濾胞性リンパ腫は.非ホジキンリンパ腫の中で2番目に高い発生率を占めています。 臨床的には.病気の進行は不活性で.主に無痛性のリンパ節腫脹を呈します。 予後因子としては.濾胞性リンパ腫国際予後指数（FLIPI）.腫瘍組織の免疫微小環境などがあります。 免疫化学療法は.濾胞性リンパ腫の治療の第一選択となり.診断されたらすぐに開始すべきであり.経過観察という戦略は一部の症例に限られます。 造血幹細胞移植は.再発難治性の症例に適応されます。 濾胞性リンパ腫（FL）は非 Ho リンパ腫の中で 2 番目に発生率が高く.WHO の統計では非 Ho リンパ腫の 22.1％ を占め.中国では欧米に比べ FL がやや少ない。FL の特徴は t(14;18)(q32;q21) で IgH-BCL2 遺伝子再配列を形成する。 ほとんどの患者さんは診断時にIII-IV期であり.臨床的には不活性で従来の化学療法に感受性がある場合が多いですが.病気が進行すると再発しやすく.再発間隔がますます短くなる難治性の疾患です。 CD20に対するモノクローナル抗体の登場により.濾胞性リンパ腫の予後は改善され.現在では免疫化学療法が濾胞性リンパ腫の第一選択治療となっています。 臨床的特徴：1.リンパ節腫脹：濾胞性リンパ腫の最も一般的な初期症状であり.しばしば唯一の症状である。 多くの場合.頸部.腋窩.鼠径部の無痛性リンパ節腫脹として現れ.単発または束状で.硬い感触と可動性の低さが特徴です。 また.補助的な検査で縦隔.後腹膜.腹部リンパ節の腫大が確認されることもあります。 頸部や縦隔の巨大なリンパ節が血管や気管を圧迫し.呼吸困難や顔面・頸部の腫脹を引き起こすことがあります。 一般に.原発性縦隔FLや脾臓の肥大したFLが単独で病変することは稀です。 2.B症状：主にステージが進行し.腫瘍の負荷が大きい患者さんにみられます。 体重減少.発熱.寝汗.皮膚のかゆみなどの症状が現れます。 3.対応する末端臓器病変の発現：原発性節外病変はまれである。 リンパ腫の浸潤部位により.上大静脈閉塞症候群.胸水.心嚢水.腹水.嚥下困難.腸閉塞.下肢水腫などが起こることがあります。 50～60％の患者さんに骨髄の浸潤がみられます。 4.その他の症状：腫瘍は急速に大きくなることがあり.局所疼痛.血清乳酸脱水素酵素の上昇.貧血.進行性大細胞症患者における低タンパク血症など。 まれな臨床型：(1)原発性消化管濾胞性リンパ腫：主に十二指腸と小腸に発生し.一般的にepisodic abdominal crampsと腹部腫瘤.重症例では腸閉塞を呈する。 また.患者さんによっては.消化不良や体重減少を伴うこともあります。 遺伝子研究により.IgH/BCL2リアレンジメントに加えて.粘膜関連リンパ腫に特徴的な遺伝子であるVH4を有する患者もおり.臨床経過も似ていることから.十二指腸濾胞性リンパ腫と粘膜関連リンパ腫は同じ病因である可能性が示唆されています。 (2）原発性皮膚濾胞性中心芽球性リンパ腫：男性に多く.発症年齢の中央値は60歳です。 病変は皮膚に限局しており.限定された丘疹.結節または腫瘤として現れる。 形態や増殖パターンは濾胞性リンパ腫に似ていますが.BCL2の発現は二次皮膚濾胞性リンパ腫の100％に対して57％しかなく.tは二次が77％に対して一次が31％しかなく.予後は比較的良好と言われています。 (3）限局性濾胞性リンパ腫 in situ：Congらは.濾胞反応性過形成と診断された900個のリンパ節の免疫組織化学的解析を行い.23個の限局性濾胞がBCL-2に強く陽性であり.他の周囲の濾胞はほとんど陰性であること.患胞は同じリンパ節内のBCL-2（-）濾胞と比較してCD10を発現し低い増殖率（MIB1）であり.選ばれた患胞は.以下のことが判明しました： ・濾胞は.濾胞反応性過形成と判断されたリンパ節で.濾胞反応性過形成の濾胞のうち.濾胞反応性が高く.濾胞の増殖が低い濾胞。 IgH/BCL-2遺伝子の再配列が特定の患児卵胞に認められた。 臨床的経過観察を行った13例中3例（2-96ヵ月.中央値15.5ヵ月）は.それぞれ3ヵ月.13ヵ月.72ヵ月後にFLと診断された。 濾胞性リンパ腫国際予後指数（FLIPI）（5）：Hb＜12g/dl.LDH＞正常上限.Ann Arbor 臨床病期 III-IV .リンパ節転移 4 個以上.年齢 60 歳以上の 5 つの独立危険因子に基づいて低リスク.中リスク.高リスクに分類される。 2.腫瘍免疫反応特性： (1) リンパ腫関連マクロファージ数：腫瘍組織マクロファージの増加は.FL患者の予後不良を示唆するものである。 正常な免疫機能に参加するだけでなく.正常なヒトのマクロファージは組織の修復を仲介し.上皮の移動.可塑性.血管新生を通じて治癒過程で重要な役割を果たす。一方.この正常な機能が腫瘍組織に悪用されて腫瘍の進行と転移に寄与する可能性がある。Farinhaらは.併用化学療法（BP-VACOP）を受けたFL患者群の治療前の病理を解析し.腫瘍組織CD68+細胞 <15/高倍率は生存期間が長く（PFS 7.06m; OS 16.3m）.CD68+細胞 >15/高倍率は生存期間が短かった（PFS 1.69m; OS 5.0m）。 また.遺伝子発現プロファイリング研究により.濾胞性リンパ腫の予後不良のマーカーとして.マクロファージに関連する遺伝子の発現増加が確認されています。 (2) リンパ腫関連Tリンパ球数：T細胞が増加している患者さんは予後が良いことが多い。 腫瘍組織内のT細胞数は.疾患の進行抑制に影響し.特に制御性T細胞は5％未満では治療抵抗性が高く.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に移行した患者ではT細胞数が最も少なくなります（8, 9）。 (3）肥満細胞数：Taskinen（10）らは.CD20モノクローナル抗体と化学療法を併用した患者において.腫瘍組織中の肥満細胞数が増加した患者は予後不良であり.肥満細胞数が多い患者の4年後の無病生存率は34％しかなかったのに対し.肥満細胞数が少ない患者では74％であった（p＝0.002）ことを明らかにした。 腫瘍関連マクロファージの数が予後に影響を与えたのは.低マスト細胞群のみであった。 濾胞性リンパ腫の治療 1.治療の適応：濾胞性リンパ腫は不活性で自然経過が長いため.化学療法だけでは治癒せず.また放射線療法は非進行性の患者を対象とした初期の研究では生存期間を延長できなかったため.どの患者さんにいつ治療を開始すべきかは臨床的に議論のあるところでした。 NCI無作為化臨床試験では.化学療法と待機療法の併用が生存率に及ぼす影響を比較しましたが.両群間に統計的な有意差は認められませんでした。GELF試験では.化学療法.待機療法.インターフェロンの効果を無作為に評価しましたが.有意な生存率の差は認められませんでした。 同様の結果は.英国のBCLI研究でも得られています。 これらの臨床研究はすべてリツキシマブ（CD20モノクローナル抗体）が臨床導入される前に終了しており.リツキシマブの大量臨床使用により.臨床的・分子的完全寛解（臨床治癒）を得る患者さんが増え.従来のwatchful waitingの概念に挑戦しています。 現在.濾胞性リンパ腫では.診断時に免疫化学療法±局所照射を行い.早期の臨床治癒を目指すことが望ましいとされています。 2.早期濾胞性リンパ腫：ステージIおよびIIの患者さんには.局所放射線治療が選択されることが通例となっています。 局所放射線療法と放射線療法に化学療法を併用した場合と化学療法単独を併用した場合の違いを比較した無作為化臨床試験はない。 適応となる患者さんには.免疫化学療法単独.または局所放射線療法との併用が可能です。 3.進行性濾胞性リンパ腫：大きな腫瘤や腹部病変を有するII期の患者さん.およびIII期とIV期の患者さんに対する第一選択治療は.免疫化学療法です。 1480人のFLを含むSchulzら（14）のメタアナリシスでは.免疫化学療法を受けた患者は.総合効率.完全寛解.無イベント生存.無病生存.全生存の点で化学療法単独より優れていることが示されている。 一般的に使用されているレジメンであるR-CHOPを6～8サイクル行った後に.アントラサイクリン除去レジメン（R-CVP）やホダラビンを用いたレジメン（R-FC/FND）を行うことも可能です。 免疫放射線療法（RIT）は.CD20モノクローナル抗体に131I（Bexxar）または90Y（Zevalin）という放射性核種を結合させ.CD20陽性のリンパ腫細胞を選択的に死滅させる治療法です。 生存期間はゼヴァリン群で37カ月.対照群でわずか13.5カ月であり（P < 0.0001）.このうち化学療法後にゼヴァリンを投与したPR患者のPFSは対照群の6.3カ月に対して29.7カ月.CR患者のそれは対照群の29.9カ月に対してゼヴァリン群では54.6カ月だった（P = 0.01）． このことから.免疫化学療法は残存病変を除去し.治癒率を高めるために重要であることが示唆されました。 さらに.免疫放射線療法は.腫瘍細胞の標的除去を強化するために.造血幹細胞移植の前処置として使用することができます。 寛解後の維持療法：濾胞性リンパ腫は寛解後の再発率が高いため.寛解後の維持療法は常に臨床上の議論となっています。 初期の研究では.維持化学療法やインターフェロン維持療法は寛解期間や無病生存期間を延長する可能性があることが示されましたが.どちらも全生存期間を延長せず.副作用が増加し.維持化学療法は二次腫瘍のリスクを高める可能性もあります。11.8ヵ月）.寛解期間（主要評価項目：中央値未到達 vs 20.4ヵ月.反復評価項目：24.7ヵ月 vs 12.7ヵ月）は有意に改善したが.全生存期間には影響を与えなかった。 リツキシマブの維持療法を受けた患者と.維持療法を受けずに再発後に再びリツキシマブを投与された患者では.OSに差はありませんでしたが.PFSは延長しました（31.7カ月対7.4カ月）。 これらの結果から.化学療法単独やリツキシマブ維持療法単独では.再発を遅らせるだけで.病勢をクリアすることはできないことが示唆されました。 化学療法と免疫療法を併用した後に治療強度を上げたり維持療法を行うことで治癒率が上がるかどうかを調べるため.EORTC20891試験では.R-CHOP6コース導入療法とリツキシマブ維持療法が再発濾胞性リンパ腫患者の生存に及ぼす影響を調査し.無病生存率が上昇するだけでなく.全生存率が大幅に改善しました（3yOS 85.1% vs 77.1%, p=2.0 0.0111）.免疫化学療法後のリツキシマブによる維持療法は.難治性再発濾胞性リンパ腫患者の生存期間を延長することが示唆されました。 評価可能な985例のメタアナリシスでは.リツキシマブ維持療法は対照群と比較して全生存期間を有意に延長し.再発難治性例では大きな効果が.原発性例では有意な効果は認められませんでした。 GELF-94 試験では.CHOP 化学療法後の自家造血幹細胞移植は.化学療法単独＋インターフェロンと比較して.無増悪生存期間と全生存期間に差がありませんでした。EBMT による濾胞性リンパ腫 693 例のレトロスペクティブ解析では.自家造血幹細胞移植後の中央値は 1.5 年でした。 移植後の中央値は1.5年で.54％の患者さんが再発し.5年および10年の無増悪生存率はそれぞれ44％と31％でした。 したがって.自家造血幹細胞移植は濾胞性リンパ腫の第一選択治療としては推奨されず.再発難治性症例に限定されます。 同種造血幹細胞移植には移植片対リンパ腫効果があり.その結果.再発率が大幅に低下しますが.この生存率への効果は移植関連死亡の増加により相殺されます。 再発率の低さは.高い生存率（Allo-SCTで51％.Auto-SCTで55％）には結びつかなかった。 したがって.同種造血幹細胞移植は濾胞性リンパ腫のルーチンの第一選択治療には適しておらず.難治性症例に対する臨床試験としてのみ使用されるべきです。 濾胞性リンパ腫では.強度を下げた前処置の同種造血幹細胞移植が良好な効果を示している。 Khouri らは.当初 20 例の FL 患者に非クリアー骨髄移植を行い.2 年生存率 80%を達成し.これが FL に対する RIC-Allo-SCT 研究への関心を呼ぶことになった。その後 8 年間で 47 例の非クリアー骨髄移植が完了し.5 年 PFS 83%.OS 85% の成績であった。 Vigouroux 氏らは.低悪性度悪性リンパ腫に対する RIC-AlloSCT の 73 例を報告し.3 年後の EFS は 51％.OS は 56％であった。 濾胞性リンパ腫の治療におけるさまざまな前処置レジメンと強度の選択.患者の選択.および RIC-AlloSCT の位置付けについては.さらなる大規模な臨床試験が必要です。 濾胞性リンパ腫に特徴的な変化は t(q32;q21) であり.IgH/BCL2 遺伝子の再配列が起こり.不活性な臨床症状を呈します。 濾胞性リンパ腫国際予後指数（FLIPI）に加えて.腫瘍組織の免疫環境は予後判定に大きな価値を持ち.マクロファージやマスト細胞の浸潤はしばしば予後不良のマーカーとなる一方で.ヘルパーT細胞の増加は予後良好を反映します。 その結果.濾胞性リンパ腫はもはや不治の病ではなくなりました。 このことから.濾胞性リンパ腫の治療は.診断されたらすぐに開始すべきであり.経過観察という戦略は一部の症例に限られます。 CD20モノクローナル抗体と放射性核種との併用（免疫放射線療法）は.濾胞性リンパ腫の治癒の可能性を高め.化学療法や幹細胞移植との併用により.より多くの患者さんに利益をもたらすことが期待されます。 化学療法や幹細胞移植との併用により.より多くの患者さんが恩恵を受けることが期待されます。 造血幹細胞移植は濾胞性リンパ腫の第一選択治療としては使用されず.再発難治性例における救済療法にのみ使用されます。非ミエロ切除型同種造血幹細胞移植はさらなる研究のホットトピックであり.濾胞性リンパ腫の管理におけるその位置付けはさらに検討される必要があります。