0 ごくありふれた心臓器官障害 徐脈 1011#.
0 非常に一般的なすべての種類のスクリーニング 体重増加#9.9#0.7# 一般的な腎臓および尿路系障害 クレアチニン上昇7.9#1.3#* 一般的な急性腎障害#2.6#2.6#* 一般的な呼吸器.胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患／非感染性肺炎1.3#0.4 一般*。
グレード5イベント1回分を含む
# BO28984試験（N=152）で報告された事象.（注：#以外の事象はNP28761試験及びNP28673試験（N=253）で報告された事象）で.本製品を投与された患者。 同じ副作用については.BO28984とNP28761.NP28673のうち.高い方を表にしました。
1
口内炎.口腔内潰瘍の症例を含む
2
末梢性浮腫.浮腫.全身性浮腫.眼瞼浮腫.眼窩周囲浮腫の症例を含む。
3 筋肉痛や筋骨格系の痛みの症例を含む。
4 発疹.斑状皮疹.痤瘡様皮膚炎.紅斑.全身性発疹.丘疹状皮疹.そう痒性発疹.斑状皮疹の症例を含む。
5
味覚障害や味覚過敏の症例も含む
6
血中ビリルビン上昇.高ビリルビン血症.抱合型ビリルビン上昇の症例を含む。

7 MedDRA用語の薬物性肝障害を報告した1例と.肝生検で薬物性肝障害が確認されたグレード4のASTおよびALTの上昇を報告した1例を含む。
8
貧血やヘモグロビンが減少している場合を含む。
9
目のかすみ.視覚障害.散瞳.視力低下.視覚疲労.複視の症例を含む。
10
徐脈.洞性徐脈の症例も含む

 特定の副作用に関する詳細な情報
主要な第III相臨床試験であるBO28984におけるアレチニブの安全性プロファイルは.第II相臨床試験のNP28761とNP28673とほぼ一致していました。
間質性肺疾患(ILD)/非感染性肺炎
臨床試験において.アレクチニブを投与された患者で重度の間質性肺疾患／非感染性肺炎が観察されました。 3つの臨床試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.Aletinibの投与を受けた405名の患者のうち.1名（0.2%）にグレード3の間質性肺疾患が発生し.患者は治療を中止させられました。 第III相臨床試験BO28984において.本剤投与群ではグレード3または4の間質性肺疾患／非感染性肺炎は発生せず.クリゾチニブ投与群では2.0％の発生率でした。 すべての臨床試験において.間質性肺疾患の致死的な症例は報告されていない。 非感染性肺炎を示唆する肺症状の発現に注意すること（［用法］及び［注意］を参照）。
肝毒性
3つの臨床試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.Aletinib投与患者の15％および14％にASTおよびALTの上昇の副作用が報告されています。 イベントの大半はグレード1および2であり.グレード3以上のASTまたはALT上昇イベントがそれぞれ3.7%の患者で報告されました。 これらの事象は通常.治療開始後3カ月以内に発生し.通常は一過性で.アレクチニブ治療の中断（それぞれ1.5％と3.0％）または減量（それぞれ2.2％と1.2％）後に回復しました。 AST上昇及びALT上昇により.それぞれ1.2％及び1.5％の患者において本剤の投与が中止された。 3つの臨床試験において.薬物性肝障害を経験した2名の患者においてグレード3～4のAST/ALT上昇が肝生検で確認され.1名の患者がグレード4の薬物性肝障害有害事象を経験し.このうち2名はアレクチニブの治療を中止しました。第3相試験BO28984においてアレクチニブを投与した患者の5％にそれぞれグレード3または4のALTまたはASTが発現しました。 上昇し.クリゾチニブ投与群ではそれぞれ15％と11％であった。
3つの臨床試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.アレチニブ治療を受けた患者の18％がビリルビン上昇の副作用を報告しました。 ほとんどの事象はグレード1および2であり.グレード3の事象は3.2％の患者さんに報告されました。 これらの事象は通常.投与開始後3ヶ月以内に発生し.通常は一過性で.投与量の調節によりほとんどが回復しました。 また.ビリルビン上昇による投与量調節が5.2％.ビリルビン上昇によるアレクチニブ治療の中止が1.5％の患者から報告されています。 第III相臨床試験BO28984において.グレード3または4のビリルビン上昇の発生率は.アレチニブ投与群で3.3％.クリゾチニブ投与群ではそのような事象は発生しなかった。
本剤の臨床試験において.1例（0.2%）にALT又はAST≧3×ULN及び総ビリルビン≧2×ULNの同時上昇が認められ.アルカリホスファターゼは正常であった。
肝機能（ALT.AST.総ビリルビンなど）をモニターし（［注意事項］を参照）.投与量を調整する必要があります（［用法・用量］を参照）。
徐脈
3つの臨床試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.アレチニブ投与患者の8.9％にグレード1または2の徐脈が報告され.グレード³3の事象が発生した患者はいませんでした。 投与後の心拍数データが得られた365名の患者のうち.66名（18％）の患者の心拍数は50拍/分以下でした。 第III相臨床試験BO28984では.アレチニブ投与患者の15％が投与後に心拍数が50回/分未満となったのに対し.クリゾチニブ投与患者の20％は50回/分未満でした。 症候性徐脈を呈する患者には.［用法・用量］および［使用上の注意］に従った管理を行うこと。 徐脈が原因で本剤を中止した患者はいない。
激しい筋肉痛とCPKの上昇
3つの臨床試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.アレチニブ投与患者の28％が.筋痛症（22％）および筋骨格痛（7.4％）を含む筋肉痛を訴えました。 ほとんどの事象はグレード1または2であり.グレード3の事象は3名（0.7%）に発生しました。 有害事象によりアレクチニブの用量調節が必要となった患者は2名（0.5%）のみで.筋肉痛の事象によりアレクチニブの投与を中止した患者はいなかった。CPK検査データを有する患者362名のうち43%がCPK上昇を経験し.グレード3のCPK上昇の発生率は3.7%.グレード3までの期間の中央値は14日だった。 CPK上昇により投与量を調整した患者.CPK上昇によりAletinibの投与を中止した患者はいなかった。 重要な第III相試験であるBO28984試験では.重度の筋肉痛は報告されませんでした。グレード3のCPK上昇は.アレチニブ投与患者の2.6％とクリゾチニブ投与患者の1.3％に報告され.グレード3のCPK上昇の発現までの期間中央値はそれぞれ27.5日と369日間でした。
消化器系の反応
最も多く報告された消化器系の反応は.便秘（35%）.吐き気（19%）.下痢（16%）および嘔吐（11%）でした。 グレード3の事象としては.下痢（0.7%）.吐き気（0.5%）.嘔吐（0.2%）が報告されています。 これらの事象により.患者がアレチニブによる治療を中止することはありませんでした。 各試験（NP28761.NP28673.BO28984）において.便秘.悪心.下痢.嘔吐のイベントが発現するまでの期間の中央値は21日であった。 これらの事象の発生頻度は.投与1ヶ月目終了後に減少しました。 第III相臨床試験BO28984では.アライチニブ群でグレード4の悪心事象が1例（0.2%）に発生し.クリゾチニブ群のグレード3および4の悪心.嘔吐.下痢事象の発生率はそれぞれ3.3%, 3.3%, 2.0% となっています。 臨床検査値異常
表4は.第Ⅱ相臨床試験（NP28761.NP28673）及び第Ⅲ相臨床試験（BO28984）において.本剤投与患者に発現した治療中の臨床検査値の異常の概要である。
 表4 本剤投与により生じた重要な臨床検査値異常の推移
パラメータ aletinib
N=250* or N=152# 全てのグレード(%) グレード3-4(%) ° 生化学 血中クレアチニン上昇** 38# 3.4# AST上昇
53*6.2# ALT上昇
40#6.1# 血中クレアチンホスホキナーゼ高値
46#5.0# 血中ビリルビン濃度上昇
53#5.5# 血液学 ヘモグロビンの減少 62#6.8# AST – aspartate aminotransferase.ALT – alanine aminotransferase。
注）臨床検査値異常は.NCI CTCAE の正常値範囲に基づくものである。
*
臨床試験NP28761およびNP28673で報告された発生率.ベースラインの臨床検査値がないため解析に含まれなかった患者が3名.クレアチンホスホキナーゼについてはN=219名。
**
ULNの定義（CTCAE分類）に従いクレアチニンが上昇した患者のみを含む。
# 血中クレアチニン.ALT.ヘモグロビンについてはN=147.ASTについてはN=145.血中ビリルビンについてはN=146である。
°
グレード5の臨床検査値異常は報告されていない。
市販後の経験
アルカリホスファターゼの上昇を伴う市販後副作用が.アレチニブ投与後に発生したことが報告されています。 アルカリホスファターゼが上昇する症例が臨床試験で報告されています（主要な第II相臨床試験NP28761およびNP28673でアレチニブ治療を受けた患者における発生率は7.5％）。

 [禁忌】とされている。］
アレクチニブまたは本製品の賦形剤に対して既知の過敏症がある患者には禁忌です。

 [注意事項】をご覧ください。］
間質性肺疾患(ILD)/非感染性肺炎
本剤の臨床試験において.間質性肺疾患／非感染性肺炎の症例が報告されている（【副作用】を参照）。 非感染性肺炎を示唆する肺の症状について.患者の状態を観察すること。 間質性肺疾患／非感染性肺炎の確定診断を受けた患者は.間質性肺疾患／非感染性肺炎の他の基礎原因が特定されない場合.本製品の投与を直ちにかつ永久に中止すべきである（［用法・用量］の項参照）。
肝毒性
本製品の主要臨床試験において.ALTおよびASTが5×正常上限値（ULN）以上.ビリルビンが3×ULN以上上昇しました（［副作用］を参照）。 ほとんどの事象は.初回治療から3ヶ月以内に発生しました。 重要な臨床試験において.グレード3-4のAST/ALT上昇を示した3名の患者に薬物性肝障害が発生しました。 臨床試験において.1名の治療患者はALTまたはASTの上昇≧3×ULNと総ビリルビン上昇≧2×ULNを同時に認め.アルカリホスファターゼは正常であった。
ALT.AST.総ビリルビンなどの肝機能は.投与開始3カ月以降に発現する可能性があるため.投与開始時.投与開始3カ月間は2週間に1回.その後は定期的にモニターしてください。 アミノトランスフェラーゼおよびビリルビンの上昇を経験した患者には.より頻繁にモニタリングを行う必要があります。 本剤の投与は.副作用の程度に応じて一時中止し.その後表2に示すように減量して治療を継続するか.永久に治療を中止する（［用法・用量］を参照）。
重度の筋肉痛とクレアチンホスホキナーゼ（CPK）の上昇
本製品の主要な臨床試験において.グレード3の事象を含む筋肉痛および筋骨格痛が報告されています。
本製品の主要な臨床試験において.グレード3の事象を含むCPKの上昇が患者さんで発生しました。 グレード3のCPK上昇の発生までの期間の中央値は.主要な第II相臨床試験（NP28761.NP28673）で14日でした。 主要な第III相臨床試験（BO28984）では.グレード3のCPK上昇が発現するまでの期間の中央値は27.5日でした（【副作用】を参照）。
患者さんには.原因不明の筋肉痛.圧痛.脱力感を報告するようお伝えしています。 治療開始後1ヶ月間は隔週で.その後は患者の訴える症状に基づいてクリニックで必要に応じてCPK値を評価する。 CPK上昇の程度に応じて本剤の投与を一時中断し.その後投与を再開するか減量する（[用法・用量]の項参照）。
腎機能障害
NP28761試験.NP28673試験およびBO28984試験において.グレード3以上の腎機能障害の発生率は1.7％であり.そのうち0.5％は致死事象でした。また.腎機能障害により用量調節が必要となった患者数は3.2％でした。 グレード3以上の腎機能障害発生までの期間の中央値は3.7ヶ月（範囲0.5～14.7ヶ月）でした。
グレード4の腎毒性が発現した場合.本剤の投与を永久に中止すること。 グレード3の腎毒性が発現した場合は.1.5×ULN以下に回復するまで本剤の投与を中止し.その後減量して投与を再開する（［用法・用量］の項参照）。
徐脈
本治療により.症候性徐脈が発生することがあります（[有害反応]を参照）。 心拍数及び血圧は.臨床的適応に従ってモニターすること。 無症状の徐脈が発生した場合.用量調節の必要はない（[用法・用量]を参照）。 患者が症候性徐脈または生命を脅かす事象を経験した場合.徐脈を引き起こすことが知られている薬剤と降圧剤の組み合わせを評価し.表2に記載されているように本治療薬の投与量を調節する必要があります（［用法・用量］および［薬物相互作用］を参照）。
光線過敏症
アレクチニブ治療で日光に対する光線過敏症が報告されています（[有害反応]を参照）。 本剤服用中および投与中止後少なくとも7日間は.長時間の日光浴を避けるよう患者に指導してください。 さらに.日焼けを防ぐために.紫外線A（UVA）/紫外線B（UVB）防御機能を持つ広範囲な日焼け止めとリップクリーム（SPF≥50）を使用するよう患者に勧める必要があります。
胚・胎児への毒性
本製品を妊娠中の女性に投与した場合.胎児に害を与える可能性があります。 妊娠中のラットおよびウサギに投与した場合.アレチニブは胚・胎児への毒性を示しました。 本製品による治療を受ける妊娠可能な年齢の女性患者または男性患者の妊娠可能な年齢の女性パートナーは.治療中および本製品の最終投与後少なくとも3カ月間は.効果の高い避妊方法を使用しなければならない（［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照）。
薬物乱用・薬物依存
なし
運転および機械操作の能力
本製品は.運転や機械操作の能力に軽い影響を与える。 本剤の服用により.症状のある徐脈（失神.めまい.低血圧など）や視覚障害が現れることがあるので.運転や機械の操作に注意すること。

 妊娠中・授乳中の方へ
妊娠可能な女性および男性
避妊具
本製品による治療を受ける妊娠可能な女性患者または男性患者の妊娠可能な女性パートナーは.治療中および本製品の最終投与後少なくとも3カ月間は.効果の高い避妊方法を使用する必要があります。
妊娠中の方
妊娠可能な年齢の女性が本製品を服用する場合は.避妊をすることをお勧めします。 本製品は.妊婦を対象とした臨床試験は行われていません。 本剤の作用機序によっては.妊婦が服用した場合.胎児に害を及ぼすおそれがある。
本製品で治療を受けている女性患者または男性患者の女性パートナーが.本製品服用中または本製品の最終投与から3カ月以内に妊娠した場合は.医師に連絡し.胎児に害を及ぼす可能性があることを知らせる必要があります。
動物データ
動物実験では.アレチニブは胚・胎児毒性を引き起こす可能性があります（[薬理毒性]を参照）。
受胎と出産
本製品を陣痛や分娩時に使用することについての安全性は確立されていない。
授乳中の女性
本製品がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 本製品が母乳量に及ぼす影響や.ヒトの母乳に分泌されるかどうかについては.試験が行われていません。 多くの薬剤が母乳中に分泌され.乳児に害を及ぼす可能性があるため.授乳婦は本製品を服用中は授乳を中止するよう推奨されます。

 小児用】について］
18歳未満の患者における安全性および有効性は確立していない。

 老人用
用法・用量】及び【薬物動態】をご参照ください。

 薬物相互作用】について］
アレチニブの他の薬への影響
CYP基質
In vitro試験において.臨床的に適切な濃度のアレチニブおよびその主要活性代謝物（M4）は.CYP1A2.CYP2B6.CYP2C9.CYP2C19またはCYP2D6を阻害しないことが示されています。アレチニブおよびM4はCYP3A4に対して弱い時間依存性阻害を示します。 In vitroの研究では.臨床濃度の高いアレチニブによるCYP3A4およびCYP2B6の誘導が弱い可能性が示されています。
ALK陽性非小細胞肺癌患者を対象とした臨床薬物相互作用試験の結果.Aletinibの複数回投与は.CYP3Aの高感度基質であるMidazolamの曝露に影響を与えないことが実証されました。 したがって.CYP3A 基質と併用する場合.用量調節の必要はない。
in vitro試験により.アレチニブはCYP2C8阻害剤であることが示されていますが.生理学的薬物動態（PBPK）モデリングにより.臨床的に適切な濃度のアレチニブが併用投与されたCYP2C8基質の血漿中濃度を上昇させる可能性は低いという見解が支持されています。
P-gpおよびBCRPの基質
aletinibとM4は.in vitroにおいて.排出輸送タンパク質であるP-糖タンパク質（P-gp）と乳がん耐性タンパク質（BCRP）の阻害剤であることが知られています。 したがって.アレチニブは.併用投与されたP-gpまたはBCRPトランスポータータンパク質基質の血漿中濃度を増加させる可能性があります（曝露量の2倍を超えないことが予想されます）。 治療域の狭いP-gpまたはBCRP基質（例：ジゴキシン.ダビガトラン.メトトレキサート）とアレチニブを併用する場合は.適切なモニタリングを行うことが推奨されます。
アレチニブに対する他の薬剤の影響
In vitroのデータでは.アレチニブとその主要活性代謝物であるM4の代謝はCYP3A4が主であり.CYP3Aは肝代謝全体の40％～50％を占めています。M4はin vitroでアレチニブと同様の効力と活性でALKを阻害しています。
CYP3A誘導体
リファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）600mgを1日1回連続経口投与した場合とアレチニブ600mgを単回経口投与した場合のアレチニブ及びM4への総曝露に対する影響は小さかった（幾何平均比［90％信頼区間］：リファンピシンの有無：Cmax: 0.96 [0.88 to 1.05], AUCinf.）． (0.82［0.74～0.90］)となった。 従って.本剤と CYP3A 誘導剤を併用する場合.用量調節は必要ない。
CYP3A阻害剤
ポサコナゾール（強力なCYP3A阻害剤）400mgを1日2回連続経口投与し.アレチニブ300mgを単回経口投与した場合のアレチニブ及びM4への総曝露に対する影響は小さかった（ポサコナゾール併用/非併用の幾何平均比［90%信頼区間］：Cmax: 0.93 [0.81 to 1.08], AUCinf.1[0]）． (1.36 [1.24 ~1.49]). したがって.本剤と CYP3A 阻害剤を併用する場合.用量調節の必要はない。
胃内pHを上昇させる薬物
アレチニブの水溶性はpHに依存しますが.エソメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回投与した場合の薬物相互作用試験で.この併用投与がアレチニブとM4の総曝露量に臨床的に関連する影響はないことが証明されています。 したがって.本剤とプロトンポンプ阻害剤または胃内pHを上昇させる他の薬剤（H2受容体拮抗剤または制酸剤等）との併用投与では.投与量の調節は必要ない。
アレクチニブの体内動態に及ぼすトランスポーター蛋白の影響
In vitroのデータでは.アレチニブはP-gpの基質ではないことが示唆されています。 また.アレクチニブとM4は.BCRPや有機アニオン輸送性ポリペプチド（OATP）1B1/B3の基質ではありません。 しかし.M4はP-gpの基質である。 アレクチニブはP-gp阻害作用を有するため.アレクチニブとP-gp阻害剤の併用投与によるM4曝露量への関連した影響はないと考えられる。

 [薬物の過剰摂取】です。］
臨床試験NP28761.NP28673およびBO28984では.薬物の過量投与は発生しなかった。 過剰摂取を経験した患者には.注意深く観察し.支持療法を行う必要があります。 本剤の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。

 [臨床試験】を実施しました。］
クリゾチニブによる治療歴のない患者さん
ALK陽性非小細胞肺がんの一次治療患者を対象としたグローバルランダム化オープン第III相臨床試験（BO28984試験）において.アレチニブの安全性と有効性が評価されました。 全患者の組織サンプルは.試験へのランダム化に先立ち.ベンタナ抗ALK（D5F3）免疫組織化学（IHC）を用いてALKタンパク質発現が陽性であることを検査しました。
第III相試験では.合計303名の患者さんが登録され.そのうち151名がクリゾチニブ投与群に.152名がアレチニブ投与群に無作為に割り付けられ.本剤の推奨用量600mg1日2回の経口投与が実施されました。
無作為化のための層別化因子には.Eastern Collaborative Oncology Group（ECOG）身体状態スコアPS（0/1 vs. 2）.民族（アジア人 vs. 非アジア人）.ベースライン時のCNS転移（あり vs. なし）が含まれました。 本臨床試験の主要評価項目は.治験責任医師が評価した無増悪生存期間（PFS）で.Crizotinibに対する優位性が証明されました（固形がん有効性評価基準RECIST 1.1による）。 アレクチニブ投与群のベースラインの人口統計学的および疾患特性は.年齢中央値58歳（クリゾチニブ群54歳）.女性55％（クリゾチニブ群58％）.非アジア人55％（クリゾチニブ群54％）.喫煙歴なし61％（クリゾチニブ群65％）.ECOG PSスコア0または1 93％（クリゾチニブ群93％）.病期IV 97％。 (クリゾチニブ群96％）.組織型は90％が腺がん（クリゾチニブ群94％）.ベースライン時に40％がCNS転移を有し（クリゾチニブ群38％）.17％がCNS放射線治療の既往があった（クリゾチニブ群14％）となっています。
本臨床試験は.一次解析の時点で主要評価項目を達成しています。 有効性データを表5に.治験責任医師が評価した無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線を図1に示す。 全生存期間のデータはデータカットオフ時点では未完成であった。
 表 5 BO28984 試験の有効性結果の概要
 クリゾチニブ
N=151 Arletinib
N=152 追跡期間中央値(月)
17.6 (range: 0.3 – 27.0) 18.6 (range: 0.5 – 29.0) 主要評価項目 PFS (INV)
イベント発生患者数(%)
中央値（月）［95％CI］
HR [95% CI］
p値#
 102 (68%)
11.1 [9.1; 13.1] 
 62 (41%)
ne [17.7; ne] 0.47 [0.34, 0.65]である。
p <0.0001 副次的有効性指標 PFS（IRC） *。
イベント発生患者数(%)
中央値（月）［95％CI］
 92 (61%)
10.4 [7.7; 14.6]
 63 (41%)
25.7 [19.9; Ne]hr [95% CI］
p値 #0.50 [0.36; 0.70]．
p < 0.0001 to CNS progression (IRC)*, **.
イベントを起こした患者数(%) 68 (45%) 18 (12%) 原因特異的HR [95% CI］
p値 #0.16 [0.10; 0.28]．
p < 0.0001 12ヶ月累積CNS進行率 % [95% CI] 41.4% [33.2; 49.4] 9.4% [5.4; 14.7] ORR (INV)*.
寛解した患者数(%)
CRになった患者数(%)
 114 (75.5%)
2 (1.3%)
 126 (82.9%)
6 (3.9%) DOR中央値（月） [95 % CI] 11.1 [7.9; 13.0] NE [NE; NE] ベースラインで測定可能なCNS転移を有する患者におけるCNS-ORR（IRC)
中枢神経系が寛解した患者数(%)
CNS-CRを発症した患者数(%)
CNS-DORの中央値（月）［95％CI］
 N=22
11 (50.0%)
1 (5%)
5.5 [2.1, 17.3]
 N=21
17 (81.0%)
8 (38%)
17.3 [14.8, NE] ベースラインで測定可能なCNS転移と測定不可能なCNS転移を有する患者におけるCNS-ORR（IRC)
中枢神経系寛解患者数(%)
CNS-CRの患者数
(%)
CNS-DORの中央値（月）［95％CI］
 N=58
15 (25.9%)
5 (9%)
3.7 [3.2, 6.8]
 N=64
38 (59.4%)
29 (45%)
NE [17.3, NE]* ランク試験の主要な副次評価項目; #.
層別順位検定
** 中枢神経系.全身.死亡を競合イベントとする競合リスク分析
CI = 信頼区間.CNS = 中枢神経系.CR = 完全寛解.DOR = 寛解期間.HR = リスク比.IRC = 独立評価委員会.INV = 治験責任医師.NE = 推定不能.ORR = 客観的寛解率.PFS = 無増悪生存期間
ベースラインで中枢神経系転移があった患者（HR = 0.40.95% CI: 0.25-0.64.PFS中央値はアレクチニブ群では推定できず.95% CI: 9.2-NE.クリゾチニブ群ではPFS中央値 = 7.4ヶ月.95% CI: 6.6-9.6）とベースラインで中枢神経系転移がない患者（HR = 0.51 .95% CI: 5.8）では.PFS中央値は.アレクチニブ群.クリゾチニブ群とも.PFS中央値は推定できず.95% CI: 5.8となりました。 0.33-0.80.PFS中央値推定不能.95％CI：NE-NE.PFS中央値＝14.8カ月.95％CI：10.8-20.3.クリゾチニブ群）.無増悪生存期間の有益性の程度は一致しており.いずれのサブグループでもアレクチニブ群の有益性がクリゾチニブ群より優れていることが示唆されました。
図1 BO28984の治験医師評価によるPFSのKaplan Meier曲線

クリゾチニブによる治療歴のある患者さん
クリゾチニブ投与歴のあるALK陽性非小細胞肺がん患者を対象に.アレクチニブの安全性と有効性を評価する2つの第I/II相臨床試験（NP28673およびNP28761）が実施されました。
スタディ NP28673
NP28673試験は.クリゾチニブによる前治療中に病勢進行したALK陽性進行性非小細胞肺がん患者を対象とした.単一群.多施設共同試験のフェーズI/II試験です。 患者はクリゾチニブに加え.過去に化学療法を受けたことがある可能性があります。 本試験の第II相試験では.138名の患者さんが登録され.本製品の推奨用量である600mgを1日2回に分けて経口投与されました。
主要評価項目は.センターの独立審査委員会（IRC）による評価（RECIST 1.1準拠）で.全患者（細胞毒性化学療法前および前治療なし）の客観的寛解率（ORR）としました。 副次的評価項目は.細胞毒性化学療法を受けたことのある患者さんを対象に.RECIST 1.1に準拠してセンターIRCが評価した客観的寛解率（ORR）です。 ORR推定値は.結果の信頼下限があらかじめ指定された閾値（35％）以上であれば.統計的に有意であると判断された。
患者さんの属性は.ALK陽性非小細胞肺がん患者さんの集団と一致しました。 全試験対象者のベースラインの人口統計学的および疾患特性は.白人67％.アジア人26％.女性56％.年齢中央値52歳であった。 ほとんどの患者は喫煙歴がなく（70%）.ベースラインのECOG（Eastern Collaborative Oncology Group）フィジカルステータススコアは90.6%が0または1.9.4%が2でした。 試験開始時の患者の99%がステージIVで.61%が脳転移.96%が腺癌でした。 本試験に参加した患者のうち.20％はクリゾチニブのみの投与後に病勢が進行したことがあり.80％はクリゾチニブと化学療法による前治療後に病勢が進行したことがありました。
スタディNP28761
NP28761試験は.クリゾチニブによる前治療後に病勢が進行したALK陽性進行性非小細胞肺がん患者を対象とした.単一群.多施設共同試験の第I/II相試験であります。 患者はクリゾチニブに加え.過去に化学療法を受けたことがある可能性があります。 本試験の第II相試験では.合計87名の患者さんが登録され.本製品の推奨用量である600mgを1日2回に分けて経口投与されました。
主要評価項目は.RECIST version 1.1に従って中央IRCが評価した客観的寛解率（ORR）であった。 ORR推定値の信頼下限があらかじめ指定された閾値（35％）以上であれば.その結果は統計的に有意であるとみなされた。
患者さんの属性は.ALK陽性非小細胞肺がん患者さんの集団と一致しました。 研究対象者全体の人口統計学的特徴は.84％が白人.8％がアジア人.55％が女性.年齢の中央値は54歳であった。 ほとんどの患者は喫煙歴がなく（62%）.ベースラインのECOGフィジカルステータススコアは89.7%が0または1.10.3%が2でした。 試験開始時の患者の99%はステージIVで.60%は脳転移.94%は腺癌でした。 本試験に参加した患者のうち.26％はクリゾチニブのみの投与後に病勢が進行したことがあり.74％はクリゾチニブと化学療法による前治療後に病勢が進行しました。
表6は.NP28673試験とNP28761試験の主要な有効性の結果をまとめたものであり.表7は.CNSエンドポイントの要約分析をまとめたものである。
表6 NP28673試験とNP28761試験の有効性比較結果

 NP28673
N=138 NP28761
N=87 追跡期間中央値（月）21（範囲：1 – 30）17（ 範囲：1 – 29） 主要有効性パラメーター ORR（RE 集団（IRC）に対して
寛解した患者数(%) [95% CI] N = 122 a
62 (50.8%) [41.6, 60.0]N = 67 b.
35 (52.2%) [39.7, 64.6] 化学療法歴のある患者におけるORR (IRC)
寛解した患者数(%) [95% CI] N = 96
43 (44.8%) [34.6, 55.3]
 二次有効パラメータ DOR (IRC)
イベントが発生した患者数(%)
中央値（ヶ月） [95% CI] N = 62
36 (58.1%)
15.2 [11.2, 24.9] N = 35
20 (57.1%)
14.9 [6.9, ne] Pfs (IRC)の場合
イベント発生患者数(%)
中央値（ヶ月） [95% CI] N = 138
98 (71.0%)
8.9 [5.6, 12.8] N = 87
58 (66.7%)
8.2 [6.3, 12.6] ci=。
信頼区間.DOR = 寛解期間.IRC = 独立審査委員会.NE = 推定不能.ORR = 客観的寛解率.PFS = 無増悪生存期間.RE = 信頼区間。
リミッション評価可能
a IRCの判定に基づき.16名の患者はベースライン時に測定可能な病変がなかったため.IRCの寛解評価可能集団に含まれなかった。
b 20名の患者は.IRCによるとベースライン時に測定可能病変を有していなかったため.IRCの寛解評価可能集団には含まれなかった。

 NP28673試験とNP28761試験のORRの結果は.ベースラインの患者特性（年齢.性別.民族.ECOGフィジカルステータススコア.中枢神経系（CNS）転移.化学療法歴など）サブグループ間で一貫しており.特にいくつかのサブグループの患者数が少ないことを考慮すると.その差は歴然としていました。
表7 NP28673試験とNP28761試験のCNSエンドポイントに関するプール解析の概要
CNS指標（NP28673 vs NP28761） ベースライン時に測定可能なCNS病変が存在する患者に対し.アレチニブ600mgを1日2回投与。

CNS ORR (IRC)
寛解した患者数(%)[95%CI]の推移
完全寛解
部分寛解

 CNS DOR (IRC)
イベント発生患者数(%)
中央値（月）［95％CI］
N = 50
 32 (64.0%) [49.2, 77.1]
11 (22.0%)
21 (42.0%)
 N = 32
18 (56.3%)
11.1 [7.6, NE] CI = 信頼区間.DOR = 寛解期間.IRC = 独立評価委員会.ORR = 客観的寛解率.NE = 推定不能。

  中国データ
グローバル試験「BO28984」の中国患者サブグループデータ
国際共同治験BO28984には.合計43名の中国人患者（クリゾチニブ群18名.アレクチニブ群25名）が登録され.そのうち10名が中国本土から.19名が中国香港から.14名が中国台湾から参加しました。 中国患者サブグループの有効性データは.主要評価項目（治験責任医師が評価したPFS）および主要副次評価項目（IRCが評価したCNS進行までの時間など）において.全体データと一致しました。 中国人患者サブグループにおけるアレチニブの曝露期間中央値は13ヶ月でした。 中国人患者の安全性データは.全体のデータと一致していました。

 薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
アレクチニブは.ALKおよびRETチロシンキナーゼに対して高い選択性と活性を有する阻害剤です。 非臨床試験において.ALKチロシンキナーゼ活性の阻害は.下流のシグナル伝達経路であるSTAT3およびPI3K/AKTの活性化をブロックし.腫瘍細胞の死（アポトーシス）を誘導しました。
アレクチニブと主要代謝物（M4）は.in vitroおよびin vivoでALK酵素の変異型を阻害し.クリゾチニブ耐性につながる変異型も阻害します。 aletinibの主要代謝物（M4）は.in vitroで同様の効力と活性を有しています。
非臨床試験において.頭蓋内腫瘍の動物モデルを含む非臨床マウス異種移植腫瘍モデルで.ALK融合遺伝子を有する腫瘍の退縮と生存期間の延長をアレチニブが誘導することが示されています。
毒性試験
一般毒性学
ラットおよびサルを用いた反復投与毒性試験において.臨床的に適切な曝露レベルでの毒性標的器官は.赤血球系.消化管および肝胆膵系であったが.これらに限定されない。
赤血球の形態異常は，ヒトでの推奨投与量の10％～60％（AUCによる）以上の曝露量で認められた。 ヒト推奨用量におけるAUC曝露量の20％～120％と同等以上の曝露量において.ラットおよびサルの両方で消化管における粘膜増殖域の拡大が認められた。 ヒト推奨用量の20～30％（AUCによる）以上の曝露量では，ラットおよびサルで肝アルカリホスファターゼ（ALP）および直接ビリルビンの上昇のみならず，胆管上皮の空胞化/変性/壊死，肝細胞の拡大/局所壊死が観察された．
一般毒性試験においても.ヒト推奨用量の2.6倍および0.5倍と同等以上の曝露量において.ラットおよびサルの雄雌の生殖器官への悪影響は認められなかった（AUCに換算）。
サルの場合.臨床的に適切なレベルに近い曝露量において.軽度の血圧降下作用が見られた。
別途.幼少期の動物試験は行っていない。 ヒト推奨用量の4.5倍以上の用量でラットに歯と骨の成長の変化が観察され.変色.歯の大きさの変化.エナメル形成層と象牙質形成層の付随的な病理学的破壊などの歯の変化が観察されました。 また.大腿骨と胸骨では.骨梁の減少と破骨細胞活性の増加が観察された。
遺伝毒性
アレクチニブのエームス試験で陰性.代謝活性化条件下での中国ハムスター肺（CHL）細胞の染色体異常試験で陽性.マウスの骨髄小核試験で陽性という結果でした。
生殖毒性
妊娠ラットおよびウサギの器官形成期に.ヒト推奨用量の2.7倍（AUC換算）でアレチニブを投与すると母体毒性を示し.胚・胎児毒性および流産を引き起こした。 妊娠中のラットに同用量を投与すると.骨化の遅れを伴う小さな胎児と軽度の臓器異常が発生した。 ウサギを用いた前試験の結果.器官形成期にアレチニブ27mg/kg/日（ヒト用量曝露AUC（0-24h,ss）の約2.9倍）を経口投与すると母体毒性を示し.妊娠ウサギ3/6で流産及び胚・胎児全死亡.残りの妊娠ウサギ3では生存胎児はわずかで.胎児及び胎盤重量に可視的減少.食道後臓器移植が行われました。 鎖骨下動脈 ラット胚・胎児毒性試験の結果.器官形成期にアレチニブを27 mg/kg/日（ヒトの用量曝露AUC（0-24h.ss）の約4.5倍）で経口投与すると.すべての妊娠ラットに全胚・胎児喪失が生じ.9 mg/kg/日以上の用量（ヒトの用量曝露AUC（0-24h.ss）の約2.7倍）で.全胚・胎児喪失が生じました。 母体毒性および発生毒性：胎児体重減少.腎盂・胸腺の拡張.心室が小さく心室壁が薄い.仙骨・尾椎の数減少など。
本製品の生殖能力への影響を評価するための動物生殖試験を行っておらず.一般毒性試験で は雌雄動物の生殖器官への影響は観察されていない。
発がん性
発がん性試験は実施されていない。
その他
Aletinibは波長200～400nmの紫外線を吸収し.マウス線維芽細胞培養におけるin vitro光安全性試験で.UVA照射後に光毒性を示す可能性があることが示されています。
Aletinibはラットの血液脳関門を通過して脳組織に留まり.投与後24時間における中枢神経系-血漿中放射能比は0.9から1.5であった。

 
 薬物動態] 薬物動態
ALK陽性非小細胞肺がん患者および健常者を対象に.Aletinibおよびその主要活性代謝物（M4）の薬物動態パラメータを検討した。 アレクチニブの定常状態におけるCmax.Cmin及びAUC 0-12hrの幾何平均値（変動係数％）はそれぞれ約665 ng/mL（44.3％）. 572 ng/mL（47.8％） 及び7430 ng*h/mL（45.7％） でした。M4における定常状態のCmax.Cmin及びAUC 0-12hrの幾何平均値（変動係数％）はそれぞれ約246 ng/mL（44.3％） .572 ng/mL（47.8％） 及び 7430 ng*h/mL（45.7％ ）でし た。 はそれぞれ約 246 ng/mL（45.4%），222 ng/mL（46.6%），2810 ng*h/mL（45.9%） であった。
取り込み
ALK陽性非小細胞肺癌患者にアレチニブ600mgを1日2回食後に経口投与すると.アレチニブは速やかに吸収され.血中濃度は約4～6時間後にピークに達します。
600mg1日2回投与後.7日目に定常状態に達し.その後も安定した状態を維持している。 母集団薬物動態解析による600 mg 1日2回投与時の幾何平均蓄積比は5.6であり.300～900 mgを食事とともに投与した場合のアレクチニブの用量比例関係が示されました。
健常者において.アレチニブの食後投与による絶対的バイオアベイラビリティは36.9%（90%CI: 33.9%, 40.3%）であった。
高脂肪・高カロリーの食事とともにアレチニブ600 mgを単回経口投与したところ.空腹時投与に比べて曝露量が3倍増加した（アレチニブとM4の複合曝露量の幾何平均比［90％CI］：Cmax：3.31 [2.79 ~ 3.93], AUCinf：3.11 [2.73 ~ 3.55]）．
流通
Arletinibおよびその主要代謝物M4は.薬物濃度に依存せず.ヒト血漿タンパク質と高い結合率（>99％）を示します。 臨床的に適切な濃度では.in vitroにおけるaletinibとM4の平均ヒト血漿濃度比は.それぞれ2.64と2.50でした。
静脈内投与後の定常状態の分布容積（Vss）の幾何平均は475Lであり.aletinibは組織内に広く分布していることが示された。
メタボリズム
In vitro代謝研究により.CYP3A4はアレチニブとその主要代謝物M4の代謝を仲介する主要なCYPアイソザイムであり.ヒト肝細胞におけるアレチニブ代謝の40〜50％を占めると推定されています。 ヒトのマスバランス試験の結果から.血漿中の主な循環形態はアレチニブとM4であり.血漿中の総放射能の約76％をアレチニブとM4が占めていることが示された。 定常状態における代謝物/親化合物の幾何平均比は 0.399 であった。
クリアランス
健常者に14C標識アレチニブを単回経口投与したところ.放射能の大部分は糞便から排泄され（平均回収率：97.8%.範囲：95.6%-100%）.尿中にはほとんど排泄されませんでした（平均回収率：0.46%.範囲：0.30%-0.60%）。 投与量の84％および5.8％がアレチニブプロドラッグおよびM4としてそれぞれ糞便中に排泄された。
母集団薬物動態解析に基づくaletinibの見かけのクリアランス（CL/F）は81.9L/hであった。 aletinibの各排泄半減期の幾何平均は32.5時間と推定され，M4の対応する値はそれぞれ217 L/hおよび30.7時間であった。
子どもたち
小児を対象とした薬物動態試験は実施されていない。
高齢者
21～83 歳の患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果.年齢は本剤の曝露量に影響を与えないことが示唆された。
腎機能障害
尿中からのプロドラッグとしてのアレチニブおよび活性代謝物M4の排泄はごくわずかである（投与量の0.2%）。 軽度および中等度の腎機能障害を持つ患者で得られたデータから.腎機能障害はaletinibの薬物動態に有意な影響を与えないことが示唆されています。 重篤な腎障害を有する患者を対象とした正式な薬物動態試験は実施されておらず.関連する集団薬物動態データも収集されていない。 しかし.アレチニブの腎排泄はごくわずかであるため.腎機能が低下している患者さんでは用量調節は必要ありません。
肝機能障害
アレチニブの代謝は主に肝臓で行われるため.肝機能の低下によりアレチニブおよび/またはその主要活性代謝物であるM4の血漿中濃度が上昇する可能性があります。 母集団薬物動態解析では.軽度の肝機能障害（ベースライン総ビリルビン値≦ULN.ベースラインAST＞ULNまたはベースライン総ビリルビン値＞1.0～1.5×ULN.いずれかのベースラインAST）と正常肝機能（総ビリルビン値＜ULN.およびAST＞ULN）の患者間で.AletinibおよびM4への曝露量が同等であることが確認されました。
中等度（Child-PughクラスB）の肝障害者では.アレチニブ300mgの単回経口投与により.健常者と比較してアレチニブとM4の複合曝露量がわずかに増加しました（中等度肝障害者／健常者の幾何平均比［90％信頼区間］：Cmax: 1.16［0.786-1.72］）。 (AUCinf：1.36［0.947-1.96］）。 重度の肝障害者（Child-PughクラスC）では.アレチニブ300 mgを単回経口投与した場合.健康な人と比較してアレチニブとM4の併用曝露量がより増加しました（重度の肝障害者／健康な人の幾何平均比［90%信頼区間］：Cmax: 0.981［0.517-1.86］）。 AUCinf：1.76 [0.984-3.15]）となった。
民族的要因
中国人の非小細胞肺がん患者20名を対象に.アレチニブとその主要活性代謝物（M4）の薬物動態プロファイルを解析した。
中国人患者におけるアレチニブ600mg単回経口投与およびアレチニブ600mg1日2回反復経口投与後のアレチニブとM4の臨床薬物動態プロファイルは.第I/II臨床試験NP28763における白人患者のものと概ね一致しました。

 [ストレージ】です。］
光と湿気を避け.30℃以下の密閉容器で保存してください。
特別な使用.取り扱いおよび廃棄に関する要求事項
パッケージに記載されている使用期限を過ぎた製品は使用しないでください。
未使用・期限切れの薬の廃棄
薬剤はできるだけ環境中に廃棄しないこと。 医薬品は.排水から廃棄せず.家庭ゴミとして処理することが望ましい。 また.事業所でサービスを提供している場合は.そのようなリサイクルシステムを活用する。

 パッケージング
ダブルアルミブリスターパック
224カプセル/箱（56カプセル/小箱.小箱4つ）

 [有効期限］。
36ヶ月

 実行基準
輸入登録基準。

 承認番号】 [製品コード

 製造会社】 【製造会社
会社名：Roche Registration GmbH
住所
住所：Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germany
プロダクション
プロダクション
工場：Excella GmbH & Co.
所在地
住所：Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Germany
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パッケージング
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住所
住所：中国（上海）自由貿易試験区龍洞大道1100号
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ファックス
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