概要
劇症肝不全（FHF）は、大量の肝細胞壊死または肝機能の著しい異常が突然発症し、最初の症状が現れてから8週間以内に肝性脳症（HE）が起こる症候群である。 急性発症、重篤な状態、複数の症状、広範な肝細胞壊死、有効な治療法の欠如、高い死亡率が特徴である。
原因
劇症肝不全の原因は多様であり、病因によって感染性、毒素性、代謝性、浸潤性、自己免疫性、虚血性、放射線障害性、原因不明などに分類される。
1.感染性
ウイルス感染、特にウイルス性肝炎は中国における劇症肝不全の最も一般的な原因であり、他のウイルスも時折みられる。
(1)肝炎ウイルス A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、E型肝炎ウイルス(HEV)、G型肝炎ウイルス(HGV、GBV-Cとも呼ばれる)、TTVの順に7種類ある。
(2) その他のウイルス感染症 免疫不全、免疫抑制、新生児、AIDS患者がその他のウイルスに感染した場合も、劇症肝不全を起こすことがある。 例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、特に新生児や免疫不全患者における播種性感染症は、致死的な劇症肝不全を引き起こす可能性がある。AIDS患者や免疫抑制患者における水痘・帯状疱疹ウイルス感染症は、水痘性肝炎や劇症肝不全を引き起こす可能性がある。 サイトメガロウイルスやパラミクソウイルスなどの他の感染症も劇症肝不全の原因となる。
2.毒性
(1)薬剤特異的反応 劇症肝不全の原因となる薬剤は多く、その代表的なものは麻酔薬のハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、クロロホルムなど、抗結核薬のイソニアジド、リファンピシン、抗うつ薬のフェネルジン、フェニルツベルカインナトリウム、コカイン、クロルプロマジンなど、抗凝固薬のビクマリン、スルホンアミド薬のサリチル酸アゾキサゾールピリジニウム、非ステロイド系アンドロゲン拮抗薬、ビカルタミド、アルコール依存症、その他の抗うつ薬などである。 ビカルタミド、アルコール依存症治療薬テトラエチルチウラムジスルフィド、娯楽薬「ダンスドラッグ」エクスタシー、降圧薬エチルヒドラジンフェニルピリダジン、抗てんかん薬バルプロ酸、抗甲状腺薬、非ステロイド性抗炎症薬、ジストロフィンB、メチルドパ、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、 6-メルカプトプリン、鎮静剤などである。
(2) 毒性反応アセトアミノフェン（アセトアミノフェン）は最も一般的な薬剤の一つであり、欧米では劇症肝不全発生の最も重要な原因となっている。 栄養失調や飢餓状態では肝グルタチオンが減少し、薬剤に対する感受性が亢進するため、治療量のアセトアミノフェンでも劇症肝不全を起こすことがある。 フィナステリドやサリチル酸塩もある。 ある種の化学毒と自然毒は劇症肝不全を起こすことがあり、前者には四塩化炭素、ガラクトサミン、アルコール、テトラサイクリン、リンなどがあり、後者にはある種のハーブや毒キノコ、アフラトキシン、細菌毒などがある。
3.代謝性
劇症肝不全を引き起こす最も一般的な代謝性疾患はウィルソン病で、肝腫大とも呼ばれ、溶血性貧血や溶血性クリーゼを伴うことがあり、角膜にはカイザー・フライシャー環がみられることがあり、血清アミノトランスフェラーゼ値やアルカリホスファターゼ値は比較的低く、視野のぼやけや無石胆嚢炎がみられることもある。
4.浸潤性
これには脂肪浸潤と腫瘍浸潤があり、いずれも劇症肝不全の発症につながる。 多数の脂肪滴が肝細胞の体積の大部分を占めるため、肝細胞は正常な機能を果たせなくなり、バルプロ酸の塗布や高用量のテトラサイクリンの静脈内投与でも同様の病変が生じます。 劇症肝不全に至る肝腫瘍浸潤はまれな症状であり、メラノーマ、悪性リンパ腫、小細胞肺癌、尿路上皮癌などの肝臓の原発性腫瘍または転移性腫瘍が原因となることがある。時には腫瘍が肝臓に転移結節を検出することなく、広い範囲の肝類洞に転移することがあり、これが臨床的に劇症肝不全として現れる。
5.自己免疫性
自己免疫性肝疾患は、肝臓に関与する一連の免疫疾患を指す。 自己免疫性肝炎、自己免疫性硬化性胆管炎、肝移植後自己免疫性肝炎を含むが、肝移植後自己免疫性肝炎の病態はまだ不明である。 成人発症のリウマチ性疾患であるStill病は時に肝臓を侵し、劇症肝不全を引き起こす。
6.虚血
劇症肝不全を引き起こす血管因子はまれである。 肝虚血は全身的な血行動態の変化または局所的な血行動態の障害によって引き起こされる。
7.放射線障害
劇症肝不全を引き起こす放射線障害はまれである。 急性放射線症や肝臓への局所的な高線量放射線治療が劇症肝不全を引き起こすことがある。
8.その他
B型肝炎ウイルスキャリアにインターフェロンや免疫抑制剤を投与すると肝機能が低下し、劇症肝不全を起こすことがある。 また、上記の原因以外にも、原因不明の劇症肝不全患者が約1/3存在し、これらの患者の原因は肝炎ウイルスが関与していると一般に考えられており、これらを総称して非A型肝炎と呼ぶこともあります。
症状
1.原疾患の症状
病因によって、関連する臨床症状がある。 例えば、慢性肝疾患や肝硬変に基づく劇症肝不全では、肝疾患顔貌、肝掌、皮膚血管性クモ状母斑などが、中毒に起因するものでは、それに対応する中毒症状が、ウィルソン病に起因するものでは、角膜K-Fリングが、腫瘍浸潤に起因するものでは、原発性腫瘍の症状が現れます。
2.肝不全の現れ方
黄疸は短期間に急速に深まり、血清アミノトランスフェラーゼの明らかな上昇とプロトロンビン時間の明らかな延長、活性の著しい低下を伴います。病初期には微熱が続くことがあり、例えば内毒素血症や肝細胞壊死の持続を示唆する微熱が続きます。全身状態は極めて悪く、例えば食欲が非常に乏しく、極度の疲労感、落ち着きのなさなどがあります。頑固な噯気、吐き気、嘔吐、明らかな腹部膨満感があります。明らかな出血傾向があり、皮下出血があるかもしれません。 出血傾向、皮下打撲、打撲痕があることがあり、注射部位に顕著なことが多い、歯肉出血、鼻出血があることがあり、重症例では上部消化管出血がある；腹水貯留が急速に出現し、罹病期間が2週間以上のものは通常、腹水貯留と低アルブミン血症がある；肝臓の身体所見が徐々に縮小する；肝臭が出現することがある；性格変化、日内リズムの逆転、反復発語、過剰興奮、偏心行動、糞便症などの肝性脳症がみられることがある。 その他、筋緊張亢進、陽性錐体徴候、膝蓋骨および/または足関節クローヌス、見当識障害、計算障害などの精神神経系異常、頻脈、低血圧がみられることもある。
検査
1.生化学的検査
(1)肝機能検査 血清ビリルビン値はしばしば著明に上昇し、患者によっては急激な上昇を示すこともある。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（AST）は著明に上昇し、ALT/AST＜1であれば重篤な肝細胞障害が示唆され、さらに末期には酵素-コレステロール分離現象、すなわち黄疸の上昇とともにALTが徐々に低下する現象が現れることがある。 罹病期間が2週間以上であれば、血清アルブミン値も低下し、低下が続くようであれば、肝細胞が重篤な障害を受けたことを示唆する。
(2)血中アンモニア検査は、やはり肝性脳症の重要な指標の一つであり、定期的にチェックする必要がある。
(3)腎機能検査は、腎障害の程度を反映する。 尿素は肝臓で合成されるため、肝臓の障害が重いと尿素窒素が上昇しないことがあり、血中クレアチニン値の方が腎機能を反映しやすい。
(4)電解質測定は、電解質異常の早期発見に役立つ。
(5)血液ガス分析は、酸塩基平衡異常や低酸素血症を早期に発見し、適時治療を促進することができる。
(6) α-フェトプロテインの測定 病状の後期で検出され、上昇していれば肝細胞の再生を示唆する。
(7)血清コレステロールとコレステリルエステルの測定 劇症肝不全患者のコレステロールは著しく低下し、重症例では検出されないこともあり、コレステリルエステルは総コレステロールの40％以下であることが多い。
(8)血糖測定は低血糖をいち早く発見できる。
(9)血中Gc蛋白測定 Gc蛋白は肝臓で合成されるαグロブリンの一種で、主な働きの一つは壊死した肝細胞から放出されるアクチンを除去することである。Gc蛋白は劇症肝不全で著しく低下し、100mg/Lより低ければ治癒が悪いことを示唆する。
(10)その他 定期的なアミラーゼ検査は膵炎の早期発見に役立ち、血中アミノ酸分析は分岐鎖アミノ酸/芳香族アミノ酸比の低下を早期発見でき、肝性脳症の予防のために早期に改善すべきである。
2.血液学的検査
(1)定期的な血液検査はヘモグロビンの低下率によって出血の程度や止血治療の効果を判断することができる。劇症肝不全では白血球数や分類が著しく上昇することが多く、血小板検査も病態の判断に役立つ。
(2)プロトロンビン時間と活性は、肝障害の程度を反映する最も貴重な指標である。 重度の肝細胞障害では、血液中の凝固因子が急速に低下し、プロトロンビン時間の延長と活性の低下を引き起こす。
(3) 凝固因子の検出 凝固第V因子が20％未満であれば、治癒不良を示唆する。 また、凝固因子やフィブリノゲン分解産物の上昇は肝再生を反映している可能性があります。
(4) その他の検査 必要に応じてDICの検査を行う。
3.微生物学的および免疫学的検査
(1) ウイルス性肝炎に関する検査としては、抗HAV-IgM、HBsAg、抗HBs、HBeAs、抗HBe、抗HBc、抗HBc-IgM、HBV-DNA、DNAポリメラーゼ、抗HCV、HCV-RNA、HDV-RNA、抗HEV、GBV-C/HGV-RNA、TTV-RNAなど、抗サイトメガロウイルス、E-BVなどがあります。 抗サイトメガロウイルス抗体、抗E-Bウイルス抗体。
(2)細菌学的検査：血液培養、尿培養、便培養、喀痰培養、腹水培養を必要に応じて行い、腹水培養は血液培養瓶を用いたベッドサイド接種を重視し、真菌塗抹顕微鏡検査と培養は必要に応じて行う。
(3) エンドトキシン検出 カブトガニ検査が可能である。
(4）免疫学的検査：抗核抗体、抗平滑筋抗体、抗ミトコンドリア抗体などの自己免疫抗体検出、血清総補体および補体C3の検出、循環免疫複合体の検出。
4.その他の補助検査
(1)Bモード超音波検査：肝臓の大きさを観察し、胆管閉塞や胆嚢疾患を除外する。
(2)脳波(EEG) 波形は臨床と一致し、病態の悪化に伴い、波の振幅が増加し、周波数が遅くなり、A～Fの6つのグレードに分けられる。Aグレードは正常脳波で、患者は覚醒している。B～Dグレードは波の振幅が増加し、周波数が遅くなり、患者は精神錯乱状態(Bグレード)、木硬(Cグレード)、昏迷状態(Dグレード)である。Dグレードは肝性脳症の三相波で、高電圧、低周波、びまん性の三相波である。Eグレードは波の振幅が減少し、周波数は変わらず、患者は深い昏迷状態にある。 頻度の低下は変わらず、患者は深い昏睡状態にあり、グレードFの脳波活動は完全に停止する。
(3) 集中治療モニタリング 不整脈、カリウム変化、呼吸異常、血圧異常を時間的に検出できる。
(4) CT 肝臓の大きさの変化を観察し、その前後を比較することができ、脳浮腫の状況を観察することができる。
(5) 磁気共鳴検査(MRI) 磁気共鳴分光法(MRS) 脳内の乳酸含量を測定し、脳内の乳酸が上昇している場合、治癒過程が悪いことを示唆する。
(6) 肝臓の核種スキャン ヒトアルブミンに99Tc標識ガラクトシルジエチレントリアミン五酢酸を注射した後、コンピュータキャプチャガンマフォトグラフィーを行い、99mTc-GSAと肝臓のレセプターとの結合を観察し、肝機能の予備能を判定し、治癒の予後を判断する。
(7)硬膜外頭蓋内圧モニタリング 一般にグレードIII～IVの肝性脳症では、治療後に頭蓋内圧が2.7kPa(20mmHg)以下になるようにモニタリングするために設置することが推奨されている。
診断
黄疸、肝臓の縮小、脳症などの臨床症状、高ビリルビン血症、アミノトランスフェラーゼ活性の上昇、プロトロンビノーゲンや凝固第V因子などの凝固因子の極端な低下などの生化学的検査に基づいて劇症肝不全と診断する。 腹部超音波検査は、肝臓の大きさや構造の変化、慢性肝疾患の徴候や空間占拠性病変、血管や胆管の観察に用いられる。 病態診断は、詳細な臨床分析、血清学的および毒物学的検査、そして最終的には組織学的検査に基づいて行われる。
鑑別診断
1.精神病
精神症状を唯一の顕著な症状とする肝性脳症は、精神病と誤診されやすい。 したがって、原因不明の精神錯乱のある患者は肝性脳症の可能性に注意すべきである。
2.代謝性脳症
糖尿病性ケトアシドーシス、低血糖、尿毒症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症など。 基礎疾患の既往歴に基づき、関連する臨床検査と組み合わせて、血液ガス分析で同定することができる。
3.頭蓋大脳病変
さまざまな脳血管障害（脳出血、脳梗塞、硬膜下出血）、頭蓋内腫瘍、脳膿瘍、脳炎、髄膜炎などが、昏睡や嗜眠を呈することがある。 神経学的な症状や徴候から、頭蓋CTやMR検査、脳脊髄液検査を組み合わせれば、そのほとんどが明確に診断できる。
4.中毒性脳症
アルコール中毒、薬物中毒、重金属中毒による脳症で、アルコール中毒、薬物中毒の既往歴、特殊な職業による被曝歴を検査室検査と組み合わせて鑑別診断する。 特に、急性アルコール中毒や禁酒後の離脱症候群など、HEの症状と類似したアルコール関連疾患との鑑別に注意が必要である。 鑑別のポイントは、飲酒歴、血中アルコール濃度の上昇、禁酒時の徐脈、発熱、振戦が顕著であることである。
劇症肝不全患者における血中アミラーゼの時限検査は診断に役立つが、アミラーゼが上昇するのは患者の1/3である。
治療
1.基本的な支持療法
劇症肝不全の患者は十分なエネルギー摂取を確保し、1日の摂取カロリーが2000kcal以上になるようにし、体内の蛋白分解を抑えるために、10％ブドウ糖1500～2000mlを毎日点滴し、脂肪乳を適度に投与すると、患者の陰性窒素バランスを改善することができるが、投入はゆっくりであるべきで、10％脂肪乳500mlを4時間以上かけて点滴するのが適切である。 新鮮血漿、ヒトアルブミンまたは全血を1日1回または2~3日輸血する。
2.合併症の治療
(1)肝性脳症の治療 強い利尿を避け、感染症を抑え、上部消化管出血を抑え、鎮静剤を禁止し、血中アンモニアを減少させ、食事性蛋白質を厳格に制限し、従来の血中アンモニア低下薬は無効であり、グルタミン酸ナトリウムは脳浮腫と水・ナトリウム貯留を悪化させ、血液・脳脊髄液関門を通過できず、アルギニンは肝不全の場合、肝細胞内のアルギナーゼの欠乏、オルニチン循環障害により本来の役割を果たせない。 ラクツロースの効果 ラクツロースは肝性脳症治療の基本的薬剤の一つであり、ペースト状の便を1日3～4回、便のpH＜6を維持するのが適当である。 分岐鎖アミノ酸は、アミノ酸の不均衡を是正し、肝性脳症を軽減するのに有用である。 レボドパの点滴静注を試みることもできる。
(2)脳浮腫の管理：頭部を30°挙上し、マンニトールを投与するのが脳浮腫の主な治療法であるが、頭蓋内圧が2.7～3.3kPa（20～25mmHg）に上昇した場合、血漿浸透圧が<320mOsm/Lであれば、マンニトールを速やかに静注し、頭蓋内圧のリバウンドを防ぐことを繰り返すべきである。 無尿患者におけるマンニトールの適応は、血液透析または持続的動脈-静脈血液濾過のみである。 マンニトールの反復投与などの併用療法が無効な場合には、ペントバルビタールを15分ごとに計4回点滴静注することを考慮すべきである。 脳浮腫の悪化が続く場合は、緊急肝移植を行う。
(3) 原発性腹膜炎の治療としては、①全身管理と肝庇護療法。 抗生物質療法の適用：腹膜炎の原因菌は主に腸内細菌叢であり、一般的にはセフォタキシム、セフトリアキソン（ceftriaxone）などの第三世代セファロスポリンの使用を推奨し、β-ラクタム系抗菌薬にアレルギーのある患者には、G球に有効な薬剤（例えば、バンコマイシン、クロリンコマイシン）とG桿菌に有効な薬剤（例えば、アミトラナン、アミノグリコシド系抗菌薬、キノロン系抗菌薬）を選択して使用する。 (iii)利尿薬：スピロノラクトン（アムホテリシン）とフロセミドを使用することができ、これらは腹水の蛋白濃度を高め、腹水とその補体成分の調整活性を改善し、腹水の抵抗性を高める上で重要な役割を果たす。
(4) 肝腎症候群 患者の腎臓自体には器質的な病変はなく、肝機能の改善が治療の鍵となる。 水分、ナトリウム、カリウム、タンパク質の摂取を制限し、血管作動薬を適用し、ドーパミンの持続静注で腎血流量を増加させ、カプトプリル（メルカプトプロピオン酸）を適用することもでき、その他、8-オルニチン加圧薬やベラパミル（イポダール）、インドメタシン（心臓鎮痛薬）、ニモジピンなどのカルシウム拮抗薬も試すことができる。適切な症例では早期に透析を適用し、病態を緩和するのに有効である。 保存的治療が無効な場合は、条件が整えばLeVeen腹水-静脈還流カニュレーションを行うことができる。一方向ピストン式のシリコンカテーテルを用いて腹水を腹腔から外頸静脈に導くもので、簡単で危険も少なく、治癒効果が長く持続する手術であり、肝移植も可能である。
(5)上部消化管出血 予後が非常に危険であるため、予防が非常に重要である。 劇症肝不全患者には、H2受容体拮抗薬ラニチジンの経口投与やプロトンポンプ阻害薬オメプラゾールの経口投与などの酸制御薬の投与、新鮮血漿の早期輸血と凝固因子の補充、門脈圧を低下させ門脈圧亢進性胃炎による出血を予防するβ遮断薬プロプラノロールの経口投与などを行う。 上部消化管出血が起こったら、効果的な対策を迅速に講じる必要がある。
(6)劇症肝不全におけるDICの治療 ヘパリンを使用するかどうかについては、いまだに意見が分かれている。 ヘパリンを早期に大量に使用しても出血の発生率は低下せず、むしろ出血を増悪させる、あるいは引き起こすという意見もある。 また、ヘパリンは臨床的に明らかな出血徴候はないが、臨床検査でDICが疑われる患者に投与すべきであり、通常、ヘパリン0.5〜1mg/kgを5〜10％ブドウ糖250〜500mlに添加し、凝固時間（試験管法）を20〜30分に維持するように、4〜6時間ごとに1回投与すると考えられている。 さらに凝固因子を補充するために、新鮮な全血または血漿を投与することができ、好ましくは新鮮な血液を摂取する場合である。
(7)ARDSの治療 まず換気を改善し、間欠的陽圧換気（IPPV）でより満足のいく結果を得ることができる。さらに、肺水腫を積極的にコントロールし、DICの予防とコントロール、外因性の肺胞表面活性化物質を補充するために、早期に高用量の副腎皮質刺激ホルモンを投与する。 肝肺症候群の治療は肝移植に依存しており、肝移植後に病態は有意に改善する。 肺血管収縮薬の適用は明らかな有効性を示しておらず、ニンニクによる治療後に動脈酸素化機能が有意に改善したという報告もあるが、さらなる確認が必要である。
(8)劇症肝不全における心臓病変 最も多いのは出血性変化で、主に凝固機構障害によるもので、凝固因子の補充や止血療法で予防でき、不整脈は心臓電気モニター、酸塩基平衡障害や電解質異常の是正、抗不整脈薬の適用などで治療する。 循環動態亢進症に対しては満足な治療法はなく、血液量を適切に補充し、必要に応じてドパミンなどの血管作動薬を投与して効果的な脳血液灌流を確保する。 急性門脈圧亢進症には、心拍出量と肝動脈血流量を減少させて門脈圧を低下させるプロプラノロールや、肝血管抵抗を低下させて門脈圧を低下させる1-遮断薬プラゾシンが有効である。
3.肝機能補助療法
(1)人工肝活用療法 人工肝活用療法は、ドナー肝臓の到着まで患者の生存期間を延長させることができる。 また、劇症肝不全は可逆性の可能性のある疾患であるため、人工肝活性化療法を行うことで、危険な時期を乗り越えて回復期に入ることができ、人工肝活性化療法の生存率は55.2％に達し、肝移植の有効性に匹敵するとさえ言われている。
(2) 肝移植 ①体内肝移植 体内肝移植は、現在、劇症肝不全に対する最も有効な治療法である。 補助人工肝移植 補助人工肝移植とは、患者の肝臓の一部を摘出し、その部分に患者の親族の肝臓の一部を移植することで、肝臓の機能を速やかに回復させる方法である。 危険期を過ぎると、免疫抑制剤の使用を中止することで肝臓の再生が可能となり、移植した肝臓は拒絶反応を起こして徐々に萎縮したり、取り出されたりして、患者は自分の肝臓に頼って生命を維持することになる。
予後
劇症肝不全の生存率は、患者の状態や原因によって異なります。 アセトアミノフェン中毒やA型肝炎の若年患者の生存率は50％に達することがあり、40歳以上で特定の薬物による肝炎の患者の生存率は10％未満になることがあります。in situ肝移植後の罹患率と死亡率は20％～30％に減少し、1年生存率は55％～80％に達します。
予防
C型慢性肝炎とA型肝炎の重複感染は劇症肝不全を引き起こしやすいので、C型慢性肝炎患者と免疫のないハイリスク群にA型肝炎ワクチンを接種すれば、HAVによる劇症肝不全を予防できる。 HAVによる劇症肝不全。