排卵誘発治療は.人工授精（IUI）や体外受精-胚移植（IVF-ET）などの様々な生殖補助医療技術の重要な要素である。 排卵誘発（OI）とは.排卵障害のある患者に薬物や手術で排卵を誘発することで.通常.単一の卵胞または少数の卵胞の発育を誘発することを目的としています。 制御卵巣刺激法（COS）とは.通常.正常な排卵を持つ患者において.制御された方法で複数の卵胞の発育と成熟を薬理学的に誘導することをいいます。 過排卵技術の導入は.体外受精における妊娠率の向上に重要な役割を果たしていますが.その反面.問題点も増加しています。 本稿では.排卵促進剤の作用機序の観点から.排卵促進剤が患者さんに及ぼす可能性のある副作用を中心に解説します。
一般的に使用される排卵促進剤には.クロミフェン（CC）.ゴナドトロピン（Gn）.絨毛性ゴナドトロピン（HCG）.ゴナドトロピン放出ホルモン類似物質（GnRHa）などがあります。 近年.レトロゾール（LE）に代表されるエストロゲン依存性疾患治療用のアロマターゼ阻害剤が.排卵促進剤およびその補助薬として注目されている。 このうち.CC.LE.Gnは主に卵胞発育の促進.HCGは卵の最終成熟と排卵の促進.GnRHaは主に下垂体下降調節を行い.下垂体抑制作用を発揮して内因性LHピークが卵に悪影響を与えないために使用されます。
1.クロミフェン（CC）
作用と原理：
CCの主成分はクエン酸クロミフェンで.トリステイン由来の非ステロイド性化合物で.一般的には約38％のシス異性体と約62％のトランス異性体からなる製剤で用いられています。 トランス異性体は抗エストロゲン作用と弱いエストロゲン作用の両方を有し.シス異性体は完全に抗エストロゲン作用があります。
CCは.強い抗エストロゲン作用と弱いエストロゲン作用の2つの効果を示します。 まず.抗エストロゲン作用が優勢で.視床下部のエストロゲン受容体を競合的に占有し.内因性エストロゲンの負のフィードバックを妨害し.黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌増加を誘導して卵胞の成長を促進する。 また.CCは卵巣に直接作用し.下垂体Gnに対する顆粒膜細胞の感受性を高め.アロマターゼ活性を増強します。
効果：
CCの副作用は一般的に軽度で.顔面紅潮.卵巣肥大.腹部不快感.時々起こる目のかすみ.吐き気.嘔吐.頭痛.疲労などがあります。これらの症状は.数日または数週間の中止により自然に消え.後遺症はありません。 CCの抗エストロゲン作用は.投与当日はホットフラッシュ.3～5日後には子宮頸管粘液や子宮内膜の変化により現れ.内膜の厚さにも影響します。 したがって.CCを含む微量刺激レジメンを使用する場合.CCの子宮内膜に対する抗エストロゲン作用を防ぐため.採卵周期中は胚移植を行わないのが一般的である。 CCをエストロゲンと併用することで.子宮内膜の厚さへの影響を減弱させることができる。
2.レトロゾール（LE）
作用・効果：
エストロゲンの生成を阻害し.体内のエストロゲン濃度を下げることにより.エストロゲンによる視床下部-下垂体-性腺軸の負のフィードバック抑制を解除してGn分泌の増加を誘発し.卵胞の発育を促進することができます。 卵巣レベルでのアンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害すると.卵胞内にアンドロゲンが蓄積され.FSH受容体の発現が促進され.卵胞の発育が促されます。 同時に.卵胞内のアンドロゲンの蓄積は.インスリン様成長因子-I（IGF-I）およびその他のオートクリンおよびパラクリン因子の発現増加を刺激し.末梢レベルではIGF-Iシステムを介してホルモンに対する卵巣応答性を高める。
効果：
臨床使用において.LEは忍容性が高く.主な副作用は胃腸反応.その他の副作用はホットフラッシュ.頭痛.背部痛などである。
3.ゴナドトロピン（Gn）
作用と根拠：
Gnには卵胞刺激ホルモン（FSH）.黄体形成ホルモン（LH）.絨毛性ゴナドトロピン（HCG）があります。Gn薬は主に天然Gnと組み換えGnに分けられます。天然Gnにはヒト閉経ゴナドトロピン（hMG）.尿由来（horinary-dered）Ginなど更年期の女性の尿から抽出されたGnなどがあります。 Gn製剤は.妊婦の尿から抽出したヒト卵胞刺激ホルモン（uFSH）とヒト絨毛性ゴナドトロピン（uhCG）を主成分とし.排卵誘発や過排卵を目的として.FSHとLHの生理作用を模倣し.卵胞の採用促進.卵胞発育・成熟促進.排卵誘発.黄体形成のための薬剤です。
影響：
1）卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率の増加
Gn薬またはCC+Gn薬による排卵促進中に.Gnに敏感な一部の患者（特に不適切な高用量のGnを使用した場合）は.HCG注射後に卵胞が過度に発達しOHSSのリスクがあり.腹部膨満.腹痛として現れる。 OHSSの発症率は約20％で.特効薬はありませんが.予防が重要です。
2）多胎妊娠のリスク上昇とそれに伴う母体・乳児のリスク
自然の卵胞発育サイクルでは.99％の卵胞が成熟して受精し単胎妊娠となりますが.1％の卵胞が成熟して2個以上排卵し.同時に受精すると多胎妊娠となります。 排卵治療により同時に発育する卵胞の数を大幅に増やすことができ.排卵誘発により受精卵の分割率も大幅に上昇するため.一卵性双生児妊娠の確率は自然妊娠の7～8倍となる。 様々な排卵促進剤の使用は.多胎妊娠の発生率を高める重要な理由であり.Gn感受性の高い患者では.多卵胞の発生率や多胎妊娠の発生率が高くなります。 多胎妊娠・分娩は.流産.早産.子宮内発育遅延.妊娠高血圧症候群.子宮収縮不全.外科的分娩.産後出血などの母体・乳児合併症の発生率を高める。 また.子宮内胎児死亡.低体重児.新生児窒息の発生率も有意に高く.周産期死亡率は単胎児出産の4～10倍となる。
3）子宮内・子宮外妊娠の同時発生
自然妊娠における子宮内・子宮外妊娠の同時発生率は5000～15000分の1と報告されていますが.生殖補助医療における子宮内・子宮外妊娠の同時発生率は1.2％と高いです。 また.Gnによる排卵誘発では.子宮内・子宮外妊娠の同時発生率がCC単独の場合の10倍であることが文献で報告されています。したがって.その理由として考えられるのは.排卵誘発.多胚移植.ホルモンレベルの変化などが関係していると推測されます。 性ホルモンレベルの変化は.卵管内膜の増殖に影響を与える一方.卵管内での胚の輸送を制御する卵管筋の収縮を変化させることにより.卵管の機能を阻害する。
4）特定の腫瘍との関係
現在.過排卵は多くの腫瘍.特に乳房.卵巣.子宮のエストロゲン依存性腫瘍と密接な関係があると考えられています。 過排卵は.ゴナドトロピンおよびエストロゲンが多い環境を提供し.理論的には女性生殖器系の腫瘍のリスクを高めるが.排卵と卵巣.子宮および乳房の腫瘍の発生との関係については.決定的な証拠は得られていない。 過排卵と腫瘍を結びつける強い証拠はない。 しかし.腫瘍発生の危険因子が高い方.排卵促進剤の長期使用.多卵期ドナー.排卵促進後に卵巣肥大や卵巣嚢腫が持続する方.癌の家族歴がある方などはモニタリングを強化する必要があります。
5）アレルギー反応
Gnはタンパク質であるため.Gnの尿中エキスには他の尿中タンパク質も多く含まれており.高用量の長期連用によりアレルギー反応を起こす危険性があります。 ごく稀に注射時の低体温.注射部位の発赤・腫脹・疼痛を経験する患者がいる。 また.一部でアナフィラキシーショック症候群が発生したとの報告もあります。
4.分泌抑制薬
作用・原理：
ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHa）は.受容体への作用様式により.GnRH-agonist（GnRH-a）とGnRH-antagonist（GnRH-ant）に分かれます。 a は GnRH 受容体に結合してホルモン受容体複合体を形成し.下垂体 Gn の劇的な放出を促し.最初の投与から 12 時間以内に血清 FSH.LH およびエストラジオール（E2 ）を 4 倍以上増加させる。 GnRH-a を連用すると.下垂体細胞表面に結合できる GnRH 受容体の数が減少し.それ以上の GnRH-a 刺激に対して鈍感になる.いわゆるダウンレギュレーション効果により.FSH および LH 分泌は低レベル.卵胞発育は停滞.性ホルモン値は減少し.本剤投与 7-14 日で薬理学的下垂体・卵巣不活性化に到達するので臨床適用の基礎となる。 下垂体機能は本剤中止後に完全に回復し.卵巣機能の回復は月経周期が正常な女性では本剤中止後約6週間かかります。
効果：
GnRH-aの長期使用により.ホットフラッシュ.発汗過多.睡眠障害.疲労.イライラ.不安などの低エストロゲン症に伴う症状が現れることがあります。 さらに.GnRH-aの「フレアアップ」効果により血清プロゲステロン濃度が上昇し.卵管蠕動運動および繊毛活動に影響を与え.子宮外妊娠の発生に関連する可能性が示唆されています。 黄体期から開始する長期レジメンでは.GnRH-a投与による最初の「フレアアップ」が機能性卵巣嚢胞の形成につながる可能性がある。