上皮成長因子受容体複合体キナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は.EGFR陽性の変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者の無増悪生存期間とQOLを有意に改善することがよく知られており.第一世代の標的薬ゲフィチニブから第三世代の標的薬アレクチニブまで15年以上が経過している。 第一世代の標的薬は可逆的な肺がん標的薬であり.標的と強固に結合しているわけではなく.結合後しばらくすると分離する可能性がある。 その薬剤とは.ゲフィチニブ.エルロチニブ.エクチニブである。 第二世代の標的治療薬は不可逆的な標的治療薬で.標的と永久に結合することができる。 第一世代の標的治療薬に比べ.稀な標的にも作用することができる。 アファチニブ.ダコチニブなどがそれにあたる。 第三世代の標的治療薬は.一般的な高感度標的や希少な標的に結合するだけでなく.特定の薬剤耐性遺伝子変異にも作用する。 EGFR-TKIは腫瘍だけでなく.皮膚や消化管でもEGFR経路を遮断し.下痢.肝毒性.皮膚障害.口内炎.間質性肺疾患.眼毒性などの関連有害事象（AE）を引き起こし.患者のQOLや服薬アドヒアランスに影響を及ぼす。 したがって.薬剤の特性.有効性.毒性の副作用に基づいて.第一世代.第二世代.第三世代の標的薬をどのように選択するかが重要である。
第一世代薬剤：ゲフィチニブ.エルロチニブ.エクチニブ
適応症：
ゲフィチニブ：EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行性または転移性NSCLC
エルロチニブ：EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行性または転移性NSCLC
エクチニブ：EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行性または転移性NSCLC。 または転移性NSCLC；②EGFR遺伝子感受性変異を有するII-IIIA期NSCLCに対する術後補助療法。
有害な副作用：
ゲフィチニブ：第一世代EGFR-TKIの中で最も肝毒性を起こしやすい。
エルロチニブ：第一世代EGFR-TKIの中で最も皮膚毒性を起こしやすい薬剤である。
エケチニブ：毒性副作用の発現率は全体的に低く.間質性肺炎（ILD）もエケチニブではまれであるが.特に注意が必要である。
第二世代薬剤：アファチニブ.ダコチニブ
適応症：
アファチニブ：①EGFR遺伝子に感受性変異を有する局所進行または転移性NSCLC.②プラチナ製剤を含む化学療法中または後に病勢進行した局所進行または転移性扁平上皮組織型NSCLC.③EGFRの非古典的変異（L861Q.G719Sなど）に対するもの。
ダコチニブ：EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行または転移性NSCLC。
毒性および副作用：
有害事象（AE）の全発生率にアファチニブとゲフィチニブで有意差はなく.グレード3～4のAE全発生率はアファチニブの方がゲフィチニブより高かった（10.6％対4.4％）。 肝毒性を除くほぼすべての治療関連AEの発現率は.ダコチニブ投与群がゲフィチニブ投与群より高かった。
注記：①アファチニブとダコチニブは.毒性の副作用に耐えられない場合は減量して治療を継続できる。
②ARCHER1050試験のデータでは.ゲフィチニブ群と比較してダコチニブ群は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が延長しており.臨床的に意味のあるOSの改善をもたらした初めてのEGFRTKIである。
第3世代薬剤：オシチニブ.アレクチニブ.ボラメチニブ
適応症：
オシチニブ：①局所進行がんに対する1次治療。 EGFR遺伝子に感受性の変異を有する局所進行または転移性NSCLCの一次治療②EGFR-TKIによる前治療中または治療後に病勢進行し.EGFR-T790M変異陽性が確認された局所進行または転移性NSCLC患者の治療③ステージIB～IIIAのEGFR遺伝子にエクソン19欠失またはエクソン21置換変異を有する患者の治療④ステージIB～IIIAの局所進行または転移性EGFR-T790M変異を有する患者の治療。 術後補助化学療法を行うNSCLC患者におけるL858R置換変異.および補助化学療法を受けるか否かは医師の判断による。④EGFR遺伝子変異陽性の脳転移または髄膜転移患者は.オシチニブの使用を優先することが推奨される。
アレクチニブ：EGFR感受性変異およびEGFRT790M耐性変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬。
ボミチニブ：EGFR感受性変異およびEGFRT790M耐性変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬。
毒性および副作用：
オシチニブ：一般的な副作用は下痢.発疹.皮膚乾燥.爪真菌症など。 オシチニブで最も注目される副作用は心電図QT間隔の延長で.発現率は4.10%であり.間質性肺炎の発現には特に注意が必要である。
アメジチニブ：主な副作用は発疹.血中クレアチンホスホキナーゼ上昇.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇.アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇.そう痒症など。
ボミチニブ：主な副作用は.上気道感染.咳.アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇.心電図上のQTc間隔の延長など。 間質性肺炎の発生には注意が必要である。
第一世代の分子標的薬が無効となった後.第二世代.第三世代の分子標的薬を順次使用すると考える人が多い。 第一世代.第二世代.第三世代の標的薬は.EGFR遺伝子感受性変異を有する局所進行または転移性NSCLCの初期治療に使用することができ.第三世代の標的薬は.第一世代および第二世代の標的薬治療を受けた後.T790M薬剤耐性変異を有する患者にも使用することができる。
第一世代.第二世代.第三世代のEGFR-TKIの治療によって引き起こされた様々な重篤な副作用の中で.第三世代の重篤な副作用の発生率は最も低く.第一世代がそれに続き.第二世代が最も高かった。
第一世代.第二世代.第三世代のEGFR-TKIの中では.ゲフィチニブが最も肝毒性を引き起こしやすく.第二世代のEGFR-TKIで発生した重篤な副作用は.減量により発生を抑えることが可能であった。
第三世代EGFR-TKIは.EGFR感受性変異を有するNSCLCの一次治療において.PFSとOSが最も長い。第三世代薬剤は血液脳関門透過性が最も高く.脳転移や髄膜転移の治療に有利である。 第一選択/初回治療で第一世代または第二世代のEGFR-TKIを投与された患者の約40%から60%は.耐性後にT790M変異を発症し.第三世代のEGFR-TKIで治療する機会がある。
現在.EGFR-TKIは花盛りで競争が激しい。 患者は.薬効.毒性.入手可能性.コスト.さらに患者の経済的余裕を考慮して.適切なEGFR-TKI薬を選択すべきである。 経済的な要因はさておき.第3世代のEGFR-TKIはPFSとOSが最も長く.毒性副作用が最も少ない。