腎臓がすでに病んでいて.血圧を下げることもできない糖尿病患者はどこへ行くのでしょう？
中国の2型糖尿病予防・治療ガイドライン（2013年版）には.”降圧薬の選択は.有効性.心腎保護作用.安全性とコンプライアンス.代謝への影響などの要素を考慮する必要がある “と記載されています。
糖尿病性腎症患者では.腎機能の変化により降圧薬の薬物動態が増大する可能性があり.薬剤の選択と用量調節に一層の配慮が必要である。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬 (ACEI)
ACEIの主な薬理作用は.血漿および組織中のアンジオテンシン変換酵素を阻害し.アンジオテンシンIIの生成を抑え.血管収縮およびアルドステロンの分泌を抑制することである。 投与中は患者の腎機能及び血中カリウムをモニターする必要があり.腎動脈狭窄を併発している患者には慎重に使用するか.禁忌とする。 妊娠初期の胎児に有害な影響を与える可能性があるとの報告がある（急性腎障害.肺毒性作用.先天性心血管系奇形.中枢神経系奇形.腎臓奇形.頭蓋低形成など）。 ペリンドプリルは糖尿病患者及び腎機能低下患者において代謝上の副作用はないが.透析により消失する。 中等度から重度の腎機能障害患者では.糸球体濾過量の変化に応じて投与量を調節し.2mg/日から開始し.最大量は8mg/日を超えない。透析患者におけるペリンドプリルのクリアランスは腎機能正常患者と同様である。 カプトプリルは.腎機能が高度に低下している患者には慎重に使用する必要があります。 軽度から中等度の腎機能不全ではベナゼプリルの薬物動態およびバイオアベイラビリティに影響はなく.重度の腎機能不全の患者では減量が必要です。 透析はベナゼプリルの濃度に影響を与えず.透析後の補充は必要ではありません。 ラミプリルは中等度の腎不全の患者では減量が必要であり.ポリアクリロニトリルまたはメタリルサルファイドナトリウムの高流動性膜または血液透析では使用しないこと。 ホシノプリルは腎不全の患者では減量または中止すべきである。 透析では消失しないが.高流量透析膜を用いた血液透析ではアナフィラキシー様の反応を起こしやすくなる。 レノプリルは.重度の腎不全患者では半減期が40時間以上と長く.体内に蓄積されることがあります。蓄積されたプロドラッグは.透析により除去することが可能です。
アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARBs）
ARBは.アンジオテンシンII（Ang II）とアンジオテンシンIIを阻害することにより.2つの方法で血圧を下げます。
型受容体（AT1R）に結合することにより.直接的または間接的に血管収縮を抑制し.バソプレシンやアルドステロンの放出を抑え.腎の水分・ナトリウム再吸収を抑制するもの.もう一つは.Ang IIがAT2Rに結合することにより.血管拡張.細胞の分化・増殖抑制.ナトリウムや水の再吸収抑制.交感神経活性の抑制を引き起こすものである。 腎不全患者におけるロサルタンの用量調節は必要なく.バルサルタンの用量調節は痛覚過敏のほとんどの患者で必要ないが.重度の腎不全患者における投与経験は不十分であり.注意して使用する必要がある。 テルミサルタンおよびカンデサルタンは.軽度から中等度の腎機能不全の患者では用量の調節を必要とせず.重度の腎機能不全の患者では禁忌とされています。 イルベサルタンは.腎不全や血液透析のある患者さんでは.用量の調節が必要な場合があります。
カルシウム拮抗薬（CCB）
非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬のジルチアゼム.ベラパミルは蛋白尿を減少させ.ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は腎血流を維持・増加させCcr.GFRを改善し.エンドセリンの腎への影響を抑制するとともに.腎肥大を抑制する可能性があります。 International Baysin Intervention Against Hypertension Study (INSIGHT)では.ニフェジピン消化管放出制御システムは.利尿剤と比較して糸球体濾過量を有意に増加させ.腎機能を保護することが実証されました。 CCBが高血圧患者の腎機能の進行を遅らせるメカニズムは.主に血圧を下げることで体循環による糸球体内圧の伝導を抑え.糸球体内の過濾過・過灌流状態を改善することにあると一般的に言われています。 長時間作用型カルシウム拮抗薬は.腎機能が低下していても減量する必要はなく.特に複合冠動脈疾患.腎動脈狭窄.重度の腎不全.ACEIまたはARBの使用が禁忌の患者に適応されます。
高血圧を合併したCKDの治療には.CCBが最もよく使われる選択肢の一つですが.尿蛋白が増え続けると.腎機能を保護するためにACEIやARBの追加投与が必要となります。 いくつかの臨床試験では.ジヒドロピリジン系CCBであるアムロジピンとベナゼプリルの併用は.ベナゼプリルとチアジド系利尿剤の併用よりも.糖尿病患者における心血管イベントの抑制と腎症の進行遅延に優れており.非ジヒドロピリジン系CCBはACEIとβ遮断薬よりも血圧コントロールとは独立して.糖尿病腎症の尿蛋白レベルの減少と腎症の進行を遅延させる効果が有意に優れていると示されています。
利尿剤
GUARD臨床試験では.高血圧を合併した糖尿病性腎症患者において.ACEIとヒドロクロロチアジドの併用は.ACEIとCCBの併用よりも尿蛋白レベルの減少に優れていることが示された。 収縮期高血圧症患者における心血管イベント予防のための併用療法に関する臨床試験ACCOMPLISHの結果.糖尿病性高血圧症のリスクが高い患者において.ACEIとヒドロクロロチアジドの併用はACEIとCCBの併用よりも糸球体濾過量の低下を抑制する効果が低いことが示された。 併用薬としてサイアザイド系またはタブ系利尿薬がCCBよりも優れているかどうかは議論のあるところですが.高血圧を合併した糖尿病性腎症患者.特に血圧が130/80mmHg以上の患者の多くは.血圧のコントロールに複数の薬剤を必要としますので.サイアザイド系またはタブ系利尿薬を選択する併用薬として推奨されます。
ヒドロクロロチアジドはカリウムおよびナトリウムの排泄を促進し.低ナトリウム血症を起こすと反射的にレニンおよびアルドステロン分泌を引き起こすことがある。 無尿や腎障害のある患者では効果が低く.高用量では薬物が蓄積して毒性が増す可能性があるので.このグループの患者では慎重に使用し.毎日25mgという低い用量から始める必要があります。
ベータ遮断薬
ACEIは糖尿病患者における蛋白尿の減少においてβ遮断薬よりも有効であるが.両薬剤とも患者の腎機能の低下を遅らせる可能性がある。 第一群は非選択的β遮断薬で.主な代表的薬剤はプロプラノロールですが.現在ではあまり使われなくなっています。 第2グループは主にβ1受容体に作用し.メトプロノールやビソプロノールに代表されます。 メトプロロールは主に肝臓で代謝され.5％がプロトタイプとして腎臓から排泄されるため.腎障害に対する用量調節は必要ありません。 ビソプロロールは.50％が肝臓で不活性代謝物に代謝された後.腎臓から排泄され.残りの50％はプロドラッグとして腎臓から排泄されます。
GFRが20ml/min-1・1.73m-2未満の場合は1日10mgを超えないこととし.腎透析患者では経験を少なくしている。 第3のカテゴリーは.主にβおよびα1受容体に作用するもので.カルベジロールやラベタロールが代表的である。 ラベタロールのプロドラッグおよび代謝物の55～60％は尿中に排泄され.血液透析や腹膜透析では容易に除去できないため.腎機能不全の場合は慎重に使用すること。
その他のレニン-アンジオテンシン系（RAS）遮断薬
ACEIやARBは血漿アルドステロン値を低下させますが.これらの薬剤を服用した患者の4割は血漿アルドステロン値が低下せず.治療前の値まで上昇するという「アルドステロン逃避」と呼ばれる現象が見られ.腎疾患の進行と関連している可能性があるとの研究報告があります。 正確なメカニズムはまだ解明されていません。 初期の短期臨床試験では.ACEI/ARBとアルドステロン受容体拮抗薬（MRA）の併用により.1型糖尿病性腎症患者の尿中アルブミン値を低下させる効果が示されているが.これを確認するためには.さらなる臨床試験が必要である。 レノプリルとスピロノラクトン併用群では.レノプリル＋プラセボ群に比べ.尿中アルブミン濃度が有意に低下した。 スピロノラクトンは血中カリウム上昇のリスクを高める可能性があるため.適用時には血中カリウムのモニタリングが必要である。
糖尿病性腎症患者におけるレニン活性の阻害は.血圧および蛋白尿レベルを有意に低下させる。2型糖尿病患者において.レニン阻害剤アリスキレンとクロキサシンの併用は.クロキサシン単独と比較して尿蛋白を低下させることが示された。 しかし.2型糖尿病患者を対象としたアリスキレンの最近の臨床試験は.腎不全.高カリウム血症.低血圧など.アリスキレンとACEI/ARBの併用に伴う重篤な有害事象により中止となった。 したがって.FDAは.すでにACEI/ARBを使用している糖尿病患者におけるアリスキレンの使用を引き続き禁止している。
共同投与
糖尿病性腎症患者では.血圧のコントロールが不十分な場合.ACEI/ARBに加え.他の降圧剤を組み合わせて治療することがあります。 初期のいくつかの小規模臨床試験の結果から.ACEIとARBの併用は.糖尿病性腎症患者において.尿蛋白レベルの有意な低下と拡張期血圧の効果的な低下をもたらし.忍容性が高いことが示されました。 しかし.新しい研究により.ACEIとARBの併用療法の有効性は単剤療法と比較して優れておらず.ARBとACEIを併用しても糖尿病患者の血清クレアチニン値.ESRD発生.死亡率に有意差はないことがわかっています。 したがって.ACEIとARBの併用は推奨されず.すでにACEIとARBを併用している場合は.血中カリウムと腎機能の検査と経過観察が必要である。